DE4329970A1 - Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung - Google Patents

Neue Imidazolo-chinoxalinone, ihre Hestellung und Verwendung

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DE4329970A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolo-chinoxalinone, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung zur Be­ kämpfung von Krankheiten.
In den DE-OS 30 04 750 und DE-OS 30 04 751 werden eine Reihe von Imidazolo-chinoxalinonen Substanzen beschrieben, die antialler­ gische Wirkungen besitzen. Ferner sind substituierte Imidazolo­ chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer bzw. Herz-Kreislauf­ beeinflussende Mittel in US 5 166 344 (= EP 400 583) beansprucht.
Auf dem ZNS-Sektor sind in US 5 163 196 (= EP 518 530) verschie­ dene Heterocyclen, darunter auch einige Imidazolo-chinoxalinone genannt, die eine Wirkung als Antagonisten der excitatorisch wir­ kenden Aminosäuren (EAA-Antagonisten) entfalten. Ferner sind in der US 5 182 386 Imidazolo-chinoxaline beschrieben, die Antagoni­ sten oder inverse Agonisten des GABA-Rezeptors darstellen und zur Bekämpfung von Angstzuständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen sowie zur Verbesserung des Gedächtnisses dienen können.
Es wurde nun gefunden, daß neue Imidazolo[1,2-a]chinoxalinone der Formel I,
worin
A eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Bindung ist,
R6 eine Aldehydgruppe oder eine Carboxylgruppe, die in Form ihres Salzes mit einem physiologisch verträgli­ chen Amin- oder Metallkation vorliegen kann, den Rest COOR7, wobei R7 einen C1-C8-Alkylrest, eine Cyclo­ alkylgruppe mit 3-8 C-Atomen im Ring, einen Benzyl­ rest, einen der Reste -(CH2)n-OR8, in denen n für die Zahl 2-4 und R8 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, eine C1-C4-Hydroxyalkyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, Nitrilo-, Tetrazolyl-, Carbonylaminotetrazol-, eine Aldoxim-, eine C1-C3-Alkoxyaldoxim-, oder eine gege­ benenfalls substituierte Carbamoylgruppe darstellt, bedeutet und
R1-R4 die gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Tri­ fluormethoxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, C1-C6-Alkanoylamino, C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, Mono- oder Dialkylamino-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkylsulfenyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Aminosul­ fonyl-, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl oder C1-C4-Alk­ oxycarbonylgruppen bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-C5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder C1-C4-Alkyl substituierte Phenylgruppe bedeutet,
wobei jedoch nicht gleichzeitig
A eine Bindung
R6 eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl-, Aldehyd-, Tetrazolyl-, Carbonsäureamid oder 5-Amino­ tetrazolylgruppe,
R1, R4, R5 Wasserstoffatome und
R2 und R3 identisch und Chlor- oder Bromatome in der 7- und 8-Stellung sein können.
Neue, hochwirksame Antagonisten der sogenannten excitatorisch wirksamen Aminosäuren (EAA-Antagonisten) darstellen. Sie sind da­ her besonders zur Therapie von neurologischen Störungen geeignet.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, die im Benzolring als Sub­ stituenten R2-R4 eine oder zwei elektronenziehende Substituen­ ten, wie Halogenatome, Nitro-, Sulfonamido-, Trifluormethyl oder Trifluormethoxygruppen tragen.
Im Imidazolring ist die bevorzugte Substitution in R5 durch eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe gegeben, wogegen R6 vorzugsweise eine direkt mit dem Ring oder mit einer Ethylenkette verknüpfte (A = Bindung) Carbonsäure- oder Carbonestergruppe darstellt.
Die Carbonsäuren können in üblicher Weise in ihre Metallsalze oder mit Ammoniak oder geeigneten organischen Stickstoffbasen in physiologisch verträgliche Ammoniumsalze überführt werden.
