DE4333686A1 - Kinetische Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen - Google Patents
Kinetische Racematspaltung von gesättigten Dreiring-HeterocyclenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von
gesättigten Dreiring-Heterocyclen mit Nucleophilen unter Katalyse durch einen
als Lewissäure wirkenden Metallkomplex.
Gesättigte Dreiring-Heterocyclen, insbesondere Oxirane, können, bedingt durch
die hohe Reaktivität des gespannten Heterocyclus, mit einer Vielzahl von
Reagenzien unter Ringöffnung reagieren. Durch eine enantioselektive Öffnung
des chiralen Rings besteht die Möglichkeit, in multifunktionellen Molekülen
chirale Zentren zu etablieren (siehe z. B. S. Takano, Heterocycles, 29 (1989)
1861; I. Paterson, D. J. Berrisford, Angew. Chemie 104 (1992) 1204).
Die chiralen Folgeprodukte stellen, ebenso wie die chiralen Ausgangsstoffe,
interessante Synthesebausteine auf dem Feinchemikaliensektor dar (siehe z. B.
A. S. Rao, S. K. Paknikar, J. G. Kirtane; Tetrahedron, 39 (1983) 2323 und
W. Kuran, A. Rokicki; J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., C21 (1981)
135). Die Darstellung enantiomerenreiner oder -angereicherter Verbindungen
spielt hierbei eine bedeutende Rolle. Ausgehend von den racemischen
Verbindungen stellt die kinetische Racematspaltung einen Syntheseweg dar, der
den gleichzeitigen Zugang zu enantiomerenangereicherten Dreiring-Heterocyclen
und Ringöffnungsprodukten ermöglicht. In diesem Zusammenhang sind schon
mikrobiologische und enzymatische Methoden (siehe z. B. G. Whitesides,
W. E. Ladner; J. Am. Chem. Soc., 106 (1984) 7250) sowie der Einsatz chiral
modifizierter Metallkomplexe (siehe z. B. H. Yamamoto, Y. Naruse, T. Esaki;
Tetrahedron Letters, 29 (1988) 1417) beschrieben worden.
Nachteilig wirkt sich bei den meisten bisher veröffentlichten Verfahren die starke
Limitierung auf bestimmte Substrate und der Verlust eines Eduktenantiomeren
aus. Das Ringöffnungsprodukt ist für den weiteren Einsatz nicht verfügbar, da
es z. B. polymerisiert.
Es ist bekannt, meso-Epoxide unter Lewis-Säure-Katalyse asymmetrisch zu
öffnen (H. Yamashita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61 (1988) 1213). Hierbei handelt
es sich jedoch nicht um eine kinetische Racematspaltung.
Am selben Ort ist auch die kinetische Racematspaltung von Oxiranen mit
Thiolen unter Katalyse durch Zinktartrat beschrieben. β-Hydroxythiole haben
jedoch nur beschränkte Einsatzmöglichkeiten als Zwischenprodukte in der
Wirkstoffsynthese.
H. Yamamoto et al. (Tet. Lett. 29 (1988) 1417) beschreiben die kinetische
Racematspaltung eines Oxirans mit Hilfe eines Aluminium-Binaphtholat-
Komplexes. Die chemische Ausbeute an Oxiran liegt jedoch nur bei etwa 20%.
A. A. Natu beschreibt die enantioselektive Öffnung von Styroloxid mit
Benzylamin unter Einwirkung von Chinin oder Chinidin und z. B. [MoO₂(acac)₂]
(V. N. Gogte, A. A. Natu, V. Pandit; Ind. J. Chem., 258 (1986) 603).
Die angegebenen Enantiomerenüberschüsse im Produkt liegen zwischen 2,4 und
11,6%. Unter Berücksichtigung des angegebenen Umsatzes von 85% folgt
eine Stereoselektivitätsrate (Definition s. unten) von maximal 1,1. Das
Styroloxid wird jedoch nur racemisch erhalten.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich chirale Lewis-Säure-Komplexe
von Metallen der Gruppe IVa (Ti, Zr, Hf) in besonderer Weise zur kinetischen
Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen eignen, wobei diese mit
einer Vielzahl von Nucleophilen umgesetzt werden können, beispielsweise
Oxirane mit Aminen zu den präparativ bedeutsamen β-Aminoalkoholen.
