DE4329970A1 - New imidazolo-quinoxalinones, their manufacture and use - Google Patents

New imidazolo-quinoxalinones, their manufacture and use

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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolo-chinoxalinone, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung zur Be­ kämpfung von Krankheiten.The present invention relates to new imidazolo-quinoxalinones, Process for their preparation, and their use for loading fighting diseases.

In den DE-OS 30 04 750 und DE-OS 30 04 751 werden eine Reihe von Imidazolo-chinoxalinonen Substanzen beschrieben, die antialler­ gische Wirkungen besitzen. Ferner sind substituierte Imidazolo­ chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer bzw. Herz-Kreislauf­ beeinflussende Mittel in US 5 166 344 (= EP 400 583) beansprucht.In DE-OS 30 04 750 and DE-OS 30 04 751 a number of Imidazolo-quinoxalinones described substances that are antialler have a toxic effect. Substituted imidazolo are also quinoxalinone as a phosphodiesterase inhibitor or cardiovascular influencing agents in US 5 166 344 (= EP 400 583) claimed.

Auf dem ZNS-Sektor sind in US 5 163 196 (= EP 518 530) verschie­ dene Heterocyclen, darunter auch einige Imidazolo-chinoxalinone genannt, die eine Wirkung als Antagonisten der excitatorisch wir­ kenden Aminosäuren (EAA-Antagonisten) entfalten. Ferner sind in der US 5 182 386 Imidazolo-chinoxaline beschrieben, die Antagoni­ sten oder inverse Agonisten des GABA-Rezeptors darstellen und zur Bekämpfung von Angstzuständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen sowie zur Verbesserung des Gedächtnisses dienen können.In the CNS sector are different in US 5 163 196 (= EP 518 530) their heterocycles, including some imidazolo-quinoxalinones called which we have an effect as antagonists of excitatory unfolding amino acids (EAA antagonists). Furthermore, in the US 5 182 386 imidazolo-quinoxaline, the antagon most or inverse agonists of the GABA receptor and Combating anxiety, sleep disorders, convulsions as well as to improve memory.

Es wurde nun gefunden, daß neue Imidazolo[1,2-a]chinoxalinone der Formel I,It has now been found that new imidazolo [1,2-a] quinoxalinones of Formula I,

worin
A eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Bindung ist,
R6 eine Aldehydgruppe oder eine Carboxylgruppe, die in Form ihres Salzes mit einem physiologisch verträgli­ chen Amin- oder Metallkation vorliegen kann, den Rest COOR7, wobei R7 einen C1-C8-Alkylrest, eine Cyclo­ alkylgruppe mit 3-8 C-Atomen im Ring, einen Benzyl­ rest, einen der Reste -(CH2)n-OR8, in denen n für die Zahl 2-4 und R8 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, eine C1-C4-Hydroxyalkyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, Nitrilo-, Tetrazolyl-, Carbonylaminotetrazol-, eine Aldoxim-, eine C1-C3-Alkoxyaldoxim-, oder eine gege­ benenfalls substituierte Carbamoylgruppe darstellt, bedeutet und
R1-R4 die gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Tri­ fluormethoxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, C1-C6-Alkanoylamino, C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, Mono- oder Dialkylamino-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfenyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Aminosul­ fonyl-, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl oder C1-C4-Alk­ oxycarbonylgruppen bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-C5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder C1-C4-Alkyl substituierte Phenylgruppe bedeutet,
wobei jedoch nicht gleichzeitig
A eine Bindung
R6 eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl-, Aldehyd-, Tetrazolyl-, Carbonsäureamid oder 5-Amino­ tetrazolylgruppe,
R1, R4, R5 Wasserstoffatome und
R2 und R3 identisch und Chlor- oder Bromatome in der 7- und 8-Stellung sein können.wherein
A is a saturated or unsaturated alkylene group with 1-5 C atoms or a bond,
R 6 is an aldehyde group or a carboxyl group, which may be present in the form of its salt with a physiologically compatible amine or metal cation, the rest COOR 7 , where R 7 is a C 1 -C 8 -alkyl radical, a cycloalkyl group with 3-8 C -Atoms in the ring, a benzyl residue, one of the residues - (CH 2 ) n -OR 8 , in which n is 2-4 and R 8 is a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, nitrilo-, tetrazolyl, carbonylaminotetrazole, an aldoxime, a C 1 -C 3 alkoxyaldoxime, or an optionally substituted carbamoyl group, means and
R 1 -R 4 are the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 5- alkyl-, C 1 -C 5 -alkoxy-, mono- or dialkylamino-, C 1 -C 6 -alkylthio-, C 1 -C 6 -alkylsulfenyl-, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-, aminosulphonyl- Mean di-C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl or C 1 -C 4 -alk oxycarbonyl groups,
R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group or a phenyl group which is optionally substituted by chlorine, fluorine, trifluoromethyl or C 1 -C 4 alkyl,
but not at the same time
A a bond
R 6 is a carboxyl, ethoxycarbonyl, hydroxymethyl, aldehyde, tetrazolyl, carboxamide or 5-amino tetrazolyl group,
R 1 , R 4 , R 5 are hydrogen atoms and
R 2 and R 3 are identical and can be chlorine or bromine atoms in the 7- and 8-position.

Neue, hochwirksame Antagonisten der sogenannten excitatorisch wirksamen Aminosäuren (EAA-Antagonisten) darstellen. Sie sind da­ her besonders zur Therapie von neurologischen Störungen geeignet.New, highly effective antagonists of the so-called excitatory represent effective amino acids (EAA antagonists). You are there especially suitable for the therapy of neurological disorders.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, die im Benzolring als Sub­ stituenten R2-R4 eine oder zwei elektronenziehende Substituen­ ten, wie Halogenatome, Nitro-, Sulfonamido-, Trifluormethyl oder Trifluormethoxygruppen tragen.Preferred compounds are those which bear one or two electron-withdrawing substituents as substituents R 2 -R 4 in the benzene ring, such as halogen atoms, nitro, sulfonamido, trifluoromethyl or trifluoromethoxy groups.

Im Imidazolring ist die bevorzugte Substitution in R5 durch eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe gegeben, wogegen R6 vorzugsweise eine direkt mit dem Ring oder mit einer Ethylenkette verknüpfte (A = Bindung) Carbonsäure- oder Carbonestergruppe darstellt. In the imidazole ring, the preferred substitution in R 5 is given by a methyl, ethyl or phenyl group, whereas R 6 is preferably a (A = bond) carboxylic acid or carboxylic ester group linked directly to the ring or with an ethylene chain.

Die Carbonsäuren können in üblicher Weise in ihre Metallsalze oder mit Ammoniak oder geeigneten organischen Stickstoffbasen in physiologisch verträgliche Ammoniumsalze überführt werden.The carboxylic acids can be converted into their metal salts in a conventional manner or with ammonia or suitable organic nitrogen bases in physiologically acceptable ammonium salts are transferred.

Als besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen zu nennen:The following compounds are particularly preferred:

  • a. 4,5-Dihydro-7-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäurea. 4,5-dihydro-7-chloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
  • b. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureb. 4,5-dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
  • c. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurec. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • d. 4, 5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäured. 4,5-dihydro-7,8-dichloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid
  • e. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäuree. 4,5-dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • f. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-isopropyl-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäuref. 4,5-dihydro-8-chloro-1-isopropyl-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • g. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylesterG. 4,5-dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
  • h. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylesterH. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
  • i. 4,5-Dihydro-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurei. 4,5-dihydro-isopropyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • j. 4,5-Dihydro-1-methy1-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1 2-a]chinoxalin-2-acrylsäurej. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1 2-a] quinoxaline-2-acrylic acid
  • k. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin2-carbonsäuremethylesterk. 4,5-dihydro-8-chloro-1-ethyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid methyl ester
  • l. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurel. 4,5-dihydro-8-chloro-1-ethyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • m. 4,5-Dihydro-1-methy1-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure m. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid  
  • n. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäuren. 4,5-dihydro-8-chloro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • o. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylestero. 4,5-dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
  • p. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurep. 4,5-dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • q. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylesterq. 4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
  • r. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurer. 4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • s. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1 2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylesters. 4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1 2-a] quinoxaline-2-propionic acid methyl ester
  • t. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäuret. 4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • u. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäureu. 4,5-dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-propionic acid
  • v. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxtalin-2-propionsäureethylesterv. 4,5-dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxtalin-2-propionic acid ethyl ester
  • w. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäurew. 4,5-dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • x. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäurex. 4,5-dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • y. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester.y. 4,5-dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid ethyl ester.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann in an sich be­ kannter Weise nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden.The preparation of the compounds of formula I can be in itself known manner can be carried out by various methods.

Analog dem in EP 400 583 beschriebenen Verfahren kann man ein Imidazol der Formel IIAnalogously to the process described in EP 400 583, one can Imidazole of formula II

worin R1-R5 und A die angegebene Bedeutung haben und R6 eine Nitril-, Carbonsäureester-, Aldehyd-, oder Alkanoylgruppe bedeu­ tet, mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phos­ gen, Diphenylcarbonat oder vorzugsweise Carbonyldiimidazol, in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 150 bis 200°C umsetzen.wherein R 1 -R 5 and A have the meaning given and R 6 means a nitrile, carboxylic acid ester, aldehyde or alkanoyl group, with a double-activated carbonic acid derivative such as phos gene, diphenyl carbonate or preferably carbonyldiimidazole, in an inert, aprotic React solvent at an elevated temperature of 150 to 200 ° C.