Als besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen zu nennen:
  • a. 4,5-Dihydro-7-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
  • b. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
  • c. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • d. 4, 5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
  • e. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • f. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-isopropyl-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • g. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • h. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • i. 4,5-Dihydro-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • j. 4,5-Dihydro-1-methy1-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1 2-a]chinoxalin-2-acrylsäure
  • k. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin2-carbonsäuremethylester
  • l. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • m. 4,5-Dihydro-1-methy1-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • n. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • o. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • p. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • q. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • r. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • s. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1 2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylester
  • t. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • u. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäure
  • v. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxtalin-2-propionsäureethylester
  • w. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • x. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • y. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann in an sich be­ kannter Weise nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden.
Analog dem in EP 400 583 beschriebenen Verfahren kann man ein Imidazol der Formel II
worin R1-R5 und A die angegebene Bedeutung haben und R6 eine Nitril-, Carbonsäureester-, Aldehyd-, oder Alkanoylgruppe bedeu­ tet, mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phos­ gen, Diphenylcarbonat oder vorzugsweise Carbonyldiimidazol, in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 150 bis 200°C umsetzen.
Geeignete Lösungsmittel sind Tetralin, Dekalin, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff.
Hierbei erhält man Verbindungen der Formel I in der R6 eine Nitril-, Aldehyd-, Carbonester- oder Alkanoylgruppe bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen sind dabei solche, in denen R1-R4 und A die oben bereits genannten Bedeutungen besitzen und R6 den Rest einer Carbonestergruppe darstellt.
Verbindungen der Formel I, in welcher R6 eine Estergruppe bedeu­ tet, können einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, wobei man Verbindungen der Formel I erhält in der R6 eine Carbonsäure darstellt.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt. Da­ runter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan.
Die Ausgangsverbindungen für das Verfahren Ia können gemäß fol­ gendem Syntheseschema erhalten werden:
Schema I
Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitrobenzole mit am Stickstoffatom N nicht substituierten Imidazolen in geeig­ neten Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 140°C und unter Basen­ zusatz, z. B. Kaliumcarbonat, umsetzen lassen.
Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten N-Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche Produkte entstehen.
Die Reduktion der Nitroverbindungen kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit Zinn-II-chlorid erfolgen.
o-Halogen-nitrobenzole der Formel III sind käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R6 eine Hydroxyalkyl-, Aldehyd-, Oxim- oder Oximethergruppe bedeutet, werden durch die nachfolgend beschrieben Operationen hergestellt. Diese bestehen darin, daß man Verbindungen der Formel I, in denen R6 eine Carbonsäureester­ gruppe bedeutet, reduziert, so daß Verbindungen der Formel I er­ halten werden, in welcher R6 eine Hydroxyalkylgruppe darstellt.
Diese Reduktion kann mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie beispielsweise Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungs­ mittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, besonders beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Falls erwünscht, können diese Hydroxyalkylverbindungen durch Oxi­ dation mit Hilfe eines Oxidationsmittels wie Chromoxid oder Ma­ gandioxid, in Aldehyde der Formel I (R6 = Aldehydgruppe) überführt werden.
Oxime und Oximether können aus den Aldehyden der Formel I durch Umsetzung mit Hydroxylamin und Hydroxylamin-O-Alkylethern erhal­ ten werden.
Verbindungen der Formel I in welcher R6 eine gegebenenfalls sub­ stituierte Carbamoyl- oder eine Carbonylaminotetrazolgruppe be­ deutet, werden dadurch erhalten, daß man eine Säure oder deren aktivierte Form der Formel I, wobei R6 einen Carbonsäurerest dar­ stellt, mit Ammoniak, substituierten Aminen oder 5-Amino-tetrazol umsetzt.
Für diese Umsetzung wird entweder das Säurechlorid eingesetzt oder die Umsetzung wird in Gegenwart von Carbonyldiimidazol be­ wirkt. Bevorzugt wird hierbei in Dimethylformamid gearbeitet.
