DE4332386A1

DE4332386A1 - Verfahren sowie Anordnung zur Erfassung der Freisetzung eines Stoffs, insbesondere Wirkstoffs eines Arzneimittels

Info

Publication number: DE4332386A1
Application number: DE19934332386
Authority: DE
Inventors: Enis Dipl Ing Ersue; Werner Dr Ing Neddermeyer
Original assignee: Isra Systemtechnik GmbH
Current assignee: Isra Systemtechnik GmbH
Priority date: 1993-09-23
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 1995-03-30

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erfas sung der Freisetzung eines Stoffs, insbesondere Wirkstoffs eines Arzneimittels in einem Freisetzungsmedium gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 sowie eine Anordnung zur Erfas sung der Freisetzung eines Stoffs gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 9.

Die Erfassung der Freisetzung eines Stoffs in einem Frei setzungsmedium ist insbesondere im Bereich der pharmazeu tischen Qualitätskontrolle von besonderer Wichtigkeit. Die pharmazeutische Qualitätskontrolle hat zur Aufgabe, eine optimale Sicherheit, die ein Medikament zur Erfüllung des sen therapeutischer Aufgabe besitzen soll, zu gewährlei sten. Die Überprüfung der Freisetzung (Auflösegeschwindigkeit) des Wirkstoffs eines Arzneimittels ist eine besondere Hilfe bei der Überwachung von Parametern des Herstellungsprozesses beispielsweise der Kristallform, Teilchengrößen, Salzform des Wirkstoffs etc. Darüber hinaus ist insbesondere auch bei Wirkstoffen, die aufgrund einer geringen Wasserlöslichkeit Absorptionsschwierigkeiten haben können, eine regelmäßige Überprüfung der Auflösegeschwin digkeit, besonders bei Handelschargen, empfehlenswert.

Da es sich um Untersuchungen pharmazeutischer Produkte han delt, sind hinsichtlich der Untersuchungsvorrichtungen die diesbezüglichen Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes sowie damit in Zusammenhang stehender Regelungen zu beachten. Derartige Freisetzungstests können sich je nach zu prüfen den Arzneimitteln (z. Antibiotika) über 24 bis 36 Stunden erstrecken. Bisherige Verfahren sowie diesbezügliche Anla gen waren allesamt halbautomatisch, d. h. nicht in der Lage, einen vollautoniatischen Test von Anfang bis zum Ende durch zuführen. Die Tatsache, daß manuelle Einflußnahme nach wie vor notwendig war, resultierte in Bedienungsfehlern, zeit lichen Ungenauigkeiten der Probennahme etc., wodurch die Reproduzierbarkeit der Tests nachteilig beeinflußt wurde. Darüber hinaus war eine fortlaufende Auslastung der diesbe züglichen Anlagen rund um die Uhr natürlich nicht gewähr leistet.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, das gattungsgemäße Verfahren sowie die Vorrichtung so zu ver bessern, daß eine vollautomatische Durchführung von Frei setzungstests ohne Bedienungspersonal über einen längeren Zeitraum möglich wird.

Die vorstehende Aufgabe wird beim gattungsgemäßen Verfahren durch die Merkmale des kennzeichnenden Teils des Anspruchs 1 gelöst. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet gegenüber herkömmlichen Verfahren den Vorteil, daß es vollautomatisch abläuft, demzufolge eine fortlaufende Auslastung der Anlage rund um die Uhr gewährleistet ist. Daneben lassen sich dem zufolge Personalkosten in nicht unerheblicher Menge einspa ren. Durch die vollautomatische Durchführung des Verfahrens wird die Reproduzierbarkeit der Testergebnisse aufgrund des Wegfalls von Unwägbarkeiten manuell durchzuführender Zwi schenschritte erheblich gesteigert.

Aufgrund der Bevorratung der Proben sowie Filter besteht insbesondere auch die Möglichkeit, die Beschickung der diesbezüglichen Magazine ebenfalls automatisch unter Ver wendung eines Roboters durchzuführen. Daneben kann der oder die Roboter Aufgaben wie z. B. die Entnahme bzw. Vereinze lung von Tabletten aus Schraubgefäßen sowie die Durchfüh rung von Verdünnungen der aus den Freisetzungsmedien gezo genen Proben - falls dies erforderlich ist - gewährleisten.

Dadurch, daß die Bevorratung von Proben an der Probenzufüh rung definiert erfolgt, können auch unterschiedliche Proben in das vollautomatische Verfahren nacheinander einbezogen werden.

Zweckmäßigerweise ist auch die Möglichkeit gegeben, Proben in unterschiedlichen Freisetzungsmedien zu prüfen, ohne daß die automatische Abfolge des Verfahrens unterbrochen werden muß.