Insbesondere erlauben die Metalle der Gruppe IVa auch die Umsetzung mit einer
katalytischen Menge Nucleophil, wie Iodid, und einem Elektrophil, welches das
primär gebildete Ringöffnungsprodukt abfängt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur kinetischen
Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen, dadurch
gekennzeichnet, daß
- a) ein monosubstituierter gesättigter Dreiring-Heterocyclus,
- b) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Komplexes eines Metalls der Gruppe IVa mit einem chiralen Alkohol oder Aminoalkohol,
- c) mit einem Nucleophil oder einer Kombination aus einem Nucleophil und einer Verbindung, die mit dem primären Ringöffnungsprodukt des gesättigten Dreiring-Heterocyclus zu einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen Produkt weiterreagiert,
umgesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen breiten Zugang zu
verschiedenen enantiomerenreinen oder -angereicherten Ringöffnungsprodukten
von gesättigten Dreiring-Heterocyclen, insbesondere von Oxiranen.
Beide Enantiomere stehen im Prinzip für die weitere Umsetzung zur Verfügung.
Bei der Synthese von Carbonaten aus Oxiranen mit CO₂/Iodid ist es ein
besonderer Vorteil, daß die beiden Reaktionsprodukte mit den gleichen
Reagenzien zu den gleichen Produkten umgesetzt werden können.
Die Edukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind monosubstituierte Dreiring-
Heterocyclen, vorzugsweise Oxirane, Thiirane und Azirane, besonders bevorzugt
Oxirane und Thiirane, ganz besonders bevorzugt Oxirane. Es kommen alle
möglichen Arten von monosubstituierten gesättigten Dreiring-Heterocyclen in
Frage, wie aliphatische, ungesättigte, aromatische oder araliphatische
Verbindungen. Ganz besonders bevorzugt werden Oxirane der Formel I
eingesetzt,
worin bedeuten,
G Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen (mit oder ohne asymmetrische C-Atome), wobei auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -CS-, -CH=CH-, -C≡C-, 1,2-Cyclopropyldiyl, -Si(CH₃)₂-, Phenylendiyl, Cyclohexyldiyl oder trans- 1,3-Cyclopentylen ersetzt sein können - mit der Maßgabe, daß Sauerstoffatome und Schwefelatome nicht unmittelbar miteinander gebunden sein dürfen - und/oder ein oder mehrere H-Atome des Alkylrestes durch -F, -Cl, -Br, -OR³-SCN, -OCN oder -N₃ substituiert sein können,
oder eine Gruppe der Formel II,
G Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen (mit oder ohne asymmetrische C-Atome), wobei auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -CS-, -CH=CH-, -C≡C-, 1,2-Cyclopropyldiyl, -Si(CH₃)₂-, Phenylendiyl, Cyclohexyldiyl oder trans- 1,3-Cyclopentylen ersetzt sein können - mit der Maßgabe, daß Sauerstoffatome und Schwefelatome nicht unmittelbar miteinander gebunden sein dürfen - und/oder ein oder mehrere H-Atome des Alkylrestes durch -F, -Cl, -Br, -OR³-SCN, -OCN oder -N₃ substituiert sein können,
oder eine Gruppe der Formel II,
in der die Symbole und Indizes folgende Bedeutung haben:
n: je nach aromatischem Grundkörper 0, 1, 2, 3, 4 oder 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,
R: gleich oder verschieden, -H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, -SCN, -OCN, -OH,
-CHO, -SO₃H, R′, OR′, -COOR′, -OCOR′, -NR′₂, -NA′R′, -NA′₂,
R′: gleich oder verschieden, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, bei der auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O- und ein oder mehrere H-Atome durch -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂ und/oder -OH ersetzt sein können,
A′: Phenyl und/oder Naphthyl, die beide gegebenenfalls mit einem bis drei der Reste R substituiert sein können.