Verbindungen der Formel I mit einem Carbonylaminotetrazolrest für R6 (R6 = CO-NH-CHN4) können nach bekannten Methoden durch Konden­ sation der zugrundeliegenden Carbonsäure mit 5-Aminotetrazol der Formel IV
erhalten werden. Die Reaktion wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Dioxan, Tetra­ hydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt in Anwesenheit eines aus der Peptidchemie bekannten Kondensationsreagenzes, wie N,N′- Carbonyldiimidazol oder N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, bei Tempe­ raturen von 20°C bis 120°C durchgeführt.
Falls in den Ausgangsverbindungen die Substituenten R1 und R2 noch nicht vorhanden sind, können diese auch nachträglich eingeführt werden. Das kann durch eine elektrophile aromatische Substitution einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R1 und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, nach an sich bekannten Methoden ge­ schehen, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl Bd. X/1, S. 471 ff, Bd. IX, S. 572 ff, und Bd. V/3, S. 873, beschrieben sind.
Ein Verfahren zur Herstellung von Nitroverbindungen der Formel I worin R1, R4-R6 und A die oben genannte Bedeutung haben und R2 oder R3 Wasserstoffatome, Nitro- oder Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine Nitrogruppe sein muß, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1, R4-R6 und A die oben genannte Bedeutung haben und R2 oder R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R2 oder R3 ein Wasserstoffatom sein muß, mit Salpetersäure oder Schwefelsäure-Kaliumnitriat bei tiefer Temperatur nitriert. Als vorteilhaft hat sich dabei das Arbeiten mit konzentrierter Salpetersäure bei 0°C ergeben.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin R1-R5 und A die oben genannte Bedeutung haben und R6 einen Tetrazolylrest be­ deutet, erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie bei­ spielsweise in Synth. 1973, 80 beschrieben sind, durch Umsetzung der Nitrile mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze, beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkaliaziden, gegebe­ nenfalls in Anwesenheit von Lewissäuren wie Aluminium- und Zinn­ chlorid oder von Ammoniumchlorid. Bevorzugt ist die Kombination von Natriumazid mit Ammoniumchlorid. Im allgemeinen wird die Re­ aktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C durchgeführt. Die Tetrazolylverbindungen sind stark sauer und können in üblicher Weise in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Amin- oder Metallkationen überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I eignen sich als Arzneimit­ telwirkstoffe für die Humanmedizin und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des zentralen Nervensystems sowie zur Her­ stellung von Spasmolytika, Antiepileptika, Anxiolytika und Anti­ depressiva verwendet werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen I wurde an isoliertem Membranmaterial von Ratten­ großhirnen untersucht. Hierzu wurde das Membranmaterial in Gegen­ wart der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den radioaktiv mar­ kierten Substanzen 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-pro­ pionsäure (3H-AMPA) und 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol­ propionsäure (3H-AMPA) und 3H-5,7-Dichlorkynurensäure behandelt, wobei sich diese an spezifische Rezeptoren (AMPA- bzw. NMDA-Re­ zeptor (N-Methyl-D-aspartat)) binden. Anschließend wurde durch Scintillationszählung die Radioaktivität der behandelten Mem­ branen gemessen. Über die gebundene Radioaktivität ließen sich die Mengen an gebundener 3H-AMPA und 3H-5,7-Dichlorkynurensäure bzw. jeweils die verdrängten Mengen dieser radioaktiv markierten Substanzen bestimmen. Die sich daraus ergebende Dissoziationskon­ stante KI (I = Inhibitor), welche ein Maß für die Verdrängungs­ wirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs ist, wurde durch itera­ tive nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS) an einem IBM-Rechner, ähnlich dem Programm "Ligand" von P.J. Munson oder D. Rodbard (Analytical Biochm. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Charakteriza­ tion of Ligand Binding Systems) ermittelt.