Zweckmäßigerweise werden - zur Erhöhung der Reproduzierbar keit der Testergebnisse - in automatischer Abfolge gleich zeitig mehrere parallele Test durchgeführt und dies bei vollkommen automatischer Verfahrensführung.

Der Vorteil der Anordnung gemäß Anspruch 9 besteht darin, daß aufgrund der Befüllstation, die neben der Befüllung auch für eine Entleerung und/oder Spülung der Freisetzungs gefäße sorgt, herkömmliche Freisetzungsgefäße zur Durchfüh rung der Tests verwendet werden können bzw. eine Nachrü stung derartiger Freisetzungssysteme mit der Befüllstation möglich ist. Es sind nämlich keine wesentlichen konstrukti ven Änderungen der herkömmlichen Freisetzungsgefäße notwen dig. Die Befüllung, Entleerung und/oder Spülung erfolgt über die Oberseite der Freisetzungsgefäße, so daß konstruk tive Änderungen der Freisetzungsgefäße selbst, welche auf grund der strengen Arzneimittelrichtlinien nur in einem ganz engen Bereich möglich sind, nicht erforderlich sind.

Ganz wesentlich ist, daß die Freisetzungsgeräte und die Rührer innerhalb der Freisetzungsgeräte nicht verändert werden müssen. Die Befüllstation wurde so ausgelegt, daß sie den normalen Testablauf (Temperierung, Probennahme etc.) nicht beeinflußt.

Die erfinderische Anordnung hat darüber hinaus den Vorteil, daß sie die Möglichkeit bietet, über einen zentralen Rech ner den Ablauf von Tests einzugeben, welcher anschließend von der Anordnung selbst, insbesondere hinsichtlich der Be füllung, Entleerung und/oder Spülung der Freisetzungsgefäße durchlaufen wird.

Zweckmäßigerweise beinhaltet jede Befüllstation mehrere, der Anzahl der Freisetzungsgefäße entsprechende Zahl von Befülleinheiten, wodurch die Meßgenauigkeit, d. h. Reprodu zierbarkeit der Meßwerte erheblich gesteigert wird.

Die Ansprüche 11-13 stellen konstruktiv sowie steuerungs technisch besonders einfache Lösungen dar.

Gemäß der Ansprüche 14-17 können die einzelnen Befüllun gen der Freisetzungsgefäße dosiert werden, wobei die Dosie rung ebenfalls zentral steuerbar ist, d. h. ohne Bedienung erfolgen kann.

Gemäß Anspruch 18 können in den automatischen Ablauf unter schiedlicher Tests auch unterschiedliche Freisetzungsmedien ausgewählt und in die Tests mit einbezogen werden, ohne daß die Medienbevorratung manuell umgestellt werden muß.

Die Filterstation gemäß Anspruch 19 bewirkt eine Reinigung der entnommenen Proben von Schwebeteilchen, die eine Beein trächtigung der Meßgenauigkeit verursachen würden.

Die Filterkartuschen gemäß Anspruch 20 sind zum einen ein fach handhabbar und bieten gleichzeitig die Möglichkeit, in einen automatischen Wechselvorgang einbezogen zu werden.

Dies erfolgt zweckmäßigerweise über eine, vorzugsweise pneumatisch angetriebene, beideseitig nach Art von Klemm backen an der Filterkartusche angreifende Verbindungsein richtung, die die Anschlüsse eines jeden Filters der Fil terkartusche mit dem Schlauchsystem verbindet.

Die einzelnen Filterkartuschen werden zweckmäßigerweise in einem Magazin bevorratet, wobei ein Vorschub, insbesondere Schieber nach Beendigung eines Freisetzungstests die ge brauchte Filterkartusche durch eine neue Filterkartusche aus dem Magazin ersetzt. Die Anordnung erlaubt es damit, auch bei der Notwendigkeit einer Filterung das Verfahren vollautomatisch ablaufen zu lassen.

Die Gegenstände der Ansprüche 26 und 27 gewährleisten die Möglichkeit einer automatischen Zuführung von Proben zu Be ginn eines jeden Freisetzungstests, so daß eine Mehrzahl von Freisetzungstests ohne manuelle Eingriffe durchgeführt werden kann. Darüber hinaus erfolgt die Bevorratung in Form der einzelnen Kammern des Nockenzahnriemens definiert, d. h. es können auch unterschiedliche Proben nacheinander den Freisetzungstests zugeführt werden.

Zur Steuerung des Gesamtverfahrens sowie der einzelnen Ar beitsschritte ist eine zentrale Steuereinheit beispiels weise in Form eines PC′s vorgesehen, der mit den Funktions einheiten der Anordnung über Schnittstellen in Verbindung steht. Bestimmte Funktionseinheiten werden zweckmäßiger weise dabei von mindestens einer speicherprogrammierbaren Schaltung gesteuert, die wiederum von der zentralen Steuereinheit aktiviert bzw. deaktiviert wird.