R: gleich oder verschieden, -H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, -SCN, -OCN, -OH,
-CHO, -SO₃H, R′, OR′, -COOR′, -OCOR′, -NR′₂, -NA′R′, -NA′₂,
R′: gleich oder verschieden, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, bei der auch eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O- und ein oder mehrere H-Atome durch -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂ und/oder -OH ersetzt sein können,
A′: Phenyl und/oder Naphthyl, die beide gegebenenfalls mit einem bis drei der Reste R substituiert sein können.
Beispiele für besonders bevorzugt eingesetzte Oxirane sind Phenyloxiran,
Hexenoxid, Epichlorhydrin, rac-Glycidol, Benzyl-Glycidylether, E-2-Butenoxid,
Naphthylglycidylether und 2,3-Epoxypropyl-4-methoxyphenylether.
Der gesättigte Dreiring-Heterocyclus wird mit einem Nucleophil oder mit einer
Kombination aus einem Nucleophil und einem Elektrophil, das mit dem primär
gebildeten Ringöffnungsprodukt zu einem unter den Reaktionsbedingungen
stabilen Produkt weiterreagiert, umgesetzt.
Bevorzugt als Nucleophile sind
- a) Halogenide, vorzugsweise Chloride, Bromide und Iodide, wie NaCl, KCl, NaBr, KBr, Nal, Kl, (C₄H₉)₄Nl oder auch Triflate und Mesylate,
- b) Pseudohalogenide, vorzugsweise Azide, Cyanide, Thiocyanate, Isocyanate, insbesondere Trialkylsilylazide, wie Trimethylsilylazid und Trialkylsilylcyanide, wie Trimethylsilylcyanid,
- c) primäre und sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diethylamin,
- d) aliphatische und aromatische Thiole, wie p-Tolylthiol, Benzylthiol, n-Butylthiol, t-Butylthiol,
- e) Phenole, Naphthole und aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol,
- f) Kombinationen aus einem Nucleophil und einer Verbindung, die mit dem aus Nucleophil und gesättigten Dreiring-Heterocyclus gebildeten primären Ringöffnungsprodukt zu einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen sekundären Ringöffnungsprodukt weiterreagiert. Beispiele für solche Kombinationen sind CO₂/Iodid, CS₂/Iodid, COS/Iodid, besonders bevorzugt ist die Kombination CO₂/Iodid. Als Iodide kommen beispielsweise Tetrabutylammoniumiodid oder Kl/18-Krone-6 in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Lewis-Säure-Komplexe von
Metallen der Gruppe IVa mit chiralen Alkoholen oder Aminoalkoholen katalysiert.
Lewis-Säure-Komplex bedeutet, daß der Komplex elektrophil, d. h. ein
Elektronenpaarakzeptor ist und mit Verbindungen, die ein freies Elektronenpaar
zur Verfügung stellen, ein Addukt bilden kann.
Zentralatom in den Komplexen ist bevorzugt Titan oder Zirkon, besonders
bevorzugt Titan.
Zur Herstellung der katalytisch wirksamen Komplexe, die neben dem Metall
einen chiralen, Alkohol oder Aminoalkohol enthalten, geht man vorzugsweise
von Vorläuferkomplexen aus. Als solche Vorläuferkomplexe dienen z. B.
Metallalkoxylate, Metallhalogenoalkoxylate oder Metallalkylverbindungen.
Bevorzugt werden als Vorläuferkomplexe eingesetzt:
Ti(OiPr)₄, TiCl(OiPr)₃, TiCl₂(OiPr)₂, TiCl₃(OiPr), TiCl₄, Ti(OtBu)₄, TiCl(OtBu)₃, TiCp₂Cl₂, TiCpCl₃, Zr(OtBu)₄, ZrCl(OtBu)₃, ZrCl₂(OtBu)₂, ZrCl₃(OtBu), ZrCp₂Cl₂, ZrCpCl₃, ZrCp₂Me₂, DibornaCpZrCl₃.