Folgende In-Vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt:
1. Bindung von 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxanol-propion­ säure (3H-AMPA)
Für die Präparation des Membranteils wurden frisch entnommene Rattengroßhirne zusammen mit dem ca. 15fachen Volumen einer Pufferlösung A aus 30 mM α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methyl­ amin-Hydrochlorid (TRIS-HCl) und 0,5 mM Ethylendiamintetra­ essigsäure (EDTA) - pH 7,4 - mittels eines Ultra-TURRAX-Rüh­ rers homogenisiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüs­ sigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene proteinhaltige Membranmaterial dreimal durch Suspendieren in der Puffer­ lösung A und anschließendes, jeweils 20 min Zentrifugieren bei 48 000 g gewaschen. Danach wurde das Membranmaterial in einem 15fachen Volumen der Pufferlösung A suspendiert und 30 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Protein­ material zweimal durch Zentrifugieren und Suspendieren ge­ waschen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.
Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Protein­ material zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 min) und anschließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B aus 50 mM TRIS-HCl, 0,1 M Kaliumthiocyanat und 2,5 mM Calcium­ chlorid - pH 7,1 - gewaschen. Anschließend wurden 0,25 mg Membranmaterial, 01, µCi 3H-AMPA (60 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B gelöst und 60 min auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde über einen CF/B-Filter (Firma Whathman), der zuvor mindestens 2 h mit einer 0,5%igen wäß­ rigen Lösung von Polyethylenimin behandelt worden war, filtriert. Anschließend wurde das Filtrat mit 5 ml kalter Pufferlösung B gewaschen, um gebundene und freie 3H-AMPA von­ einander zu trennen. Nach Messung der Radioaktivität der ge­ bundenen 3H-AMPA im Membranmaterial durch Scintillationszäh­ lung wurde durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels Regressionsanalyse der KI-Wert bestimmt.
2. Bindung von 3H-5,7-Dichlorkynurensäure
Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch ent­ nommene Rattengroßhirne zusammen mit dem 10fachen Volumen einer Pufferlösung A′ aus 50 mM TRIS-HCl und 10 mM EDTA - pH 7,4 - homogenisiert. Die Suspension wurde 20 min bei 48 000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene Membranmaterial zweimal durch Suspendieren in der Pufferlösung A′ und anschließendes jeweils 20minütiges Zentrifugieren und Suspendieren gewa­ schen. Nach erneutem Suspendieren der Membrane in der Puffer­ lösung A′ und Einfrieren in flüssigem Stickstoff wurde die Suspension wieder bei 37°C aufgetaut und nach einem weiteren Waschvorgang 15 min bei 37°C inkubiert.
Anschließend wurde das Proteinmaterial viermal durch Zentri­ fugieren und Suspendieren gewaschen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.
Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Protein­ material zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 min) und anschließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B′ aus 50 mM TRIS-HCl - pH 7,4 - gewaschen. Anschließend wurden 0,15 mg Membranmaterial, 0,3 µCi 3H-5,7-Dichlorkynurensäure (16 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B′ gelöst und 30 min auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde 2 min bei 150 000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurden die Bodensätze zweimal mit je 1,5 ml kalter Pufferlösung B′ suspendiert. Nach Messung der Radioaktivität der an die Membranen gebundenen 3H-5,7-Dichlorkynurensaure im Bodensatz ergab sich der KI-Wert durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels der Regres­ sionsanalyse.
Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Vermischen des Wirkstoffes mit den anderen üb­ lichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati­ onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan, intraperitonal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Ta­ bletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen­ trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,02 bis 0,5 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg Wirkstoff gegeben. Die Zu­ bereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden. Die Ta­ gesdosis liegt in der Regel bei 0,1 bis 20 mg pro kg Körperge­ wicht bei oraler Gabe bzw. 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly­ ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Va­ seline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes­ sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Bleichmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoffin der Zubereitung enthaltenen Stoffe so­ wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung ver­ wendeten Stoffe müssen toxikologisch unbedenklich und mit dem je­ weiligen Wirkstoff verträglich sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beschreibung der Versuche A. Herstellung der Ausgangsprodukte a. 1-(2-Nitrophenyl)-imidazole 1) 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-5-carbethoxy-4-methyl-imi­ dazol
Eine Mischung von 10,45 g (0,05 Mol) 2-Fluor-4-trifluormethyl­ nitrobenzol, 7,7 g (0,05 Mol) 4 (5)-Carbethoxy-5(4)-methylimidazol und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser ver­ setzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylen­ chloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht. Die Substanz ist für die nachfolgenden Umsetzungen genügend rein.