Eine zweckmäßige Ausgestaltung der Anordnung zur Durchfüh rung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird anhand der Zeichnungsfiguren nachstehend näher erläutert. Es zeigen

Fig. 1 eine schematische Darstellung der Funktionsein heiten der erfindungsgemäßen Anordnung in Block schaltbild-Darstellungsweise;

Fig. 2 eine schematische Darstellung der Funktionsein heiten der erfindungsgemäßen Anlage, die für die Befüllung, Entleerung sowie Spülung der Freiset zungsgefäße sorgt;

Fig. 3 eine schematische Darstellung der Filtriersta tion der erfindungsgemäßen Anordnung;

Fig. 4 eine Seitenansicht der Probenzuführstation ein schließlich eines Magazins derselben;

Fig. 5 eine Seitenansicht der Befüllstation ein schließlich einer Befülleinheit derselben;

Fig. 6 eine perspektivische Darstellung des Magazins zur Bevorratung der einzelnen Filterkartuschen;

Fig. 7 eine Schnittdarstellung der Filterstation im Be reich der Aufnahmeposition in Seitenansicht;

Fig. 8 eine Ansicht der Anordnung gemäß Fig. 7 aus Blickrichtung A in Fig. 7 sowie

Fig. 9 eine perspektivische Gesamtdarstellung der er findungsgemäßen Anordnung.

Fig. 1 zeigt in stark vereinfachter schematischer Block schaltbild-Darstellungsweise die wichtigsten Komponenten einer Anordnung zur Erfassung der Auflösegeschwindigkeit (Freisetzung) des Wirkstoffs eines Arzneimittels in einem Freisetzungsmedium. Die Anordnung umfaßt ein Freisetzungs gefäßsystem 200 mit einer Mehrzahl von Freisetzungsgefäßen 3, in denen die Freisetzung des Wirkstoffs in dem ausge wählten Freisetzungsmedium erfolgt. Als Freisetzungsgefäß system 200 verwendbar sind insbesondere bereits auf dem Markt befindliche Systeme. Hierbei stehen beispielsweise sieben Freisetzungsgefäße in einem Gerät zur Verfügung, um eine reproduzierbare Anzahl von Meßergebnissen zu erhalten. Eine genaue Beschreibung der einzelnen Komponenten der Anordnung erfolgt später.

Das Freisetzungsmedium wird unter Verwendung von Flügelrüh rern in jedem Freisetzungsgefäß bewegt. Zur Einhaltung ei ner bestimmten Temperatur befinden sich die Freisetzungsge fäße zweckmäßigerweise in einem temperierten Wasserbecken aus Plexiglas.

Zur Beschickung der Freisetzungsgefäße ist eine automati sche rechnergesteuerte Probenzuführung 100 vorgesehen. Die Probenzuführung 100 ermöglicht den automatischen Einwurf mehrerer Proben in zeitlich nacheinander folgender Reihen folge in die einzelnen Freisetzungsgefäße, wodurch die Mög lichkeit geschaffen wird, mehrere Freisetzungstest bei re produzierbarer Testbreite (z. B. sechs Paralleltests) nach einander automatisch durchzuführen.

Bezugsziffer 1 bezeichnet eine von einem Steuerrechner au tomatisch ansteuerbare Befüllstation, die gemäß der Erfin dung zum einen die Befüllung der einzelnen Freiset zungsgefäße mit einen Freisetzungsmedium einer Freiset zungsmedienbevorratung 20 gewährleistet, wobei eine Dosier station 30 zwischengeschaltet ist, die für eine genaue Do sierung der Menge des in die Freisetzungsgefäße 3 einzufül lenden Freisetzungsmediums sorgt.

Zum anderen dient die Befüllstation gleichzeitig auch zur Entleerung der Freisetzungsgefäße 3 nach beendeten Freiset zungstests, in dem der Inhalt der Freisetzungsgefäße 3 durch die Befüllstation abgesaugt und dem Abwasser 17 zuge führt wird.

Darüber hinaus gewährleistet die Befüllstation die Möglich keit, die Freisetzungsgefäße nach Entleerung derselben mit entsalztem Wasser oder Leitungswasser 18 zu spülen.

Die Freisetzungsmediumsbevorratung ist so ausgelegt, daß aus einer Mehrzahl von unterschiedlichen Freisetzungsmedien ein bestimmtes Freisetzungsmedium auswählbar ist.