Geeignete Lösungsmittel sind Tetralin, Dekalin, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff.Suitable solvents are tetralin, decalin, 1,2-dichlorobenzene or 1,3-dimethylethylene or propylene urea.

Hierbei erhält man Verbindungen der Formel I in der R6 eine Nitril-, Aldehyd-, Carbonester- oder Alkanoylgruppe bedeutet.This gives compounds of the formula I in which R 6 denotes a nitrile, aldehyde, carboxylic ester or alkanoyl group.

Bevorzugte Verbindungen sind dabei solche, in denen R1-R4 und A die oben bereits genannten Bedeutungen besitzen und R6 den Rest einer Carbonestergruppe darstellt.Preferred compounds are those in which R 1 -R 4 and A have the meanings already mentioned above and R 6 represents the remainder of a carboxylic ester group.

Verbindungen der Formel I, in welcher R6 eine Estergruppe bedeu­ tet, können einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, wobei man Verbindungen der Formel I erhält in der R6 eine Carbonsäure darstellt.Compounds of the formula I in which R 6 is an ester group can be subjected to acidic or alkaline hydrolysis, giving compounds of the formula I in which R 6 is a carboxylic acid.

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt. Da­ runter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan.The hydrolysis is preferably carried out under alkaline conditions, for example in the presence of an alkali metal hydroxide or of Sodium bicarbonate in a solvent such as water lower alcohol, tetrahydrofuran or mixtures thereof. The organic acids thus obtained are optionally in a transferred physiologically acceptable amine or metal salt. There down is understood to mean, in particular, salts of alkali metals, such as Sodium and potassium, the alkaline earth metals such as calcium, others Metals, such as aluminum, and salts of organic bases, such as Morpholine, piperidine, mono-, di- and triethanolamine or Tris (hydroxymethyl) aminomethane.

Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren Ia können gemäß fol­ gendem Syntheseschema erhalten werden: The starting compounds for process Ia can be according to fol The following synthesis scheme can be obtained:  

Schema I Scheme I

Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitrobenzole mit am Stickstoffatom N nicht substituierten Imidazolen in geeig­ neten Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 140°C und unter Basen­ zusatz, z. B. Kaliumcarbonat, umsetzen lassen.It is known that ortho-halogen-substituted nitrobenzenes with imidazoles which are not substituted on the nitrogen atom N in neten solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or Acetonitrile at temperatures between 0 and 140 ° C and under bases addition, e.g. B. Potassium carbonate can be implemented.

Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten N-Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche Produkte entstehen.It is also known that the substitution of the halogen atom by 4- and 4,5-disubstituted imidazoles so that the nucleophilic attack on the least sterically hindered N atom of imidazole takes place, so that in this case uniform Products are created.

Die Reduktion der Nitroverbindungen kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit Zinn-II-chlorid erfolgen.The reduction of the nitro compounds can be done in a manner known per se For example, by catalytic hydrogenation with palladium or nickel catalysts or tin-II chloride.

o-Halogen-nitrobenzole der Formel III sind käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.o-Halogen-nitrobenzenes of the formula III are commercially available or can be produced by known methods.

Verbindungen der Formel I, worin R6 eine Hydroxyalkyl-, Aldehyd-, Oxim- oder Oximethergruppe bedeutet, werden durch die nachfolgend beschrieben Operationen hergestellt. Diese bestehen darin, daß man Verbindungen der Formel I, in denen R6 eine Carbonsäureester­ gruppe bedeutet, reduziert, so daß Verbindungen der Formel I er­ halten werden, in welcher R6 eine Hydroxyalkylgruppe darstellt.Compounds of formula I in which R 6 represents a hydroxyalkyl, aldehyde, oxime or oxime ether group are prepared by the operations described below. These consist in reducing compounds of the formula I in which R 6 is a carboxylic acid ester group, so that compounds of the formula I in which R 6 is a hydroxyalkyl group will be obtained.

Diese Reduktion kann mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie beispielsweise Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungs­ mittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, besonders beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.This reduction can be done with the help of a complex metal hydride, such as for example lithium borohydride, in a suitable solution medium, such as ether or tetrahydrofuran. The  Reduction is preferred, especially at elevated temperature carried out at the boiling point of the solvent.

Falls erwünscht, können diese Hydroxyalkylverbindungen durch Oxi­ dation mit Hilfe eines Oxidationsmittels wie Chromoxid oder Ma­ gandioxid, in Aldehyde der Formel I (R6 = Aldehydgruppe) überführt werden.If desired, these hydroxyalkyl compounds can be converted into aldehydes of the formula I (R 6 = aldehyde group) by oxidation using an oxidizing agent such as chromium oxide or magma dioxide.

Oxime und Oximether können aus den Aldehyden der Formel I durch Umsetzung mit Hydroxylamin und Hydroxylamin-O-Alkylethern erhal­ ten werden.Oximes and oxime ethers can be obtained from the aldehydes of the formula I. Get reaction with hydroxylamine and hydroxylamine-O-alkyl ethers be.

Verbindungen der Formel I in welcher R6 eine gegebenenfalls sub­ stituierte Carbamoyl- oder eine Carbonylaminotetrazolgruppe be­ deutet, werden dadurch erhalten, daß man eine Säure oder deren aktivierte Form der Formel I, wobei R6 einen Carbonsäurerest dar­ stellt, mit Ammoniak, substituierten Aminen oder 5-Amino-tetrazol umsetzt.Compounds of formula I in which R 6 is an optionally substituted carbamoyl or a carbonylaminotetrazole group be obtained by obtaining an acid or its activated form of formula I, wherein R 6 represents a carboxylic acid residue, with ammonia, substituted amines or 5-aminotetrazole.

Für diese Umsetzung wird entweder das Säurechlorid eingesetzt oder die Umsetzung wird in Gegenwart von Carbonyldiimidazol be­ wirkt. Bevorzugt wird hierbei in Dimethylformamid gearbeitet.Either the acid chloride is used for this reaction or the reaction is carried out in the presence of carbonyldiimidazole works. It is preferred to work in dimethylformamide.

Verbindungen der Formel I mit einem Carbonylaminotetrazolrest für R6 (R6 = CO-NH-CHN4) können nach bekannten Methoden durch Konden­ sation der zugrundeliegenden Carbonsäure mit 5-Aminotetrazol der Formel IVCompounds of the formula I with a carbonylaminotetrazole residue for R 6 (R 6 = CO-NH-CHN 4 ) can be prepared by known methods by condensing the underlying carboxylic acid with 5-aminotetrazole of the formula IV

erhalten werden. Die Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Dioxan, Tetra­ hydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt in Anwesenheit eines aus der Peptidchemie bekannten Kondensationsreagenzes, wie N,N′- Carbonyldiimidazol oder N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, bei Tempe­ raturen von 20°C bis 120°C durchgeführt.be preserved. The reaction is usually in an inert Solvents such as methylene chloride, dioxane, tetra hydrofuran or dimethylformamide, preferably in the presence of a condensation reagent known from peptide chemistry, such as N, N'- Carbonyldiimidazole or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, at Tempe temperatures from 20 ° C to 120 ° C.

Falls in den Ausgangsverbindungen die Substituenten R1 und R2 noch nicht vorhanden sind, können diese auch nachträglich eingeführt werden. Das kann durch eine elektrophile aromatische Substitution einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R1 und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, nach an sich bekannten Methoden ge­ schehen, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl Bd. X/1, S. 471 ff, Bd. IX, S. 572 ff, und Bd. V/3, S. 873, beschrieben sind.If the substituents R 1 and R 2 are not yet present in the starting compounds, these can also be introduced subsequently. This can be done by an electrophilic aromatic substitution of a compound of the formula I obtained, in which R 1 and / or R 2 are hydrogen atoms, according to methods known per se, as described, for example, in Houben-Weyl Vol. X / 1, p. 471 ff, vol. IX, p. 572 ff, and vol. V / 3, p. 873.

Ein Verfahren zur Herstellung von Nitroverbindungen der Formel I worin R1, R4-R6 und A die oben genannte Bedeutung haben und R2 oder R3 Wasserstoffatome, Nitro- oder Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine Nitrogruppe sein muß, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1, R4-R6 und A die oben genannte Bedeutung haben und R2 oder R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 oder R3 ein Wasserstoffatom sein muß, mit Salpetersäure oder Schwefelsäure-Kaliumnitriat bei tiefer Temperatur nitriert. Als vorteilhaft hat sich dabei das Arbeiten mit konzentrierter Salpetersäure bei 0°C ergeben.A process for the preparation of nitro compounds of the formula I in which R 1 , R 4 -R 6 and A have the abovementioned meaning and R 2 or R 3 are hydrogen atoms, nitro or alkyl groups, at least one of the radicals R 2 or R 3 being a Must be a nitro group is characterized in that a compound of the formula I in which R 1 , R 4 -R 6 and A have the abovementioned meaning and R 2 or R 3 are hydrogen atoms or alkyl groups, at least one of the radicals R 2 or R 3 must be a hydrogen atom, nitrated with nitric acid or sulfuric acid potassium nitrate at low temperature. Working with concentrated nitric acid at 0 ° C has proven to be advantageous.