Ausbeute: 11,4 g (66% d. Th.)
Fp.: 142-144°C
Durch Variation des Nitrobenzolderivates, des Imidazols, des Lösungsmittels, der Temperatur und der Reaktionszeit wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten.
b. 1-(2-Aminophenyl)-imidazole 1) 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-5-carbethoxy-4-methyl-imi­ dazol
11,6 g (0,034 Mol) 1-(2-nitro-4-trifluormethylphenyl)-5-carb­ ethoxy-4-methylimidazol (vgl. Aal) wurden mit 2 g Palladium-Koh­ le-Katalysator (10% Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff­ aufnahme wurde die vom Katalysator befreite Lösung im Vakuum ein­ gedampft und der verbleibende Rückstand mit etwas Ether zur Kri­ stallisation gebracht.
Ausbeute: 9,8 g (93% d. Th.)
Fp.: 189-190°C
In analoger Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten, wobei für chlorhaltige Verbindungen Raney- Nickel als Katalysator verwendet wurde.
B. Herstellung der Endprodukte Umsetzung von 1-(2-Aminophenyl)-imidazolen mit Carbonyldi­ imidazol Beispiele 1 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbon­ säureethylester
3,5 g (0,143 Mol) 1-(2-Aminophenyl)-4-carbethoxy-5-methylimidazol (0,154 Mol) Carbonyldiimidazol wurden unter Rühren in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 1,5 h zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt, mit Aceton ge­ waschen und das Produkt aus DMF umkristallisiert.
Ausbeute: 3,0 g (77% d. Th.)
C14H13N3O3, MG 271, Fp.: < 300°C.
Analog wurden erhalten:
2. 4, 5-Dihydro-1,8-dimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinox­ lin-2-carbonsäureethylester
C15H15N3O3, MG 285, Fp. 255-257°C.
3. 4, 5-Dihydro-8-fluor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12FN3O3, MG 289, Fp. 255-257°C.
4. 4,5-Diydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H12F3N3O3, MG 339, Fp. 270-271°C.
5. 4,5-Dihydro-8-isobutoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]-chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C18H21N3O4, MG 343, Fp. 190-195°C.
6. 4,5-Dihydro-7-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12ClN3O3, MG 305, Fp. 277-279°C.
7. 4, 5-Dihydro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäure­ ethylester
C14H13N3O3, MG 271, Fp. 265-270°C.
8. 4,5-Dihydro-1-ethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäuremethylester
C14H13N3O3, MG 271, Fp. 264-266°C.
9. 4,5-Dihydro-2-acetyl-7-chlor-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin
C12H8ClN3O2, MG 261, Fp. < 320°C.
10. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazo[1,2-a]chinoxalin-2,7-di­ carbonsäure-diethylester
C17H17N3O5, MG 343, Fp. 295-300°C.
11. 4, 5-Dihydro-8-chlor-l-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. 310-315°C.
12. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C17H16F3N3O3, MG 367, Fp. 215-220°C.
13. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-acrylsäuremethylester
C15H13N3O3, MG 283 Fp. < 300°C.
14. 4,5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C14H11Cl2N3O3, MG 340, Fp. 285°C (Z).
15. 4, 5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-acrylsäureethylester
C17H14F3N3O3, MG 365, Fp. < 280°C.
16. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. 304-308°C.
17. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12N4O5, MG 316, Fp. < 300°C.
18. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylester
C16H14F3N3O3, MG 353, Fp. 203-206°C.
19. 4, 5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
C13H7ClF3N3O3, MG 345, Fp. 270-280°C.