Zur Probennahme wird aus den einzelnen Freisetzungsgefäßen 3 gleichzeitig jeweils eine Probe abgesaugt und über eine Filterstation 40 geleitet, bei der die Probe von Schwebebe standteilen gereinigt wird. Die jeweilige Probe wird an schließend einer Meßeinrichtung 16 z. B. einem Spektralfoto meter mit Durchflußküvette zugeführt. Gemessen wird gleich zeitig auch ein Standard aus einem Standardvorrat 19 zur Bestimmung einer Bezugsgröße.

Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung der Funktions teile der Anordnung, die die Befüllung, Spülung oder Ent leerung der Freisetzungsgefäße 3 betreffen.

Zur Durchführung der jeweiligen Freisetzungstests sind hierbei z. B. insgesamt sieben Freisetzungsgefäße 3 vorge sehen. Das siebente Gefäß ist ein Referenzgefäß, welches zur Temperaturbestimmung einen Wärmefühler aufweist, wobei die Temperaturmeßwerte über eine Kommunikationsschnitt stelle von einem zentralen Steuerrechner eingelesen werden. Man führt demzufolge sieben parallele Freisetzungstests durch, um reproduzierbare Meßergebnisse zu erhalten.

Wesentlicher Bestandteil der Erfindung ist die Befüllsta tion 1, die sieben parallele angeordnete Befülleinheiten 2 aufweist. Die Befüllstation 1 ist - wie später im Detail erläutert werden wird - so ausgelegt, daß sie automatisch aus einer Ruhe- (Position A) in eine Arbeitsstellung (Position B) vorrübergehend bringbar ist, wobei in der Ar beitsstellung die Befülleinheiten 2 der Befüllstation 1 mit den zugehörigen Freisetzungsgefäßen 3 kommunizieren. Wäh rend der Arbeitsposition erfolgt das Befüllen, Spülen oder Entleeren der Freisetzungsgefäße 3.

Jeder Befülleinheit 2 ist eine Saugleitung 5, Befülleitung 4 sowie Spülleitung 14 zugeordnet. Die Leitungen 4, 5 sowie 14 enden im Bereich eines Tauchrohrs 6, welches in das je weilige Freisetzungsgefäß absenkbar ist. Das Entleeren, Spülen und Füllen aller sieben Freisetzungsgeräte 3 erfolgt zeitgleich über die Befüllstation 1. Für das Entleeren der Freisetzungsgefäße 3 ist ein Schlauchpumpensystem 24 vorge sehen.

Die Spülung erfolgt mit vollständig entsalzenem Wasser (VE-Wasser) oder Leitungswasser, welches in einem Warmwasser boiler 25 unter Druck vorzugsweise über die Wasserleitung 26 den einzelnen Spülleitungen 14 zugeführt wird. Über ein Umschaltventil 27 kann der Spülstrom darüber hinaus auch zur Reinigung der Medienbevorratung 20 genutzt werden.

Die einzelnen Spülleitungen 14 sind mit ansteuerbaren Mag netventilen 28 ausgestattet. Die Befüllung der Freiset zungsgefäße 3 erfolgt aus einer Medienbevorratung 20 in Form eines Drehverteilers 23, der die Verbindung mit vier unterschiedlichen Medienvorratsgefäßen 21 ermöglicht, über eine Dosierstation 30, in der jeweils die erforderliche Menge an Freisetzungsmedium der Befüllstation 1 zugeführt wird. Die einzelnen Dosierpumpen 35 werden über eine gemeinsame Vorschubeinrichtung 22 in Verbindung mit einem (nicht dargestellten) Schrittmotor gleichförmig bewegt, wo bei eine zentrale Ansteuerung über den Steuerrechner der Anordnung erfolgt. Ferner werden auch die einzelnen den Do sierpumpen zugeordneten Drei-Wege-Ventile 36 entsprechend angesteuert.

Fig. 3 zeigt die erfindungsgemäße Anordnung während der Probennahme und -messung. Die jeweilige Probe wird über je weils einen Teflon-Schlauch 37 unter Verwendung einer Schlauchpumpe 38 aus dem jeweiligen Freisetzungsgefäß 3 ab gesaugt und einer Filtrierstation 40 zugeführt. Die Fil trierstation 40 umfaßt eine Filterkartusche 41, in der sechs Filter 42 parallel zueinander angeordnet sind. Die Probe aus dem siebenten Freisetzungsgefäß wird über ein Standard aus dem Vorrat der Standards 19 unter Verwendung eines zentral ansteuerbaren Verteilers 29 unter Umgehung der Filtrierstation 40 zusammen mit den gefilterten Proben einer Meßeinrichtung 16 (z. B. einem UV-Detektor) zugeführt und anschließend den einzelnen Freisetzungsgefäßen 3 wieder zurückgeführt.