Die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin R1-R5 und A die oben genannte Bedeutung haben und R6 einen Tetrazolylrest be­ deutet, erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie bei­ spielsweise in Synth. 1973, 80 beschrieben sind, durch Umsetzung der Nitrile mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze, beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkaliaziden, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit von Lewissäuren wie Aluminium- und Zinn­ chlorid oder von Ammoniumchlorid. Bevorzugt ist die Kombination von Natriumazid mit Ammoniumchlorid. Im allgemeinen wird die Re­ aktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C durchgeführt. Die Tetrazolylverbindungen sind stark sauer und können in üblicher Weise in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Amin- oder Metallkationen überführt werden.The synthesis of compounds of formula I, in which R 1 -R 5 and A have the meaning given above and R 6 is a tetrazolyl radical, is carried out according to methods known per se, such as those described in Synth. 1973, 80 are described, by reacting the nitriles with hydrochloric acid or one of its salts, for example with alkali or alkaline earth metal azides, if appropriate in the presence of Lewis acids such as aluminum and tin chloride or of ammonium chloride. The combination of sodium azide with ammonium chloride is preferred. In general, the reaction is carried out in the presence of an inert solvent such as benzene, tetrahydrofuran or dimethylformamide at temperatures between room temperature and 150 ° C. The tetrazolyl compounds are strongly acidic and can be converted into their salts with physiologically compatible amine or metal cations in the usual way.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I eignen sich als Arzneimit­ telwirkstoffe für die Humanmedizin und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des zentralen Nervensystems sowie zur Her­ stellung von Spasmolytika, Antiepileptika, Anxiolytika und Anti­ depressiva verwendet werden.The compounds I according to the invention are suitable as a medicament active ingredients for human medicine and can be used to manufacture Medicines for the treatment of neurodegenerative diseases and neutoxic disorders of the central nervous system as well as for forth Provision of antispasmodics, anti-epileptics, anxiolytics and anti depressives can be used.

Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen I wurde an isoliertem Membranmaterial von Ratten­ großhirnen untersucht. Hierzu wurde das Membranmaterial in Gegen­ wart der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den radioaktiv mar­ kierten Substanzen 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-pro­ pionsäure (3H-AMPA) und 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol­ propionsäure (3H-AMPA) und 3H-5,7-Dichlorkynurensäure behandelt, wobei sich diese an spezifische Rezeptoren (AMPA- bzw. NMDA-Re­ zeptor (N-Methyl-D-aspartat)) binden. Anschließend wurde durch Scintillationszählung die Radioaktivität der behandelten Mem­ branen gemessen. Über die gebundene Radioaktivität ließen sich die Mengen an gebundener 3H-AMPA und 3H-5,7-Dichlorkynurensäure bzw. jeweils die verdrängten Mengen dieser radioaktiv markierten Substanzen bestimmen. Die sich daraus ergebende Dissoziationskon­ stante KI (I = Inhibitor), welche ein Maß für die Verdrängungs­ wirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs ist, wurde durch itera­ tive nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS) an einem IBM-Rechner, ähnlich dem Programm "Ligand" von P.J. Munson oder D. Rodbard (Analytical Biochm. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Charakteriza­ tion of Ligand Binding Systems) ermittelt.The pharmacological activity of the compounds I according to the invention was investigated on isolated membrane material from rat cerebrum. For this purpose, the membrane material was in the presence of the compounds according to the invention with the radioactively labeled substances 3 H-2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid ( 3 H-AMPA) and 3 H-2-amino -3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid ( 3 H-AMPA) and 3 H-5,7-dichlorokynurenic acid are treated, these being directed to specific receptors (AMPA or NMDA receptor (N-methyl Bind D-aspartate)). The radioactivity of the treated membranes was then measured by scintillation counting. The amounts of bound 3 H-AMPA and 3 H-5,7-dichlorokynurenic acid or respectively the displaced amounts of these radioactively labeled substances could be determined via the bound radioactivity. The resulting dissociation constant K I (I = inhibitor), which is a measure of the displacement effect of the active ingredient according to the invention, was determined by iterative nonlinear regression analysis with the Statistical Analysis System (SAS) on an IBM computer, similar to the program " Ligand "by PJ Munson or D. Rodbard (Analytical Biochm. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems).

Folgende In-Vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt:The following in vitro tests were carried out:

1. Bindung von 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxanol-propion­ säure (3H-AMPA)1. Binding of 3 H-2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxanol-propionic acid ( 3 H-AMPA)

Für die Präparation des Membranteils wurden frisch entnommene Rattengroßhirne zusammen mit dem ca. 15fachen Volumen einer Pufferlösung A aus 30 mM α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methyl­ amin-Hydrochlorid (TRIS-HCl) und 0,5 mM Ethylendiamintetra­ essigsäure (EDTA) - pH 7,4 - mittels eines Ultra-TURRAX-Rüh­ rers homogenisiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüs­ sigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene proteinhaltige Membranmaterial dreimal durch Suspendieren in der Puffer­ lösung A und anschließendes, jeweils 20 min Zentrifugieren bei 48 000 g gewaschen. Danach wurde das Membranmaterial in einem 15fachen Volumen der Pufferlösung A suspendiert und 30 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Protein­ material zweimal durch Zentrifugieren und Suspendieren ge­ waschen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.Freshly removed samples were prepared for the preparation of the membrane part Rat brains together with about 15 times the volume of one Buffer solution A from 30 mM α, α, α-tris (hydroxymethyl) methyl amine hydrochloride (TRIS-HCl) and 0.5 mM ethylenediaminetetra acetic acid (EDTA) - pH 7.4 - using an Ultra-TURRAX mixer homogenized. After separating the protruding rivers The proteinaceous substance contained in the sediment became liquid Membrane material three times by suspending in the buffer solution A and then centrifuging for 20 min each washed at 48,000 g. Then the membrane material was in a 15-fold volume of buffer solution A and Incubated for 30 min at 37 ° C. Then the protein material twice by centrifuging and suspending wash and freeze at -70 ° C until use.

Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Protein­ material zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 min) und anschließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B aus 50 mM TRIS-HCl, 0,1 M Kaliumthiocyanat und 2,5 mM Calcium­ chlorid - pH 7,1 - gewaschen. Anschließend wurden 0,25 mg Membranmaterial, 01, µCi 3H-AMPA (60 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B gelöst und 60 min auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde über einen CF/B-Filter (Firma Whathman), der zuvor mindestens 2 h mit einer 0,5%igen wäß­ rigen Lösung von Polyethylenimin behandelt worden war, filtriert. Anschließend wurde das Filtrat mit 5 ml kalter Pufferlösung B gewaschen, um gebundene und freie 3H-AMPA von­ einander zu trennen. Nach Messung der Radioaktivität der ge­ bundenen 3H-AMPA im Membranmaterial durch Scintillationszäh­ lung wurde durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels Regressionsanalyse der KI-Wert bestimmt.For the binding test, the protein material thawed at 37 ° C. was centrifuged twice at 48,000 g (20 min) and then suspended in a buffer solution B consisting of 50 mM TRIS-HCl, 0.1 M potassium thiocyanate and 2.5 mM calcium chloride - pH 7.1 - washed. Then 0.25 mg membrane material, 01, µCi 3 H-AMPA (60 Ci / mmol) and compound I were dissolved in 1 ml buffer solution B and incubated on ice for 60 min. The incubated solution was filtered through a CF / B filter (Whathman), which had previously been treated with a 0.5% aqueous solution of polyethyleneimine for at least 2 h. The filtrate was then washed with 5 ml of cold buffer solution B in order to separate bound and free 3 H-AMPA from one another. After measuring the radioactivity of the bound 3 H-AMPA in the membrane material by scintillation counting, the K I value was determined by evaluating the displacement curves by means of regression analysis.

2. Bindung von 3H-5,7-Dichlorkynurensäure2. Binding of 3 H-5,7-dichlorokynurenic acid

Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch ent­ nommene Rattengroßhirne zusammen mit dem 10fachen Volumen einer Pufferlösung A′ aus 50 mM TRIS-HCl und 10 mM EDTA - pH 7,4 - homogenisiert. Die Suspension wurde 20 min bei 48 000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene Membranmaterial zweimal durch Suspendieren in der Pufferlösung A′ und anschließendes jeweils 20minütiges Zentrifugieren und Suspendieren gewa­ schen. Nach erneutem Suspendieren der Membrane in der Puffer­ lösung A′ und Einfrieren in flüssigem Stickstoff wurde die Suspension wieder bei 37°C aufgetaut und nach einem weiteren Waschvorgang 15 min bei 37°C inkubiert.Freshly prepared for the preparation of the membrane material taken rat brains together with 10 times the volume a buffer solution A 'from 50 mM TRIS-HCl and 10 mM EDTA - pH 7.4 - homogenized. The suspension was 20 minutes at 48,000 g centrifuged. After removing the supernatant liquid the membrane material contained in the sediment was twice by suspending in the buffer solution A 'and then centrifugation and suspension in each case for 20 minutes . After resuspending the membrane in the buffer solution A ′ and freezing in liquid nitrogen Suspension thawed again at 37 ° C and after another Wash procedure incubated at 37 ° C for 15 min.

Anschließend wurde das Proteinmaterial viermal durch Zentri­ fugieren und Suspendieren gewaschen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.The protein material was then centrifuged four times add and suspend washed and washed until use frozen at -70 ° C.

Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Protein­ material zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 min) und anschließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B′ aus 50 mM TRIS-HCl - pH 7,4 - gewaschen. Anschließend wurden 0,15 mg Membranmaterial, 0,3 µCi 3H-5,7-Dichlorkynurensäure (16 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B′ gelöst und 30 min auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde 2 min bei 150 000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurden die Bodensätze zweimal mit je 1,5 ml kalter Pufferlösung B′ suspendiert. Nach Messung der Radioaktivität der an die Membranen gebundenen 3H-5,7-Dichlorkynurensaure im Bodensatz ergab sich der KI-Wert durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels der Regres­ sionsanalyse.For the binding test, the protein material thawed at 37 ° C was washed twice by centrifuging at 48,000 g (20 min) and then suspending in a buffer solution B 'from 50 mM TRIS-HCl - pH 7.4. Then 0.15 mg membrane material, 0.3 µCi 3 H-5,7-dichlorokynurenic acid (16 Ci / mmol) and compound I were dissolved in 1 ml buffer solution B 'and incubated on ice for 30 min. The incubated solution was centrifuged at 150,000 g for 2 min. After the supernatant had been separated off, the sediments were suspended twice with 1.5 ml of cold buffer solution B '. After measuring the radioactivity of the 3 H-5,7-dichlorocynuric acid bound to the membranes in the sediment, the K I value was obtained by evaluating the displacement curves using the regression analysis.

Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Vermischen des Wirkstoffes mit den anderen üb­ lichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.The pharmaceutical preparations are produced in the usual way Way, e.g. B. by mixing the active ingredient with the other union carriers and diluents.

Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati­ onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan, intraperitonal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Ta­ bletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich. The pharmaceutical preparations can be in various applications administered in ways such as orally, parenterally, subcutaneously, intraperitoneally and topically. Forms of preparation are like Ta tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, Ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays possible.  

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen­ trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,02 bis 0,5 Gew.-% enthalten.The pharmaceutical preparations according to the invention contain in addition the usual pharmaceutical excipients a therapeutically effective Amount of compound I. For local external use, e.g. B. in Powder and ointments, the active ingredients can be found in the usual concentrations trations be included. As a rule, the active ingredients are in an amount of 0.001 to 5% by weight, preferably 0.02 to 0.5 % By weight.

Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg Wirkstoff gegeben. Die Zu­ bereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden. Die Ta­ gesdosis liegt in der Regel bei 0,1 bis 20 mg pro kg Körperge­ wicht bei oraler Gabe bzw. 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.When used internally, the preparations are in single doses administered. In a single dose 0.1 per kg body weight up to 50 mg, preferably 0.1 to 10 mg of active ingredient. The To Preparations can be made daily in one or more doses according to the type and severity of the diseases. The Ta The total dose is usually 0.1 to 20 mg per kg of body weight important for oral administration or 0.01 to 10 mg per kg body weight with parenteral administration.

Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly­ ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Va­ seline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.According to the desired type of application, the Pharmaceutical preparations according to the invention in addition to the active ingredient the usual carriers and diluents. For the local external use can be pharmaceutical-technical auxiliaries, such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, poly ethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, Va seline and wool fat can be used. For internal use are z. B. milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, Talc and polyvinyl pyrrolidone.

Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes­ sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Bleichmittel enthalten sein.Antioxidants such as tocopherol and butylated can also be used Hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, tasteless additives, stabilizers, emulsifiers and bleaches be included.

Die neben dem Wirkstoffin der Zubereitung enthaltenen Stoffe so­ wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung ver­ wendeten Stoffe müssen toxikologisch unbedenklich und mit dem je­ weiligen Wirkstoff verträglich sein.The substances contained in the preparation in addition to the active ingredient like the ver in the manufacture of the pharmaceutical preparation The materials used must be toxicologically harmless and with each be active ingredient tolerated.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. The following examples illustrate the invention.  

Beschreibung der VersucheDescription of the experiments A. Herstellung der AusgangsprodukteA. Production of the starting products a. 1-(2-Nitrophenyl)-imidazolea. 1- (2-nitrophenyl) imidazoles 1) 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-5-carbethoxy-4-methyl-imi­ dazol1) 1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) -5-carbethoxy-4-methyl-imi dazol

Eine Mischung von 10,45 g (0,05 Mol) 2-Fluor-4-trifluormethyl­ nitrobenzol, 7,7 g (0,05 Mol) 4 (5)-Carbethoxy-5(4)-methylimidazol und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden erhitzt.A mixture of 10.45 g (0.05 mol) of 2-fluoro-4-trifluoromethyl nitrobenzene, 7.7 g (0.05 mol) of 4 (5) carbethoxy-5 (4) methylimidazole and 13.8 g of potassium carbonate were placed in 100 ml of acetonitrile for 4 h Stir to boiling.

Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser ver­ setzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylen­ chloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht. Die Substanz ist für die nachfolgenden Umsetzungen genügend rein.
Ausbeute: 11,4 g (66% d. Th.)
Fp.: 142-144°CThe cooled reaction mixture was mixed with 1000 ml of water, extracted with 250 ml of methylene chloride and the methylene chloride phase was dried with magnesium sulfate. The dried solution was evaporated and the residue was crystallized by trituration with ether. The substance is sufficiently pure for the subsequent reactions.
Yield: 11.4 g (66% of theory)
Mp: 142-144 ° C

Durch Variation des Nitrobenzolderivates, des Imidazols, des Lösungsmittels, der Temperatur und der Reaktionszeit wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten.By varying the nitrobenzene derivative, the imidazole, the Solvent, temperature and reaction time were the subsequent connections received.

b. 1-(2-Aminophenyl)-imidazoleb. 1- (2-aminophenyl) imidazoles 1) 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-5-carbethoxy-4-methyl-imi­ dazol1) 1- (2-Amino-4-trifluoromethylphenyl) -5-carbethoxy-4-methyl-imi dazol

11,6 g (0,034 Mol) 1-(2-nitro-4-trifluormethylphenyl)-5-carb­ ethoxy-4-methylimidazol (vgl. Aal) wurden mit 2 g Palladium-Koh­ le-Katalysator (10% Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff­ aufnahme wurde die vom Katalysator befreite Lösung im Vakuum ein­ gedampft und der verbleibende Rückstand mit etwas Ether zur Kri­ stallisation gebracht.
Ausbeute: 9,8 g (93% d. Th.)
Fp.: 189-190°C11.6 g (0.034 mol) of 1- (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) -5-carb ethoxy-4-methylimidazole (cf. eel) were mixed with 2 g of palladium-carbon catalyst (10% Pd) in 100 ml of ethanol is hydrogenated at room temperature under atmospheric pressure. After the hydrogen uptake had ended, the solution freed from the catalyst was evaporated in vacuo and the remaining residue was crystallized with a little ether.
Yield: 9.8 g (93% of theory)
Mp: 189-190 ° C

In analoger Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten, wobei für chlorhaltige Verbindungen Raney- Nickel als Katalysator verwendet wurde.In an analogous manner, the following were listed Obtaining compounds, where for chlorine-containing compounds Raney Nickel was used as a catalyst.

B. Herstellung der EndprodukteB. Manufacture of end products Umsetzung von 1-(2-Aminophenyl)-imidazolen mit Carbonyldi­ imidazolReaction of 1- (2-aminophenyl) imidazoles with carbonyldi imidazole Beispiele 1Examples 1 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbon­ säureethylester4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carbon acid ethyl ester

3,5 g (0,143 Mol) 1-(2-Aminophenyl)-4-carbethoxy-5-methylimidazol (0,154 Mol) Carbonyldiimidazol wurden unter Rühren in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 1,5 h zum Sieden erhitzt.3.5 g (0.143 mol) of 1- (2-aminophenyl) -4-carbethoxy-5-methylimidazole (0.154 mol) carbonyldiimidazole was stirred into 50 ml 1,2-dichlorobenzene heated to boiling for 1.5 h.

Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt, mit Aceton ge­ waschen und das Produkt aus DMF umkristallisiert.
Ausbeute: 3,0 g (77% d. Th.)
C14H13N3O3, MG 271, Fp.: < 300°C. After cooling, the solid was filtered off with suction, washed with acetone and the product recrystallized from DMF.
Yield: 3.0 g (77% of theory)
C 14 H 13 N 3 O 3 , MW 271, m.p .: <300 ° C.

Analog wurden erhalten:The following were obtained analogously:

2. 4, 5-Dihydro-1,8-dimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinox­ lin-2-carbonsäureethylester
C15H15N3O3, MG 285, Fp. 255-257°C.
3. 4, 5-Dihydro-8-fluor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12FN3O3, MG 289, Fp. 255-257°C.
4. 4,5-Diydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H12F3N3O3, MG 339, Fp. 270-271°C.
5. 4,5-Dihydro-8-isobutoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]-chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C18H21N3O4, MG 343, Fp. 190-195°C.
6. 4,5-Dihydro-7-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12ClN3O3, MG 305, Fp. 277-279°C.
7. 4, 5-Dihydro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäure­ ethylester
C14H13N3O3, MG 271, Fp. 265-270°C.
8. 4,5-Dihydro-1-ethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäuremethylester
C14H13N3O3, MG 271, Fp. 264-266°C.
9. 4,5-Dihydro-2-acetyl-7-chlor-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin
C12H8ClN3O2, MG 261, Fp. < 320°C.
10. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazo[1,2-a]chinoxalin-2,7-di­ carbonsäure-diethylester
C17H17N3O5, MG 343, Fp. 295-300°C.
11. 4, 5-Dihydro-8-chlor-l-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. 310-315°C.
12. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C17H16F3N3O3, MG 367, Fp. 215-220°C.
13. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-acrylsäuremethylester
C15H13N3O3, MG 283 Fp. < 300°C.
14. 4,5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C14H11Cl2N3O3, MG 340, Fp. 285°C (Z).
15. 4, 5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-acrylsäureethylester
C17H14F3N3O3, MG 365, Fp. < 280°C.
16. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. 304-308°C.
17. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12N4O5, MG 316, Fp. < 300°C.
18. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylester
C16H14F3N3O3, MG 353, Fp. 203-206°C.
19. 4, 5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
C13H7ClF3N3O3, MG 345, Fp. 270-280°C.
20. 4,5-Dihydro-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäuremethylester
C13H8F3N3O3, MG 311, Fp. 281-283°C.
21. 4, 5-Dihydro-8-brom-7-fluor-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C14H11BrFN3O3, MG 368, Fp. 298-300°C.
22. 4,5-Dihydro-7-isobutyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C18H21N3O3, MG 327, Fp. 270-273°C.
23. 4,5-Dihydro-7-acetamido-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1-2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C16H16N4O4, MG 328, Fp. < 300°C
24. 4,5-Dihydro-7-brom-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12BrN3O3, MG 350, Fp. < 300°C.
25. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethoxy-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H12F3N3O3, MG 355, Fp. < 300°C.
26. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C20H14F3N3O3, MG 401, Fp. 292-295°C.
27. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imid­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
C17H15ClF3N3O3, MG 402, Fp. 233-235°C.
28. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäureethylester
C16H16ClN3O3, MG 334, Fp. 291-293°C.
29. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäureethylester
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. < 300°C.
30. 4,5-Dihydro-7-dimethylaminosulfonyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C16H18N4O5S, MG 378, Fp. <300°C.
31. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäureethylester
C16H16N4O5, MG 344, Fp. 250-255°C.
32. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
C22H18F3N3O3, MG 429, Fp. 192-193°C.
33. 4,5-Dihydro-1,7,8-trimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C16H17N3O3, MG 299, Fp. < 300°C.
34. 4,5-Dihydro-7-t-butyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C18H21N3O3, MG 327, Fp. 184-185°C.
35. 4,5-Dihydro-7,9-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C14H11Cl2N3O3, MG 340, Fp. 261-267°C. 2. 4, 5-Dihydro-1,8-dimethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinox lin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 15 H 15 N 3 O 3 , MW 285, mp 255-257 ° C.
3. 4,5-Dihydro-8-fluoro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 14 H 12 FN 3 O 3 , MW 289, mp. 255-257 ° C.
4. 4,5-Diydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 15 H 12 F 3 N 3 O 3 , MW 339, mp 270-271 ° C.
5. 4,5-Dihydro-8-isobutoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] -chino xalin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 18 H 21 N 3 O 4 , MG 343, mp 190-195 ° C.
6. 4,5-Dihydro-7-chloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 14 H 12 ClN 3 O 3 , MW 305, mp 277-279 ° C.
7. 4, 5-Dihydro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-acetic acid, ethyl ester
C 14 H 13 N 3 O 3 , MW 271, mp 265-270 ° C.
8. 4,5-Dihydro-1-ethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid methyl ester
C 14 H 13 N 3 O 3 , MW 271, mp 264-266 ° C.
9. 4,5-dihydro-2-acetyl-7-chloro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline
C 12 H 8 ClN 3 O 2 , MW 261, mp <320 ° C.
10. Diethyl 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazo [1,2-a] quinoxaline-2,7-dicarboxylic acid
C 17 H 17 N 3 O 5 , MW 343, mp 295-300 ° C.
11. 4, 5-Dihydro-8-chloro-l-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 15 H 11 ClF 3 N 3 O 3 , MW 373, mp 310-315 ° C.
12. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 17 H 16 F 3 N 3 O 3 , MW 367, mp 215-220 ° C.
13. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-acrylic acid methyl ester
C 15 H 13 N 3 O 3 , MW 283 mp <300 ° C.
14. 4,5-Dihydro-7,8-dichloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 14 H 11 Cl 2 N 3 O 3 , MW 340, mp 285 ° C (Z).
15. 4, 5-Dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-acrylic acid ethyl ester
C 17 H 14 F 3 N 3 O 3 , MW 365, mp <280 ° C.
16. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-ethyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 15 H 11 ClF 3 N 3 O 3 , MW 373, mp 304-308 ° C.
17. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 14 H 12 N 4 O 5 , MW 316, mp <300 ° C.
18. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid methyl ester
C 16 H 14 F 3 N 3 O 3 , MW 353, mp 203-206 ° C.
19. 4, 5-Dihydro-8-chloro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid methyl ester
C 13 H 7 ClF 3 N 3 O 3 , MW 345, mp 270-280 ° C.
20. 4,5-Dihydro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid methyl ester
C 13 H 8 F 3 N 3 O 3 , MW 311, mp 281-283 ° C.
21. 4, 5-Dihydro-8-bromo-7-fluoro-1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 14 H 11 BrFN 3 O 3 , MW 368, mp 298-300 ° C.
22. 4,5-Dihydro-7-isobutyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 18 H 21 N 3 O 3 , MW 327, mp 270-273 ° C.
23. 4,5-Dihydro-7-acetamido-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1-2-a] quino xalin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 16 H 16 N 4 O 4 , MW 328, mp <300 ° C
24. 4,5-Dihydro-7-bromo-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 14 H 12 BrN 3 O 3 , MW 350, mp <300 ° C.
25. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluoromethoxy-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 15 H 12 F 3 N 3 O 3 , MW 355, mp <300 ° C.
26. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 20 H 14 F 3 N 3 O 3 , MW 401, mp 292-295 ° C.
27. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imide zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid ethyl ester
C 17 H 15 ClF 3 N 3 O 3 , MW 402, mp 233-235 ° C.
28. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-propionic acid ethyl ester
C 16 H 16 ClN 3 O 3 , MW 334, mp 291-293 ° C.
29. 4,5-Dihydro-8-chloro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-acetic acid ethyl ester
C 15 H 11 ClF 3 N 3 O 3 , MW 373, mp <300 ° C.
30. 4,5-Dihydro-7-dimethylaminosulfonyl-1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 16 H 18 N 4 O 5 S, MW 378, mp <300 ° C.
31. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-propionic acid ethyl ester
C 16 H 16 N 4 O 5 , MW 344, mp 250-255 ° C.
32. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid ethyl ester
C 22 H 18 F 3 N 3 O 3 , MW 429, mp 192-193 ° C.
33. 4,5-Dihydro-1,7,8-trimethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
C 16 H 17 N 3 O 3 , MW 299, mp <300 ° C.
34. 4,5-Dihydro-7-t-butyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 18 H 21 N 3 O 3 , MW 327, mp 184-185 ° C.
35. 4,5-Dihydro-7,9-dichloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid ethyl ester
C 14 H 11 Cl 2 N 3 O 3 , MW 340, mp 261-267 ° C.

Hydrolyse von Imidazolochinoxalin-carbonesternHydrolysis of imidazoloquinoxaline carboxylic esters Beispiel 36Example 36 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbon­ säure4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carbon acid

29 g (0,107 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Esters wurden mit 500 ml 2-N-Natronlauge und 300 ml Ethanol 1,5 h bei 80°C ge­ rührt. Nach dem Abkühlen wurde mit konzentrierter Salzsäure ange­ säuert und das Produkt abgesaugt. Es wurde aus DMF um­ kristallisiert.
Ausbeute: 23 g (88% d. Th.)
C12H9N3O3, MG 243, Fp.: < 300°C.29 g (0.107 mol) of the ester obtained according to Example 1 were stirred with 500 ml of 2N sodium hydroxide solution and 300 ml of ethanol at 80 ° C. for 1.5 h. After cooling, the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and the product was filtered off with suction. It was recrystallized from DMF.
Yield: 23 g (88% of theory)
C 12 H 9 N 3 O 3 , MW 243, mp: <300 ° C.

Auf analoge Weise wurden erhalten:The following were obtained in an analogous manner:

37. 4,5-Dihydro-1,8-dimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C13H11N3O3, MG 257, Fp. < 300°C.
38. 4,5-Dihydro-8-fluor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8FN3O3, MG 261, Fp. < 300°C.
39. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H8F3N3O, MG 311, Fp. < 300°C.
40. 4,5-Dihydro-8-isobutoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C16H17N3O4, MG 315, Fp. 270-275°C.
41. 4,5-Dihydro-1-ethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C13H11N3O3, MG 257, Fp 335-340°C.
42. 4,5-Dihydro-7-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8ClN3O3, MG 277, Fp. < 320°C.
43. 4,5-Dihydro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäure
C12H9N3O3, MG 243, Fp. 320-325°C.
44. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H7ClF3N3O3, MG 345, Fp. < 300°C.
45. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C15H12F3N3O3, MG 339, Fp. 245-250°C.
46. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-acrylsäure
C14H11N3O3, MG 269, Fp. < 300°C.
47. 4,5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C12H7Cl2N3O3, MG 312, Fp. < 300°C.
48. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-acrylsäure
C15H10F3N3O3, MG 337, Fp. < 320°C.
49. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C14H9ClF3N3O3, MG 359, Fp. < 300°C.
50. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8N4O5, MG 288, Fp. < 300°C.
51. 4,5-Dihydro-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H6F3N3O3, MG 297, Fp. < 300°C.
52. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C15H12F3N3O3, MG 339, Fp., < 300°C.
53. 4,5-Dihydro-1,7,8-trimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C14H13N3O3, MG 271, Fp. < 300°C.
54. 4,5-Dihydro-7-brom-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8BrN3O3, MG 322, Fp. < 300°C.
55. 4,5-Dihydro-8-brom-7-fluor-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C12H7BrFN3O3, MG 340, Fp. < 300°C.
56. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C12H5ClF3N3O3, MG 331, Fp. < 300°C.
57. 4,5-Dihydro-7-t-butyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C16H17N3O3, MG 299, Fp. < 300°C.
58. 4,5-Dihydro-7,9-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C12H7Cl2N3O3, MG 312, Fp. < 300°C.
59. 4,5-Dihydro-7-isobutyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C16H17N3O3, MG 299, Fp. 256-259°C.
60. 4,5-Dihydro-7-acetamido-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C14H12N4O4, MG 300, Fp. < 350°C.
61. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethoxy-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H8F3N3O4, MG 327, Fp. < 300°C.
62. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C18H10F3N3O3, MG 373, Fp. < 300°C.
63. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H7F3N4O5, MG 356, Fp. < 300°C.
64. 4,5-Dihydro-7-(dimethylaminosulfonyl)-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C14H14N4O5S, MG 350, < 300°C.
65. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C15H11F3N4O5, MG 384, Fp. < 300°C.
66. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäure
C14H12N4O5, MG 316, Fp. < 300°C.
67. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. < 300°C.
68. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C20CH14F3N3O3, MG 401, Fp. 275-279°C.
69. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäure
C13H7ClF3N3O3, MG 345, Fp. < 300°C.
70. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C14H11ClN4O5, MG 351, Fp. < 300°C.
71. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäure
C14H12ClN3O3, MG 306, Fp. < 300°C37. 4,5-Dihydro-1,8-dimethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 13 H 11 N 3 O 3 , MW 257, mp <300 ° C.
38. 4,5-Dihydro-8-fluoro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 12 H 8 FN 3 O 3 , MW 261, mp <300 ° C.
39. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 13 H 8 F 3 N 3 O, MW 311, mp <300 ° C.
40. 4,5-Dihydro-8-isobutoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 16 H 17 N 3 O 4 , MW 315, mp 270-275 ° C.
41. 4,5-Dihydro-1-ethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 13 H 11 N 3 O 3 , MW 257, mp 335-340 ° C.
42. 4,5-Dihydro-7-chloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 12 H 8 ClN 3 O 3 , MW 277, mp <320 ° C.
43. 4,5-Dihydro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-acetic acid
C 12 H 9 N 3 O 3 , MW 243, mp 320-325 ° C.
44. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 13 H 7 ClF 3 N 3 O 3 , MW 345, mp. <300 ° C.
45. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 15 H 12 F 3 N 3 O 3 , MW 339, mp 245-250 ° C.
46. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-acrylic acid
C 14 H 11 N 3 O 3 , MW 269, mp <300 ° C.
47. 4,5-Dihydro-7,8-dichloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid
C 12 H 7 Cl 2 N 3 O 3 , MW 312, mp. <300 ° C.
48. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline acrylic acid
C 15 H 10 F 3 N 3 O 3 , MW 337, mp <320 ° C.
49. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-ethyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 14 H 9 ClF 3 N 3 O 3 , MW 359, mp. <300 ° C.
50. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 12 H 8 N 4 O 5 , MW 288, mp <300 ° C.
51. 4,5-Dihydro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 12 H 6 F 3 N 3 O 3 , MW 297, mp. <300 ° C.
52. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
C 15 H 12 F 3 N 3 O 3 , MW 339, mp, <300 ° C.
53. 4,5-Dihydro-1,7,8-trimethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 14 H 13 N 3 O 3 , MW 271, mp <300 ° C.
54. 4,5-Dihydro-7-bromo-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 12 H 8 BrN 3 O 3 , MW 322, mp <300 ° C.
55. 4,5-Dihydro-8-bromo-7-fluoro-1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 12 H 7 BrFN 3 O 3 , MW 340, mp. <300 ° C.
56. 4,5-Dihydro-8-chloro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 12 H 5 ClF 3 N 3 O 3 , MW 331, mp. <300 ° C.
57. 4,5-Dihydro-7-t-butyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid
C 16 H 17 N 3 O 3 , MW 299, mp <300 ° C.
58. 4,5-Dihydro-7,9-dichloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid
C 12 H 7 Cl 2 N 3 O 3 , MW 312, mp. <300 ° C.
59. 4,5-Dihydro-7-isobutyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid
C 16 H 17 N 3 O 3 , MW 299, mp 256-259 ° C.
60. 4,5-Dihydro-7-acetamido-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid
C 14 H 12 N 4 O 4 , MW 300, mp <350 ° C.
61. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluoromethoxy-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 13 H 8 F 3 N 3 O 4 , MW 327, mp <300 ° C.
62. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 18 H 10 F 3 N 3 O 3 , MW 373, mp <300 ° C.
63. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 13 H 7 F 3 N 4 O 5 , MW 356, mp. <300 ° C.
64. 4,5-Dihydro-7- (dimethylaminosulfonyl) -1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
C 14 H 14 N 4 O 5 S, MW 350, <300 ° C.
65. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
C 15 H 11 F 3 N 4 O 5 , MW 384, mp <300 ° C.
66. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-propionic acid
C 14 H 12 N 4 O 5 , MW 316, mp <300 ° C.
67. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
C 15 H 11 ClF 3 N 3 O 3 , MW 373, mp <300 ° C.
68. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
C 20 CH 14 F 3 N 3 O 3 , MW 401, mp 275-279 ° C.
69. 4,5-Dihydro-8-chloro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-acetic acid
C 13 H 7 ClF 3 N 3 O 3 , MW 345, mp. <300 ° C.
70. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
C 14 H 11 ClN 4 O 5 , MW 351, mp <300 ° C.
71. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-propionic acid
C 14 H 12 ClN 3 O 3 , MW 306, mp <300 ° C

Reduktion von EsternReduction of esters Beispiel 72Example 72 4,5-Dihydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin4,5-dihydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline

37 g (0,11 Mol) des nach Beispiel 4 erhaltenen 4,5-Di­ hydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxodimidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure-ethyesters wurden mit 3,65 g Lithiumborhydrid in 500 g trockenem Tetrahydrofuran 48 h bei Raumtemperatur ge­ rührt und anschließend weitere 5 h zum Sieden erhitzt.37 g (0.11 mol) of the 4,5-di obtained according to Example 4 hydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxodimidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid ethyesters were mixed with 3.65 g of lithium borohydride in 500 g of dry tetrahydrofuran for 48 h at room temperature stirred and then heated to boiling for a further 5 h.

Nach Zugabe von 100 ml 2-N-Salzsäure zu der erkalteten Reaktions­ mischung (Gasentwicklung!) wurde das Lösungsmittel im Vakuum ab­ destilliert, 300 ml Wasser zugefügt und das Produkt abgesaugt. Es wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 26 g (78% d. Th.)
C13H10F3N3O2, MG 297, Fp. < 300°C.After adding 100 ml of 2N hydrochloric acid to the cooled reaction mixture (gas evolution!), The solvent was distilled off in vacuo, 300 ml of water were added and the product was filtered off with suction. It was recrystallized from dimethylformamide.
Yield: 26 g (78% of theory)
C 13 H 10 F 3 N 3 O 2 , MW 297, mp <300 ° C.

In analoger Weise wurden erhalten:The following were obtained in an analogous manner:

73. 4,5-Dihydro-1,7-dimethyl-2-hydroxymethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C13H13N3O2, MG 243, Fp. < 300°C.
74. 4,5-Dihydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C12H11N3O2, MG 229, Fp. 231-233°C.
75. 4,5-Dihydro-7-chlor-2-hydroxymethyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C12H10ClN3O2, MG 263, Fp. < 300°C.73. 4,5-Dihydro-1,7-dimethyl-2-hydroxymethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline
C 13 H 13 N 3 O 2 , MW 243, mp. <300 ° C.
74. 4,5-Dihydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline
C 12 H 11 N 3 O 2 , MW 229, mp 231-233 ° C.
75. 4,5-Dihydro-7-chloro-2-hydroxymethyl-1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline
C 12 H 10 ClN 3 O 2 , MW 263, mp <300 ° C.

Oxidation von Hydroxyalkylverbindungen zu AldehydenOxidation of hydroxyalkyl compounds to aldehydes Beispiel 76Example 76 4,5-Dihydro-1-methyl-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbaldehyd4,5-dihydro-1-methyl-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carbaldehyde

20,0 g (0,067 Mol) des nach Beispiel 72 erhaltenen 4,5-Di­ hydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalins wurden mit 58 g aktiviertem Mangandioxid (0,67 Mol) in 500 ml Dimethylformamid 2 h bei 100°C gerührt.20.0 g (0.067 mol) of the 4,5-di obtained according to Example 72 hydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxalins were activated with 58 g of activated manganese dioxide (0.67 mol) in 500 ml of dimethylformamide was stirred at 100 ° C. for 2 h.

Die heiß filtrierte Lösung wurde anschließend im Vakuum einge­ dampft, der Rückstand mit Ether angerührt und abgesaugt.
Man erhielt: 17 g (85% d. Th.)
C13H8F3N3O2, MG 215, Fp. < 300°C.The hot filtered solution was then evaporated in vacuo, the residue was stirred with ether and suction filtered.
The following were obtained: 17 g (85% of theory)
C 13 H 8 F 3 N 3 O 2 , MW 215, mp <300 ° C.

Analog wurde erhalten:The following was obtained analogously:

77. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-3- carbaldehyd
C12H9N3O2, MG 227, Fp. < 300°C.77. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-3-carbaldehyde
C 12 H 9 N 3 O 2 , MW 227, mp <300 ° C.