Ti(OiPr)₄, TiCl(OiPr)₃, TiCl₂(OiPr)₂, TiCl₃(OiPr), TiCl₄, Ti(OtBu)₄, TiCl(OtBu)₃, TiCp₂Cl₂, TiCpCl₃, Zr(OtBu)₄, ZrCl(OtBu)₃, ZrCl₂(OtBu)₂, ZrCl₃(OtBu), ZrCp₂Cl₂, ZrCpCl₃, ZrCp₂Me₂, DibornaCpZrCl₃.
Diese Verbindungen sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach dem
Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden (siehe z. B. D. Seebach et
al., Chimia 45 (1991) 238 bis 244; DE-A 34 47 297, H. Yamamoto et al., Bull.
Chem. Soc. Jpn. 61 (1988) 2975 bis 2976).
Der Vorläuferkomplex kann dann, gegebenenfalls unter Kühlen, direkt mit dem
chiralen (Amino)-alkohol bzw. dessen Alkoholat (bei Halogenidaustausch)
umgesetzt werden. Die so gebildeten katalytisch wirksamen Komplexe können
beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden. Es ist
auch möglich, sie direkt in Lösung weiterzuverwenden.
Als chirale Alkohole oder Aminoalkohole werden vorzugsweise chirale Diole,
Triole oder Aminoalkohole eingesetzt. Diese Verbindungen sind beispielsweise
Derivate der Weinsäuren, Threitole, d. h. Derivate der reduzierten Weinsäuren,
1,1′-Bi-2-naphthole, Pinan- oder Bornandiole, chirale Ethylenglykole, chirale
Ethanolamine, oder Verbindungen des Chinin und Chinidintyps.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
a) Diole
a) Diole
b) Aminoalkohole
c) Triole
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Liganden sind BINOL, IPT, IPTPT,
TADDOL-1 und TADDOL-2; insbesondere bevorzugt ist BINOL.
Die als chirale Liganden verwendeten Verbindungen sind im Prinzip bekannt
(siehe z. B. H.-U. Blaser, Chem. Rev. 92 (1992) 935, I. Ojima, Tetrahedron 45
(1989) 6901; Synthesis 1992, 503; Angew. Chem. 103 (1991) 34 oder
J. D. Morrison, Asymmetric Synthesis, Bd. 4, 5. 10 ff, Academic Press,
Orlando 1984).
Sie sind teilweise kommerziell erhältlich. Ansonsten erfolgt die Synthese nach
bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden, wie sie beispielsweise in
D. Seebach et al., Chimia 45 (1991) 238 bis 244 beschrieben sind.
In manchen Fällen kann der eingesetzte Dreiring-Heterocyclus auch gleichzeitig
als Lösungsmittel dienen. Ansonsten wird die Reaktion in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind grundsätzlich polare
oder unpolare, aprotische Lösungsmittel, beispielsweise aliphatische oder
aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Ether,
insbesondere THF, Acetonitril und Dichlormethan.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich bei Temperaturen
zwischen -80°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. der als
Lösungsmittel verwendeten Eduktkomponente liegen. Vorzugsweise wird die
Reaktion bei Temperaturen zwischen 0°C und 65°C, besonders bevorzugt
zwischen 20°C und 40°C, durchgeführt.
Im Falle flüssiger oder fester Edukte und Produkte wird die Reaktion im
allgemeinen vorzugsweise unter Atmosphärendruck durchgeführt. Bei
gasförmigen Reaktionspartnern, wie CO₂, wird vorzugsweise bei einem Druck
von 1 bis 15 bar, besonders bevorzugt 2 bis 10 bar, insbesondere bei etwa
5 bar, gearbeitet.
Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen einigen Stunden und mehreren
Tagen, vorzugsweise zwischen 24 und 90 Stunden.
Der Dreiring-Heterocyclus und das Nucleophil werden vorzugsweise in einem
Molverhältnis von 5 : 1 bis 1 : 5, besonders bevorzugt von 2 : 1 bis 1 : 2, ganz
besonders bevorzugt 1 : 0,5 bis 1 : 1, umgesetzt.