Die Meßeinrichtung 16 bestimmt die Menge an freigesetztem Wirkstoff, unter Heranziehung der Zeit ergibt sich die Freisetzungsgeschwindigkeit.

Fig. 4 zeigt in Querschnittsdarstellung die Probenzuführ station 100, zur automatischen Zuführung der Proben bzw. Tabletten aus einem Magazin in das jeweilige Freisetzungs gefäß. Die Probenzuführstation 100 besteht aus insgesamt sieben parallel zueinander angeordneten Magazinen 103, von denen ein Magazin in Fig. 4 im Schnitt dargestellt ist. Die Magazine 103 beinhalten jeweils einen Nockenzahnriemen 101 mit einer Einteilung in einzelne Kammern 102, einen Einwurf 107 sowie einen Auswurf 108.

Der Betrieb der einzelnen Nockenzahnriemen 101 der Magazine 103 erfolgt synchron. Die einzelnen Magazine 103 stehen über einen gemeinsamen Träger 104 mit einem quer verschieb baren Schlitten 105 in Verbindung, der an einem Rahmen 106 befestigt ist.

Die Steuerung des Vorschubs des Nockenzahnriemens 101 sowie des Schlittens 105 erfolgt durch entsprechende Steuersig nale des zentralen Steuerrechners. Am Einwurf eines jeden Magazins 103 wird die Probenzuführstation 110 entweder per Hand oder von einem Roboter mit einer bestimmten Anzahl von Proben/Tabletten (im Falle der Fig. 4 zehn Tabletten) be stückt. Nach jedem Freisetzungstest wird - nach Befüllung der Freisetzungsgeräte 3 mit neuen Freisetzungsmedium und Temperierung desselben - die Probenzuführungsstation 100 aus einer Ruhe- in eine Arbeitsstellung durch Bewegung des Schlittens 105 gebracht, derart, daß der jeweilige Auswurf der Magazine 103 sich über dem zugehörigen Freisetzungsge fäß befindet. Durch Drehung des Nockenzahnriemens entgegen dem Uhrzeigersinn um die Länge einer Kammer 102 wird jedes Freisetzungsgefäß mit einer neuen Probe versehen.

Das Freisetzungsmedium wird zur Temperierung ständig ge rührt, der Einwurf der Proben erfolgt während des Rührvor gangs.

Fig. 5 zeigt die Befüllstation 1 als wesentliches Merkmal der Gesamtanordnung. Die Befüllstation 1 umfaßt parallel zueinander angeordnete Befülleinheiten 2 in einer Anzahl, die der Anzahl der Freisetzungsgefäße 3 in der Anordnung entspricht. In Fig. 5 ist aufgrund der Seitenansicht ledig lich eine Befülleinheit 2 der Übersichtlichkeit halber ge zeigt.

Die Befüllstation 1 umfaßt einen von einem Hubkolben 12 ge tragenen Heberahmen 13, an dessen Oberseite ein Verschiebe zylinder 11 vorgesehen ist, welcher über den zugehörigen Verschiebekolben 10 mit einem Querhaupt 9 in Verbindung steht.

Entlang des Querhaupts 9 sind über entsprechende Halterun gen 8 jeweils ein Tauchrohr 6 der betreffenden Befüllein heit 2 angeordnet. Das Tauchrohr 6 beinhaltet eine Befül leitung 4, die mit der Dosierstation 30 sowie eine Sauglei tung 5, die mit dem Abwasser 17 (vgl. auch Fig. 2) in Ver bindung steht. Daneben umfaßt das Tauchrohr 6 einen weite ren (nicht dargestellten) Anschluß für eine Spülleitung. Durch Betätigung des Hubkolbens 12 sowie Verschiebekolben 10 aufgrund Steuersignale des zentralen Steuerrechners wird die Befüllstation 1 aus einer Ruhe- (gemäß Fig. 5) in eine Arbeitsposition überführt, bei der das jeweilige Tauchrohr 6 der Befüllstation 1 in das zugehörige Freisetzungsgefäß 3 eintaucht, wie dies in Fig. 5 in der strichlierten Darstel lung des Tauchrohrs innerhalb des Freisetzungsgefäßes 3 an gedeutet ist. Die Freisetzungsgefäße 3 befinden sich in ei nem temperierten Wasserbad 39. In der Ruhestellung befindet sich die Befüllstation 1 in einer Abflußrinne 55, um die Befülleinheiten und zuführenden Schläuche und Leitungen spülen zu können, wodurch Verschleppungen vermieden werden.

Je nach Verfahrensstand werden die einzelnen Freisetzungs gefäße 3 über Signale des zentralen Steuerrechners gefüllt, gespült oder entleert. Sämtliche Vorgänge erfolgen in bezug auf die jeweiligen Freisetzungsgefäße 3 zeitgleich.