Herstellung von Oximen und OximethernProduction of oximes and oxime ethers Beispiel 78Example 78 4,5-Dihydro-2-hydro-iminomethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo­ imidazolo[1,2-a]chinoxalin4,5-dihydro-2-hydro-iminomethyl-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo imidazolo [1,2-a] quinoxaline

1,0 g (0,0037 Mol) des nach Beispiel 76 erhaltenen 4,5-Di­ hydro-1-methyl-7-trifluor-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbaldehyds wurden zusammen mit 0,47 g (0,0067 Mol) Hydro­ xylaminhydrochlorid, 0,6 g Natriumacetat, 10 ml Wasser und 12,5 ml Ethanol 5 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol, Wasser und we­ nig Aceton gewaschen.
Man erhielt 0,5 g (48% d. Th.)
C13H9F3N4O2, MG 310, Fp. 320-322°C.1.0 g (0.0037 mol) of the 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carbaldehyde obtained according to Example 76 were heated to boiling together with 0.47 g (0.0067 mol) of hydroxylamine hydrochloride, 0.6 g of sodium acetate, 10 ml of water and 12.5 ml of ethanol with stirring for 5 h. After cooling, the precipitate was filtered off and washed with ethanol, water and a little acetone.
0.5 g (48% of theory) was obtained
C 13 H 9 F 3 N 4 O 2 , MW 310, mp 320-322 ° C.

In analoger Weise wurden hergestellt:The following were produced in an analogous manner:

79. 4,5-Dihydro-2-hydroximinomethyl-1-methyl-4-hoxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C12H10N4O2, MG 242, Fp. 315-320°C.
In prinzipiell ähnlicher Weise, unter Verwendung von Hydroxylamin-O-methyl oder -O-ethyl-ether-Hydrochlorid und den entsprechenden Aldehyden wurden hergestellt:
80. 4,5-Dihydro-2-methoximinomethyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C13H12N4O2, MG 256, Fp. < 320°C.
81. 4,5-Dihydro-2-methoximinomethyl-1-methyl-7-trifluor­ methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin
C14H11F3N4O2, MG 324, Fp. 299-303°C.
82. 4,5-Dihydro-2-ethoximinomethyl-1-methyl-imidazolo[1,2-a]chi­ noxalin
C14H14N4O2, MG 270, Fp. 315-316°C.
83. 4,5-Dihydro-2-ethoximinomethyl-1-methyl-7-trifluor­ methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin
C15H13F3N4O2, MG 338, Fp. 292-295°C.79. 4,5-Dihydro-2-hydroximinomethyl-1-methyl-4-hoxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline
C 12 H 10 N 4 O 2 , MW 242, mp 315-320 ° C.
In a similar manner in principle, using hydroxylamine-O-methyl or -O-ethyl ether hydrochloride and the corresponding aldehydes, the following were prepared:
80. 4,5-Dihydro-2-methoximinomethyl-1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline
C 13 H 12 N 4 O 2 , MW 256, mp <320 ° C.
81. 4,5-Dihydro-2-methoximinomethyl-1-methyl-7-trifluoro methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline
C 14 H 11 F 3 N 4 O 2 , MW 324, mp 299-303 ° C.
82. 4,5-Dihydro-2-ethoximinomethyl-1-methylimidazolo [1,2-a] quinoxaline
C 14 H 14 N 4 O 2 , MW 270, mp 315-316 ° C.
83. 4,5-Dihydro-2-ethoximinomethyl-1-methyl-7-trifluoro methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline
C 15 H 13 F 3 N 4 O 2 , MW 338, mp 292-295 ° C.

Herstellung von NitrilenManufacture of nitriles Beispiel 84Example 84 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurenitril4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carbonitrile

1,5 g (0,005 Mol) des in Beispiel 78 beschriebenen Oxims wur­ den mit 20 ml Acetanhydrid 5 h zum Sieden unter Rückfluß er­ hitzt. Anschließend wurde der Ansatz auf Soda-Lösung gegeben, abgesaugt und das Rohprodukt mit Methylenchlorid und Methanol umgelöst.
Man erhielt 0,7 g (50% d. Th.)
C13H7F3N3O, MG 278, Fp. < 300°C.1.5 g (0.005 mol) of the oxime described in Example 78 were refluxed with 20 ml of acetic anhydride for 5 h. The mixture was then poured onto sodium carbonate solution, suction filtered and the crude product redissolved with methylene chloride and methanol.
0.7 g (50% of theory) was obtained
C 13 H 7 F 3 N 3 O, MW 278, mp <300 ° C.

Herstellung von Tetrazol-VerbindungenProduction of tetrazole compounds Beispiel 85Example 85 4,5-Dihydro-1-methyl-2-(5-tetrazolyl)-7-trifluormethyl-4-oxo­ imidazolo[1,2-a]chinoxalin4,5-dihydro-1-methyl-2- (5-tetrazolyl) -7-trifluoromethyl-4-oxo imidazolo [1,2-a] quinoxaline

1,15 g (0,004 Mol) des beschriebenen Nitrils wurden mit 0,45 g Natriumazid (0,007 Mol) und 0,4 g Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid 16 h zum Sieden unter Rückfluß er­ hitzt.1.15 g (0.004 mol) of the nitrile described were with 0.45 g sodium azide (0.007 mol) and 0.4 g ammonium chloride in 50 ml of dimethylformamide under reflux for 16 h is heating.

Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, abgesaugt, der Rückstand mit Aceton gewaschen und wiederum abgesaugt.
Man erhielt 0,5 g (37% d. Th.)
C13H8F3N7O, MG 335, Fp. < 300°C.The mixture was then mixed with water, suction filtered, the residue washed with acetone and suction filtered again.
0.5 g (37% of theory) was obtained
C 13 H 8 F 3 N 7 O, MW 335, mp <300 ° C.

Beispiel 86Example 86 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure-(5-tetrazolyl)amid4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid (5-tetrazolyl) amide

2,0 g (0,006 Mol) der nach Beispiel 41 erhaltenen Säure wurde mit 3,9 g (0,024 Mol) Carbonyldiimidazol in 30 ml Dimethyl­ formamid 2 h bei 80°C vorbehandelt; anschließend wurde eine Lösung von 0,6 g (0,006 Mol) wasserfreiem 5-Aminotetrazol in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und weitere 5 h unter Rühren auf 80°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde abgesaugt, das Fil­ trat auf Eis gegeben, angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und das so erhaltene Produkt aus Dimethylformamid mit 2% Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 0,8 g (ca. 30% d. Th.)
C14H9F3N8O2, MG 378, Fp. < 300°C.2.0 g (0.006 mol) of the acid obtained according to Example 41 was pretreated with 3.9 g (0.024 mol) of carbonyldiimidazole in 30 ml of dimethylformamide at 80 ° C. for 2 hours; then a solution of 0.6 g (0.006 mol) of anhydrous 5-aminotetrazole in 10 ml of dimethylformamide was added and the mixture was heated to 80 ° C. for a further 5 h while stirring. For working up, the product was filtered off with suction, the fil was poured onto ice, acidified, the precipitate was filtered off with suction and the product thus obtained was recrystallized from dimethylformamide with 2% water.
Yield 0.8 g (approx. 30% of theory)
C 14 H 9 F 3 N 8 O 2 , MW 378, mp <300 ° C.

Herstellung von NitroverbindungenManufacture of nitro compounds Beispiel 87Example 87 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid

2,5 g (0,01 Mol) der nach Beispiel 39 gewonnen 4,5-Di­ hydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure wurden im Verlauf von 15 min portionsweise zu 25 ml Salpetersäure der Dichte 1,50 bei 0°-5°C unter Rühren zugegeben und anschließend noch 1 h nachgerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf Eis gege­ ben und das ausfallende Produkt mit Wasser und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 2,3 g (82% d. Th.)
C12H8N4O5, MG 288, Fp. < 320°C.2.5 g (0.01 mol) of the 4,5-di hydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid obtained according to Example 39 were added in portions over the course of 15 minutes added to 25 ml of nitric acid with a density of 1.50 at 0 ° -5 ° C with stirring and then stirred for a further 1 h. The mixture was then placed on ice and the product which precipitated was washed with water and acetone.
Yield: 2.3 g (82% of theory)
C 12 H 8 N 4 O 5 , MW 288, mp <320 ° C.

Beispiel 88Example 88 88. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester88. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester

5 g (0,015 Mol) 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo­ imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester, herge­ stellt nach Beispiel 4, wurden in 50 ml konzentrierter Schwe­ felsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,8 g Kaliumnitrat portionsweise versetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde noch 2 h auf 60°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Eis gegeben und das ausgefallene Produkt abge­ saugt, das anschließend noch mit Methylenchlorid gewaschen wurde.
Ausbeute 4,1 g (73% d. Th.)
C15H11F3N4O5, MG 384 Fp. 284-286°C.5 g (0.015 mol) of 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester, prepared according to Example 4, were dissolved in 50 ml of concentrated sulfuric acid dissolved and mixed with 1.8 g of potassium nitrate in portions at room temperature. After stirring for 24 hours at room temperature, the mixture was heated to 60 ° C. for a further 2 hours. For working up, the mixture was placed on ice and the precipitated product was suctioned off, which was then washed with methylene chloride.
Yield 4.1 g (73% of theory)
C 15 H 11 F 3 N 4 O 5 , MW 384 mp 284-286 ° C.