In den Fällen, wo mit einer Kombination aus Nucleophil und einer
Abfangkomponente gearbeitet wird, beträgt das Molverhältnis Dreiring-
Heterocyclus/Nucleophil vorzugsweise 1 : 0,001 bis 0,1, besonders bevorzugt
1 : 0,01 bis 0,05.
Der Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 mol-%,
besonders bevorzugt 0,5 bis 5 mol-%, insbesondere 0,8 bis 2 mol-%, jeweils
bezogen auf den Dreiring-Heterocylus, eingesetzt.
In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der
Katalysatorkomplex vorgelegt und gegebenenfalls mit Lösungsmittel versetzt.
Anschließend werden der gesättigte Dreiring-Heterocyclus und das Nucleophil in
beliebiger Reihenfolge zudosiert und schließlich gegebenenfalls die gasförmige
Reaktionskomponente aufgepreßt. Man hält dann bei der gewünschten
Temperatur, bis der erwünschte Umsetzungsgrad erreicht ist.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt nach gängigen, dem Fachmann
geläufigen Methoden. Beispielsweise kann der Katalysator durch Filtration über
Kieselgel abgetrennt werden. Die Reaktionsprodukte lassen sich beispielsweise
destillativ, durch Chromatographie oder Umkristallisation reinigen.
Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden,
sind nützliche Zwischenprodukte, beispielsweise zur Synthese von Pharmaka,
Kosmetika, Pflanzenschutzmitteln, Pheromonen, Aminosäuren, Verbindungen
mit nichtlinearen optischen Eigenschaften, Nahrungsmittelzusätzen und von
Komponenten chiraler Flüssigkristallmischungen.
Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert, ohne sie darauf
beschränken zu wollen.
Zur Charakterisierung der kinetischen Racematspaltung sind chemische
Selektivität, Regioselektivität, Enantiomerenüberschuß ee (enantiomeric excess)
und Stereoselektivitätsfaktor s wichtigen Größen, die wie folgt definiert sind:
Unter der chemischen Selektivität versteht man die Selektivität zum
angestrebten Produkt. Die Regioselektivität der Ringöffnung bestimmt, ob das
Nucleophil den Ring in 2- oder 3-Stellung angreift.
Mit den Definitionsgleichungen für Enantiomerenüberschuß und Umsatz
[S], [R]: Konzentrationen des R bzw. S Enantiomeren
lassen sich die Konzentrationen der Edukte als Funktion von Umsatz C und
Enantiomerenüberschuß ee formulieren. Definiert man den sogenannten
Stereoselektivitätsfaktor s als Quotienten der Geschwindigkeitskonstanten
(s = kR/kS), so erhält man den Enantiomerenüberschuß im Edukt als Funktion
des Umsatzes, mit s als Parameter. Für RO = SO = 0,5 gilt:
Für den Enantiomerenüberschuß im Produkt ee′ erhält man den ähnlichen
Ausdruck:
[1-C (1-ee′)]s = 1-C (1+ee′)
Diese Exponentialgleichungen sind nicht geschlossen zu lösen, sie werden
iterativ mit Hilfe eines Computers gelöst.
Für unterschiedliche Selektivitätsfaktoren s erhält man das in Fig. 1 gezeigte
Bild.
Bei einer Reaktion 1. Ordnung geht der ee im Edukt für vollständigen Umsatz
stets gegen 100%. Der Enantiomerenüberschuß im Produkt ist zu Beginn am
höchstens, wobei der absolute Betrag vom Selektivitätsfaktor s abhängt. Er geht
für vollständigen Umsatz gegen Null. Die beiden Kurven schneiden sich bei
50%igem Umsatz.
Die Handhabung der Katalysatoren erfolgt unter Ausschluß von Luft und
Feuchtigkeit.
Die Vorläuferkomplexe des Typs TiClx(OR)4-x werden in situ durch Mischen von
TiCl₄ und Ti(OR)₄ in der entsprechenden Stöchiometrie in Methylenchlorid
hergestellt. Die Rührzeit beträgt bei Raumtemperatur normalerweise 30 Minuten.