Gemäß Fig. 6 sind jeweils sechs Einzelfilter 42 zu einer Filterkartusche 41 zusammengefaßt. Die Filterkartusche 41 besitzt vorder- und rückseitige Anschlüsse 44 bzw. 47, die den einzelnen Filtern 42 zugeordnet sind. Die Filterkartu schen 41 sind in einem Stapelmagazin 43 einer Filterstation 40 bevorratet, wobei die jeweils unterste Filterkartusche 41 mit dem Schlauchsystem, d. h. Probenentnahmeschläuchen verbunden wird.

Hierin wird gemäß Fig. 7 und 8 die unterste, d. h. in Auf nahmeposition befindliche Filterkartusche 41 über beidsei tig angeordnete und zueinander bewegbare Verbindungsleisten in das Schlauchsystem automatisch eingebunden. Nach erfolg tem Freisetzungstest wird durch Auseinanderbewegen der bei den klemmbackenartigen Verbindungsleisten 45 und 46 die Verbindung der Filterkartusche 41 zum Schlauchsystem unter brochen und über einen an der Oberseite angeordneten Schie ber 48 (vgl. auch Fig. 8) die benachbarte, noch unge brauchte Filterkartusche in die Aufnahmeposition eingescho ben, wobei die vorherige Filterkartusche 41 nach unten aus der Aufnahmeposition herausfällt und in einem Behälter 49 aufgefangen wird. Die jeweilige Filterkartusche 41 hat eine leistenartige Form, wobei sechs Filter 42 in der Filterkar tusche 41 nebeneinander sitzen. Verwendet werden Einmalfil ter.

Die Anschlüsse der beidseitig angeordneten Verbindungslei sten 45, 46 sind mit Druckfedern 51, 52 ausgestattet, um eine sichere Verbindung zu gewährleisten.

Darüber hinaus sind jeweils Fügehilfen vorgesehen, die für ein sicheres Aufstecken der Anschlüsse 53, 54 auf die An schlüsse 44, 47 der Filter sorgen.

Fig. 9 zeigt die Gesamtanordnung zur Bestimmung der Menge eines freigesetzten Wirkstoffes in einem Freisetzungsmedium als auf einem Tisch 80 installierte, transportable Einheit. Mit Ausnahme der Medienbevorratung, Medientemperierung und Warmwasserversorgung sowie des elektrischen Schaltschranks werden alle Komponenten an der Oberseite der Platte des Ti sches 80 installiert.

Zur Steuerung des Ablaufs der Anordnung ist ein zentraler Steuerrechner 50 vorgesehen, welcher mit einer speicherpro grammierbaren Schaltung zusammenwirkt, wodurch die einzel nen Funktionsschritte der Komponenten der Anordnung vollau tomatisch durchlaufen werden können.

Die Erfindung gewährleistet den Vorteil, daß eine Mehrzahl von Freisetzungstests vollautomatisch durchgeführt werden kann, wodurch zum einen die Reproduzierbarkeit und Qualität der Meßergebnisse gegenüber herkömmlichen Verfahren gestei gert und zum anderen eine erhebliche verbesserte Auslastung derartiger Geräte erzielt werden kann. Die Erfindung bietet daher einen ganz erheblichen Vorschritt auf dem einschlägi gen Stand der Technik.

Bezugszeichenliste

1 Befüllstation
2 Befülleinheit
3 Freisetzungsgefäße
4 Befülleitung
5 Saugleitung
6 Tauchrohr
7 Feder
8 Halterung
9 Querhaupt
10 Verschiebekolben
11 Verschiebezylinder
12 Hubkolben
13 Heberahmen
14 Spülleitung
15 Behälter
16 Meßeinrichtung
17 Abwasser
18 Spülmedium
19 Vorrat für Standards
20 Medienbevorratung
21 Medienbevorratungsgefäße
22 Vorschubeinrichtung
23 Drehverteiler
24 Schlauchpumpensystem
25 Warmwasserboiler
26 Wasserleitung
27 Umschaltventil
28 Magnetventil
29 Verteiler
30 Dosierstation
31 Dosiereinheit
32 Vorschubeinrichtung
33 Querhaupt
34 Schrittmotor
35 Dosierpumpe
36 Drei-Wege-Ventil
37 Teflonschlauch
38 Schlauchpumpe
39 Wasserbad
40 Filterstation
41 Filterkartusche
42 Filter
43 Magazin
44 Anschluß
45 Verbindungsleiste
46 Verbindungsleiste
47 Anschluß
48 Schieber
49 Auffangbehälter
50 Steuerrechner
51 Druckfeder
52 Druckfeder
53 Anschluß
54 Anschluß
55 Abflußrinne
80 Tisch
100 Probenzuführstation
101 Nockenzahnriemen
102 Kammer
103 Magazin
104 Träger
105 Schlitten
106 Rahmen
107 Einwurf
108 Auswurf
200 Freisetzungsgefäßsystem.