Beispiel 89Example 89

In ähnlicher Weise wurde durch Nitrierung von 4,5-Di­ hydro-l-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäuremethylester (hergestellt gemäß Beispiel 18) 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylester erhalten.
C16H13F3N4O5, MG 398, Fp. 246-250°C
und aus
4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäureethylester (erhalten gemäß Beispiel 28)
90. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester erhalten:
C16H15ClN4O5, MG 379, Fp. 172-174°C.Similarly, by nitration of 4,5-di hydro-l-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-propionic acid methyl ester (prepared according to Example 18) Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid methyl ester was obtained.
C 16 H 13 F 3 N 4 O 5 , MW 398, mp 246-250 ° C
and from
4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-propionic acid ethyl ester (obtained according to Example 28)
90. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid ethyl ester are obtained:
C 16 H 15 ClN 4 O 5 , MW 379, mp 172-174 ° C.

Reduktion/Hydrierung von NitroverbindungenReduction / hydrogenation of nitro compounds Beispiel 91Example 91 4,5-Dihydro-8-amino-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure4,5-dihydro-8-amino-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid

1,7 g 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel 88) (0,055 Mol) wur­ den in Eisessig/Methanol als Lösungsmittel gelöst und unter Ver­ wendung von 1,5 Pd-C-Katalysator (10% Pd) bei Raumtemperatur und 25°C hydriert.1.7 g of 4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxa lin-2-carboxylic acid (prepared according to Example 88) (0.055 mol) dissolved in glacial acetic acid / methanol as solvent and with Ver using 1.5 Pd-C catalyst (10% Pd) at room temperature and 25 ° C hydrogenated.

Nach dem üblichen Aufarbeiten wurden 11,2 g (68% d. Th.) Amino- Verbindung erhalten.
C12H10N4O3, Mg 295, Fp. < 340°C.After the usual work-up, 11.2 g (68% of theory) of amino compound were obtained.
C 12 H 10 N 4 O 3 , Mg 295, mp <340 ° C.

Beispiele für pharmazeutische ZubereitungenExamples of pharmaceutical preparations Beispiel AExample A

Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
40 mg 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin- 2-carbonsäure
120 mg Maisstärke
13,5 mg Gelatine
45 mg Milchzucker
2,25 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)
6,75 mg Kartoffelstärke (als 6%iger Kleister)Tablets of the following composition are pressed in a conventional manner on a tablet press:
40 mg of 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
120 mg corn starch
13.5 mg gelatin
45 mg milk sugar
2.25 mg Aerosil® (chemically pure silica in submicroscopic fine distribution)
6.75 mg potato starch (as 6% paste)

Beispiel BExample B

In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung herge­ stellt:
20 mg 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4- oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2- carbonsäure
60 mg Kernmasse
60 mg VerzuckerungsmasseDragees of the following composition are produced in the usual way:
20 mg of 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
60 mg core mass
60 mg saccharification mass

Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol® VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mi­ schopolymerisat 60 : 40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Verzucke­ rungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Über­ zug versehen.The core consists of 9 parts corn starch, 3 parts milk sugar and 1 part of Luviskol® VA 64 (vinylpyrrolidone-vinyl acetate mix polymer 60:40, cf. Pharm. Ind. 1962, 586). The upsets  The paste consists of 5 parts of cane sugar, 2 parts of corn starch, 2 parts calcium carbonate and 1 part talc. The so produced Dragees are then treated with an enteric coating train provided.

Beispiel CExample C

10 g 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl gelöst und mit 0,1 N NaOH auf pH 6,0 einge­ stellt, so daß eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml dieser Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.10 g of 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid in 5000 ml of water dissolved with the addition of NaCl and brought to pH 6.0 with 0.1 N NaOH provides so that a blood isotonic solution arises. 5 ml each this solution are filled into ampoules and sterilized.

Claims (4)

1. Imidazolo[1,2-a]chinoxalinone der Formel I, worin
A eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Bindung ist,
R6 eine Aldehydgruppe oder eine Carboxylgruppe, die in Form ihres Salzes mit einem physiologisch verträglichen Amin-oder Metallkation vorliegen kann, den Rest COOR7, wobei R7 einen C1-C8-Alkyl­ rest, eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 C-Atomen im Ring, einen Benzylrest, einen der Reste -(CH2)n-OR8, in denen n für die Zahl 2-4 und R8 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, eine C1-C4-Hydroxyalkyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, Nitrilo-, Tetrazolyl-, Carbonylaminotetrazol-, eine Aldoxim-, eine C1-C3-Alkoxyaldoxim-, oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl­ gruppe darstellt, bedeutet und
R1-R4 die gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluor­ methyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, Mono- oder Dialkylamino-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkyl­ sulfenyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl- oder C1-C4-Alkoxy­ carbonylgruppen bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-C5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Tri­ fluormethyl oder C1-4-Alkyl substituierte Phenyl­ gruppe bedeutet,
wobei jedoch nicht gleichzeitig
A eine Bindung,
R6 eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl-, Aldehyd-, Tetrazolyl-, Carbonsäureamid- oder 5-Aminotetrazolylgruppe,
R1, R4, R5 Wasserstoffatome und
R2 und R3 identisch und Chlor- oder Bromatome in der 7- und 8-Stellung sein können.1. imidazolo [1,2-a] quinoxalinones of the formula I, wherein
A is a saturated or unsaturated alkylene group with 1-5 C atoms or a bond,
R 6 is an aldehyde group or a carboxyl group, which can be present in the form of its salt with a physiologically compatible amine or metal cation, the rest COOR 7 , where R 7 is a C 1 -C 8 alkyl radical, a cycloalkyl group with 3-8 C- Atoms in the ring, a benzyl radical, one of the radicals - (CH 2 ) n -OR 8 , in which n represents the number 2-4 and R 8 represents a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 4 - Hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, nitrilo, tetrazolyl, carbonylaminotetrazole, an aldoxime, a C 1 -C 3 alkoxyaldoxime, or an optionally substituted carbamoyl group means and
R 1 -R 4 are the same or different and hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 -alkoxy-, mono- or dialkylamino-, C 1 -C 6 -alkylthio-, C 1 -C 6 -alkyl sulfenyl-, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-, aminosulfonyl-, di-C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl- or C 1 -C 4 -alkoxy carbonyl groups,
R 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkyl group or a phenyl group which is optionally substituted by chlorine, fluorine, trifluoromethyl or C 1-4 alkyl,
but not at the same time
A a bond,
R 6 is a carboxyl, ethoxycarbonyl, hydroxymethyl, aldehyde, tetrazolyl, carboxamide or 5-aminotetrazolyl group,
R 1 , R 4 , R 5 are hydrogen atoms and
R 2 and R 3 are identical and can be chlorine or bromine atoms in the 7- and 8-position. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R2 ein Chlor- oder Brom­ atom, eine Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, oder Nitro­ gruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; R5 eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe ist; A eine Bindung, eine Vinyl- oder Ethylengruppe darstellt und R6 eine Carbon­ säure- oder Estergruppe bedeutet.2. Compounds according to claim 1, wherein R 2 is a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, trifluoromethoxy or nitro group; R 3 is a hydrogen or chlorine atom or a nitro group, R 4 represents a hydrogen or chlorine atom; R 5 is a methyl, ethyl or phenyl group; A represents a bond, a vinyl or ethylene group and R 6 represents a carboxylic acid or ester group. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • a. 4,5-Dihydro-1-7-chlor-methyl-4-oxo-imidazolo[l,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
  • b. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
  • c. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zco[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • d. 4,5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • e. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • f. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-isopropyl-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • g. 4,3-Dihydro-1-8-chlor-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • h. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • i. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • j. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-acrylsäure
  • k. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
  • l. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • m. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • n. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • o. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure-ethylester
  • p. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • q. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • r. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • s. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylester
  • t. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • u. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-propionsäure
  • v. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
  • w. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • x. 4, 5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • y. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
3. Compounds according to claim 1, selected from the group consisting of
  • a. 4,5-dihydro-1-7-chloromethyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • b. 4,5-dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quino xalin-2-carboxylic acid
  • c. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zco [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • d. 4,5-dihydro-7,8-dichloro-1-methyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • e. 4,5-dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • f. 4,5-dihydro-8-chloro-1-isopropyl-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • G. 4,3-Dihydro-1-8-chloromethyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
  • H. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • i. 4,5-dihydro-1-isopropyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • j. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-acrylic acid
  • k. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-ethyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid methyl ester
  • l. 4,5-dihydro-8-chloro-1-ethyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • m. 4,5-dihydro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • n. 4,5-Dihydro-8-chloro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • o. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
  • p. 4,5-dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • q. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid ethyl ester
  • r. 4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylic acid
  • s. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid methyl ester
  • t. 4,5-dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • u. 4,5-dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • v. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid ethyl ester
  • w. 4,5-dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • x. 4,5-dihydro-1-phenyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imida zolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid
  • y. 4,5-Dihydro-8-chloro-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-oxo-imi dazolo [1,2-a] quinoxaline-2-propionic acid ethyl ester
4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel I oder deren therapeutisch verträgliche Salze.4. Medicaments containing compounds of formula I or their therapeutically acceptable salts.
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US5741785A (en) * 1994-02-11 1998-04-21 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741785A (en) * 1994-02-11 1998-04-21 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
DE19510965A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag New pyrido / 3,2-e / pyrazinone with anti-asthmatic activity and process for their preparation
AU697908B2 (en) * 1995-03-24 1998-10-22 Asta Medica Aktiengesellschaft Novel pyrido(3,2-e)pyrazinones with anti-asthmatic action and processes for their manufacture
US7485640B2 (en) * 2002-11-06 2009-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazopyrazinones as GABA-A receptor anxiolytics

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