Im folgenden ist ein Beispiel für die Präparation von TiCl₂(OiPr)₂ angegeben:
TiCl₄: | |
23,6 mg (0,125 mmol) | |
Ti(OiPr)₄: | 34,4 mg (0,125 mmol) |
CH₂Cl₂: | 10 ml |
Ti(OiPr)₄ wird in Methylenchlorid vorgelegt und bei Raumtemperatur das TiCl₄
zugegeben. Nach 30minütigem Rühren kann der Vorläuferkomplex weiter
umgesetzt werden.
Man gibt eine stöchiometrische Menge eines chiralen Diols zu der
Katalysatorlösung, z. B. Ti(OiPr)₄ in CH₂Cl₂, und rührt bei Raumtemperatur etwa
30 Minuten. Das Lösungsmittel wird nun im Hochvakuum entfernt. Der trockene
Katalysatorkomplex kann dann entsprechend der jeweiligen gewünschten
Versuchsbedingungen in Lösung oder in Substanz eingesetzt werden.
Der chirale Alkohol wird in 10 ml Ether oder THF vorgelegt und auf -78°C
abgekühlt. Nach Zugabe einer stöchiometischen Menge einer 1,6 M Lösung von
n-BuLi in n-Hexan läßt man die Mischung langsam auf Raumtemperatur
erwärmen. Dann wird erneut auf -78°C abgekühlt und der Vorläuferkomplex,
beispielsweise TiCl₄, in Substanz oder in Lösung hinzugegeben.
Die Metallalkylverbindung, z. B. Cp₂ZrMe₂, wird in Methylenchlorid vorgelegt
und tropfenweise mit einer Lösung eines chiralen Diols in CH₂Cl₂ versetzt. Nach
30minütigem Rühren wird das Lösungsmittel im Hochvakuum abgezogen.
Der trockene Katalysatorkomplex (0,256 mmol) wird in einem Glasautoklaven
vorgelegt und mit der 1- bis 4fachen Menge Tetrabutylammoniumiodid versetzt.
Nachfolgend gibt man 25,57 mmol Oxiran hinzu, verschließt den Autoklaven
und preßt CO₂ auf. Eine Reaktionszeit von 24 Stunden bei 23°C und einem
Druck von 5 bar sind typische Reaktionsbedingungen.
Nach beendeter Reaktionszeit und Entspannen auf Normaldruck werden
gaschromatographisch Umsatz, Ausbeute, Selektivität und
Enantiomerenzusammensetzung bestimmt. Die Isolierung und Reinigung der
Produkte der kinetischen Racematspaltung kann im allgemeinen durch einfache
Destillation racemisierungsfrei durchgeführt werden. Das Carbonat wird
üblicherweise in einer Reinheit von < 98% erhalten.
Ein Katalyseansatz setzt sich beispielsweise wie folgt zusammen:
TiCl₂(OiPr)₂: | |
60,7 mg (0,256 mmol) | |
(+)-BINOL: | 73,3 mg (0,256 mmol) |
TBAI: | 188,8 mg (0,51 mmol) |
Epichlorhydrin: | 2,366 mg (25,57 mmol) |
Reaktionsbedingungen: Metall/Ligand/Bu₄Nl/Substrat = 1/1/4/100,
T = 22°C, t = 24 h, pCO2 = 5 bar; Reaktion in
Substanz durchgeführt
a) T = -12°C, t = 72 h, b) T = -20°C, t = 65 h
Substrat 1: Epichlorhydrin
Substrat 2: Styroloxid
Binol = R(+)-1,1′-Bi-2-naphthol
a) T = -12°C, t = 72 h, b) T = -20°C, t = 65 h
Substrat 1: Epichlorhydrin
Substrat 2: Styroloxid
Binol = R(+)-1,1′-Bi-2-naphthol
Der trockene Katalysatorkomplex wird vorgelegt und gegebenenfalls mit einem
Lösungsmittel versetzt. Nach Zugabe des Oxirans und Amins (im Verhältnis 1 : 1
bis 1 : 2) wird normalerweise 90 Stunden bei 23°C gerührt. Nach beendeter
Reaktionszeit können gaschromatographisch Umsatz, Ausbeute, Selektivität und
Enantiomerenzusammensetzung bestimmt werden.