Claims

1. Verfahren zur Erfassung der Freisetzung eines Stoffs, insbesondere Wirkstoffs eines Arzneimittels in einem Freisetzungsmedium unter Verwendung mindestens einer vorzugsweise mehrerer Freisetzungsgefäße, wobei

a) mindestens ein Freisetzungsmedium bereitgestellt wird;
b) ein Stoff z. B. Tablette in Kontakt mit dem Freisetzungsmedium gebracht wird;
c) aus den Freisetzungsgefäßen, vorzugsmäßig gleichzeitig, mehrere Proben gezogen werden;
d) die Proben gefiltert und anschließend analysiert werden;
e) gegebenenfalls die Proben wieder den Freiset zungsgefäßen zugeführt werden,

dadurch gekennzeichnet, daß

f) zum Entleeren, Spülen und Befüllen der Freiset zungsgefäße eine Funktionseinheit (Befüllstation) aus einer Ruhe- in eine Arbeits stellung vorübergehend gebracht wird, bei der die Funktionseinheit mit den Freisetzungsgefäßen kommuniziert;
g) über eine Probenzuführung Proben in entsprechen der Anzahl der Freisetzungsgefäße bevorratet ge halten und nach jedem Freisetzungstest nach Ent leerung der Freisetzungsgefäße diesen zugeführt werden;
h) eine Mehrzahl von Filtern in einem Magazin bevorratet werden;
i) nach jedem Freisetzungstest ein Austausch der vorherigen Filter durch, neue Filter aus dem Ma gazin erfolgt, wobei die einzelnen Funktions schritte über eine Steuerungseinheit überwacht und automatisch ausgelöst werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschickung der Bevorratung der Probenzufüh rung und/oder die Beschickung des Magazins mit Filter über einen Roboter erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Entleeren, Spülen und/oder Befüllen durch die obere Öffnung der Freisetzungsgefäße erfolgt.

4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte (a-g) in Form mehrerer paralleler Test gleichzeitig durchgeführt werden.

5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine definierte, erfaßbare Bevorratung von Proben an der Probenzuführung erfolgt.

6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß unterschiedliche Freisetzungsmedien bevorratet werden und eine Zuordnung des gewünschten Freiset zungsmediums für den jeweiligen Test gemäß vorheriger Vorgabe automatisch erfolgt.

7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Verfahrensschritte über einen zen tralen Steuerrechner sowie mindestens eine mit diesem zusammenwirkende speicherprogrammierbare Schaltung gesteuert wird.

8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß über den Steuerrechner vorab eine Mehrzahl von nacheinander durchzuführenden Freisetzungstests be stimmt wird, welche ohne Bedienung vollautomatisch nacheinander durchgeführt werden.

9. Anordnung zur Erfassung der Freisetzung eines Stoffs, insbesondere Wirkstoff eines Medikaments in einem Freisetzungsmedium mit mindestens einem, vorzugsweise mehreren Freisetzungsgefäßen, in denen die Freiset zung des Wirkstoffs erfolgt, mit einer Einrichtung zur Probenentnahme, mit einer Meßeinrichtung zur Er fassung der freigesetzten Menge an Wirkstoff, mit Mittel zur Entleerung, Füllung und Spülung der Frei setzungsgeräte sowie gegebenenfalls Mittel zur Fil tration der entnommenen Proben vor der Messung, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Befüllstation (1) vorgesehen ist, die neben der Befüllung auch für eine Entleerung und/oder Spülung der Freisetzungsgefäße (3) sorgt;
b) die Befüllstation (1) jedem Freisetzungsgefäß (3) zugeordnete, identisch ausgebildete Befül leinheiten (2) besitzt;
c) die Befüllstation (1) insgesamt aus einer Ruhe- in eine Arbeitsstellung vorübergehend bringbar ist, bei der die Befülleinheiten (2) mit den zu gehörigen Freisetzungsgefäßen (3) kommunizieren.

10. Anordnung nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß jede Befülleinheit (2) eine Saugleitung (5), Be fülleitung (4) sowie Spülleitung (14) beinhaltet, die in Arbeitsstellung in das jeweilige Freisetzungsgefäß (3) von oben eingeführt werden.

11. Anordnung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Befülleinheiten (2) an einem gemeinsamen Querhaupt (9) angeordnet sind und das Querhaupt (9) sowohl vertikal als auch horizontal bewegbar ist.