20. 4,5-Dihydro-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäuremethylester
C13H8F3N3O3, MG 311, Fp. 281-283°C.
21. 4, 5-Dihydro-8-brom-7-fluor-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C14H11BrFN3O3, MG 368, Fp. 298-300°C.
22. 4,5-Dihydro-7-isobutyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C18H21N3O3, MG 327, Fp. 270-273°C.
23. 4,5-Dihydro-7-acetamido-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1-2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C16H16N4O4, MG 328, Fp. < 300°C
24. 4,5-Dihydro-7-brom-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C14H12BrN3O3, MG 350, Fp. < 300°C.
25. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethoxy-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C15H12F3N3O3, MG 355, Fp. < 300°C.
26. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C20H14F3N3O3, MG 401, Fp. 292-295°C.
27. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imid­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
C17H15ClF3N3O3, MG 402, Fp. 233-235°C.
28. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäureethylester
C16H16ClN3O3, MG 334, Fp. 291-293°C.
29. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäureethylester
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. < 300°C.
30. 4,5-Dihydro-7-dimethylaminosulfonyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
C16H18N4O5S, MG 378, Fp. <300°C.
31. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäureethylester
C16H16N4O5, MG 344, Fp. 250-255°C.
32. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
C22H18F3N3O3, MG 429, Fp. 192-193°C.
33. 4,5-Dihydro-1,7,8-trimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C16H17N3O3, MG 299, Fp. < 300°C.
34. 4,5-Dihydro-7-t-butyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäureethylester
C18H21N3O3, MG 327, Fp. 184-185°C.
35. 4,5-Dihydro-7,9-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäureethylester
C14H11Cl2N3O3, MG 340, Fp. 261-267°C.
Hydrolyse von Imidazolochinoxalin-carbonestern Beispiel 36 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbon­ säure
29 g (0,107 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Esters wurden mit 500 ml 2-N-Natronlauge und 300 ml Ethanol 1,5 h bei 80°C ge­ rührt. Nach dem Abkühlen wurde mit konzentrierter Salzsäure ange­ säuert und das Produkt abgesaugt. Es wurde aus DMF um­ kristallisiert.
Ausbeute: 23 g (88% d. Th.)
C12H9N3O3, MG 243, Fp.: < 300°C.
Auf analoge Weise wurden erhalten:
37. 4,5-Dihydro-1,8-dimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C13H11N3O3, MG 257, Fp. < 300°C.
38. 4,5-Dihydro-8-fluor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8FN3O3, MG 261, Fp. < 300°C.
39. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H8F3N3O, MG 311, Fp. < 300°C.
40. 4,5-Dihydro-8-isobutoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C16H17N3O4, MG 315, Fp. 270-275°C.
41. 4,5-Dihydro-1-ethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C13H11N3O3, MG 257, Fp 335-340°C.
42. 4,5-Dihydro-7-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8ClN3O3, MG 277, Fp. < 320°C.
43. 4,5-Dihydro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäure
C12H9N3O3, MG 243, Fp. 320-325°C.
44. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H7ClF3N3O3, MG 345, Fp. < 300°C.
45. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C15H12F3N3O3, MG 339, Fp. 245-250°C.
46. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-acrylsäure
C14H11N3O3, MG 269, Fp. < 300°C.
47. 4,5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C12H7Cl2N3O3, MG 312, Fp. < 300°C.
48. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-acrylsäure
C15H10F3N3O3, MG 337, Fp. < 320°C.
49. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C14H9ClF3N3O3, MG 359, Fp. < 300°C.
50. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8N4O5, MG 288, Fp. < 300°C.
51. 4,5-Dihydro-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H6F3N3O3, MG 297, Fp. < 300°C.
52. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C15H12F3N3O3, MG 339, Fp., < 300°C.
53. 4,5-Dihydro-1,7,8-trimethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C14H13N3O3, MG 271, Fp. < 300°C.
54. 4,5-Dihydro-7-brom-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C12H8BrN3O3, MG 322, Fp. < 300°C.