Die Isolierung und Reinigung der Produkte der kinetischen Racematspaltung
kann im allgemeinen durch einfache Destillation racemisierungsfrei durchgeführt
werden.
Ein typischer Katalyseansatz setzt sich wie folgt zusammen:
TiCl₂(OiPr)₂: | |
59,0 mg (0,249 mmol) | |
(+)-BINOL: | 71,3 mg (0,249 mmol) |
Butyloxiran: | 2,493 mg (24,89 mmol) |
Diethylamin: | 1,820 mg (24,89 mmol) |
THF: | 4 ml |
Reaktionsbedingungen: Molverhältnis
Metall/Ligand/Substrat = 1/1/100,
T = 22°C, t = 90 h, Lösungsmittel: Acetonitril
a) T = 40°C, t = 66 h, b) Reaktion in Substanz durchgeführt
Substrat 3: 1-Hexenoxid
Binol = R(+)-1,1′-Bi-2-naphthol
a) T = 40°C, t = 66 h, b) Reaktion in Substanz durchgeführt
Substrat 3: 1-Hexenoxid
Binol = R(+)-1,1′-Bi-2-naphthol
Claims (11)
1. Verfahren zur kinetischen Racematspaltung von gesättigten Dreiring-
Heterocyclen, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) ein monosubstituierter gesättigter Dreiring-Heterocyclus,
- b) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Komplexes eines Metalls der Gruppe IVa mit einem chiralen Alkohol oder Aminoalkohol,
- c) mit einem Nucleophil oder einer Kombination aus einem Nucleophil und einer Verbindung, die mit dem primären Ringöffnungsprodukt des gesättigten Dreiring-Heterocyclus zu einem unter den Reaktionsbedingungen stabilen Produkt weiterreagiert,
umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der gesättigte
Dreiring-Heterocyclus ein Oxiran ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Metall der Gruppe IVa Titan oder Zirkon ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Nucleophil ausgewählt wird aus der Gruppe:
- a) Halogenide
- b) Pseudohalogenide
- c) primäre und sekundäre Amine
- d) Thiole
- e) Alkohole
- f) CO₂/Iodid, CS₂/Iodid, COS/Iodid.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
das Nucleophil ein primäres oder sekundäres Amin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als
Komponente c in Anspruch 1 die Kombination CO₂/Iodid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß der chirale Alkohol ein Diol oder
Aminoalkohol ist.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß in einem Lösungsmittel gearbeitet wird.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 0,1 bis
10 mol-%, bezogen auf den gesättigten Dreiring-Heterocyclus, eingesetzt
wird.
10. Verwendung von Verbindungen, hergestellt durch ein Verfahren nach
einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 als Zwischenprodukte zur
Herstellung von Pharmaka, Pflanzenschutzmitteln, Pheromonen,
Aminosäuren, Verbindungen mit nicht linearen optischen Eigenschaften,
Nahrungsmittelzusätzen oder Komponenten chiraler
Flüssigkristallmischungen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934333686 DE4333686A1 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | Kinetische Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934333686 DE4333686A1 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | Kinetische Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen |
Publications (1)
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Family Applications (1)
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DE19934333686 Withdrawn DE4333686A1 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | Kinetische Racematspaltung von gesättigten Dreiring-Heterocyclen |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE4333686A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0930312A1 (de) * | 1998-01-16 | 1999-07-21 | Japan Tobacco Inc. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminoalkoholen |
-
1993
- 1993-10-02 DE DE19934333686 patent/DE4333686A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0930312A1 (de) * | 1998-01-16 | 1999-07-21 | Japan Tobacco Inc. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminoalkoholen |
US6197966B1 (en) | 1998-01-16 | 2001-03-06 | Japan Tobacco Inc. | Production method of optically active amino alcohols |
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