12. Anordnung nach den Ansprüchen 9-11, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertikal- sowie Horizontalbewegung durch min destens einen Verschiebekolben (10) sowie Hubkolben (12) gewährleistet wird.

13. Anordnung nach mindestens einem der vorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Antrieb der Befüllstation (1) pneumatisch er folgt.

14. Anordnung nach mindestens einem der vorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß jede Befülleitung (4) über je eine Dosiereinheit (31) einer Dosierstation (30) mit einer Medienbevor ratung (20) in Verbindung steht.

15. Anordnung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiereinheit (31) eine Dosierpumpe (35) um faßt, die zur Förderung des Testmediums in das jewei lige Freisetzungsgefäß (3) dient.

16. Anordnung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungsleitungen zwischen den jeweiligen Dosierpumpen (35) und den zugehörigen Befülleinheiten (2) gleich lang sind.

17. Anordnung nach mindestens einem der Vorrichtungsan sprüche 14-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierpumpen (35) der Dosierstation (30) über eine gemeinsame Vorschubeinheit (32), die von einem Schrittmotor (34) angetrieben wird, betätigbar sind.

18. Anordnung nach mindestens einem der vorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Medienbevorratung (20) in Form einer Mehr zahl von Medienvorratsgefäßen (21) vorgesehen ist, die Medienvorratsgefäße (21) über Leitungen mit einem ansteuerbaren Verteiler, insbesondere Drehverteiler (23) in Verbindung stehen, welcher über den Steuer rechner der Anordnung ansteuerbar ist, so daß eine automatische Auswahl des gewünschten Mediums erfolgen kann.

19. Anordnung nach mindestens einem der vorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen Freisetzungsgefäße (3) und Meßeinrich tung (16) eine Filterstation (40) geschaltet ist, die den einzelnen probenführenden Leitungen zugeordnete Filter (42) aufweist.

20. Anordnung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Filter (42) in einer Filterkartusche (41) untergebracht sind.

21. Anordnung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Filterkartusche (41) an deren Außenseite vor gesehene, jedem Filter (42) zugeordnete Anschlüsse (47) aufweist.

22. Anordnung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine beidseitig nach Art von Klemmbacken an der Filterkartusche (41) angreifende Verbindungseinrich tung vorgesehen ist, die die Anschlüsse (47) jedes Filters (42) der Filterkartusche (41) mit dem Schlauchsystem verbindet.

23. Anordnung nach mindestens einem der Vorrichtungsan sprüche 20-22, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Filterkartuschen (41) in einem Magazin (43) bevorratet sind und mit einem vorzugsweise pneu matisch angetriebenen Vorschub eine Filterkartusche (41) in eine Aufnahmeposition bringbar ist, in der eine Verbindung mit dem Schlauchsystem hergestellt wird.

24. Anordnung nach den Ansprüchen 21-23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Fügehilfe zur Verbindung des Anschlusses (44) eines jeden Filters (42) mit dem Schlauchsystem vorgesehen ist.

25. Anordnung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindungseinrichtung zwei von gegenüberlie genden Seiten an die Filterkartusche (41), vorzugs weise pneumatisch heranbewegbare Verbindungsleisten (45, 46) vorgesehen sind, die über Anschlüsse (53, 54) eine Verbindung mit den Anschlüssen (44, 47) der Filter (42) der Filterkartusche (41) eingehen.

26. Anordnung nach mindestens einem der vorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Probenzuführstation (100) vorgesehen ist, die einzelne den Freisetzungsgefäßen (3) zugeordnete Magazine (103) aufweist, in denen eine Mehrzahl von Proben zur nacheinander erfolgenden Durchführung von Freisetzungstests bevorratet sind und die Probenzu führstation (100) von einer Ruhe- in eine Arbeitspo sition vorübergehend bewegbar ist, in der ein Einwurf der Probe in das jeweilige Freisetzungsgefäß (3) er folgt.

27. Anordnung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß jedes Magazin (103) einen umlaufenden, antreibba ren Nockenzahnriemen (101) aufweist, der einzelne Kammern (102) besitzt und ein Auswurf (108) im Be reich eines der beiden Wendepunkte des Verlaufs des Nockenzahnriemens (101) vorgesehen ist.

28. Anordnung nach mindestens einem der vorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine zentrale Steuereinheit vorgesehen ist, die über Schnittstellen mit den Funktionseinheiten der Anlage in Verbindung steht.

29. Anordnung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß zur Steuerung bestimmter Funktionseinheiten spei cherprogrammierbare Schaltungen vorgesehen sind, die von der zentralen Steuereinheit aktivierbar bzw. deaktivierbar sind.