55. 4,5-Dihydro-8-brom-7-fluor-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C12H7BrFN3O3, MG 340, Fp. < 300°C.
56. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C12H5ClF3N3O3, MG 331, Fp. < 300°C.
57. 4,5-Dihydro-7-t-butyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
C16H17N3O3, MG 299, Fp. < 300°C.
58. 4,5-Dihydro-7,9-dichlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C12H7Cl2N3O3, MG 312, Fp. < 300°C.
59. 4,5-Dihydro-7-isobutyl-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C16H17N3O3, MG 299, Fp. 256-259°C.
60. 4,5-Dihydro-7-acetamido-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
C14H12N4O4, MG 300, Fp. < 350°C.
61. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethoxy-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H8F3N3O4, MG 327, Fp. < 300°C.
62. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C18H10F3N3O3, MG 373, Fp. < 300°C.
63. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C13H7F3N4O5, MG 356, Fp. < 300°C.
64. 4,5-Dihydro-7-(dimethylaminosulfonyl)-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
C14H14N4O5S, MG 350, < 300°C.
65. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C15H11F3N4O5, MG 384, Fp. < 300°C.
66. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäure
C14H12N4O5, MG 316, Fp. < 300°C.
67. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C15H11ClF3N3O3, MG 373, Fp. < 300°C.
68. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C20CH14F3N3O3, MG 401, Fp. 275-279°C.
69. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-essigsäure
C13H7ClF3N3O3, MG 345, Fp. < 300°C.
70. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
C14H11ClN4O5, MG 351, Fp. < 300°C.
71. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäure
C14H12ClN3O3, MG 306, Fp. < 300°C
Reduktion von Estern Beispiel 72 4,5-Dihydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin
37 g (0,11 Mol) des nach Beispiel 4 erhaltenen 4,5-Di­ hydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxodimidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure-ethyesters wurden mit 3,65 g Lithiumborhydrid in 500 g trockenem Tetrahydrofuran 48 h bei Raumtemperatur ge­ rührt und anschließend weitere 5 h zum Sieden erhitzt.
Nach Zugabe von 100 ml 2-N-Salzsäure zu der erkalteten Reaktions­ mischung (Gasentwicklung!) wurde das Lösungsmittel im Vakuum ab­ destilliert, 300 ml Wasser zugefügt und das Produkt abgesaugt. Es wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 26 g (78% d. Th.)
C13H10F3N3O2, MG 297, Fp. < 300°C.
In analoger Weise wurden erhalten:
73. 4,5-Dihydro-1,7-dimethyl-2-hydroxymethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C13H13N3O2, MG 243, Fp. < 300°C.
74. 4,5-Dihydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C12H11N3O2, MG 229, Fp. 231-233°C.
75. 4,5-Dihydro-7-chlor-2-hydroxymethyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C12H10ClN3O2, MG 263, Fp. < 300°C.
Oxidation von Hydroxyalkylverbindungen zu Aldehyden Beispiel 76 4,5-Dihydro-1-methyl-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbaldehyd
20,0 g (0,067 Mol) des nach Beispiel 72 erhaltenen 4,5-Di­ hydro-2-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalins wurden mit 58 g aktiviertem Mangandioxid (0,67 Mol) in 500 ml Dimethylformamid 2 h bei 100°C gerührt.
Die heiß filtrierte Lösung wurde anschließend im Vakuum einge­ dampft, der Rückstand mit Ether angerührt und abgesaugt.
Man erhielt: 17 g (85% d. Th.)
C13H8F3N3O2, MG 215, Fp. < 300°C.
Analog wurde erhalten:
77. 4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-3- carbaldehyd
C12H9N3O2, MG 227, Fp. < 300°C.
Herstellung von Oximen und Oximethern Beispiel 78 4,5-Dihydro-2-hydro-iminomethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo­ imidazolo[1,2-a]chinoxalin
1,0 g (0,0037 Mol) des nach Beispiel 76 erhaltenen 4,5-Di­ hydro-1-methyl-7-trifluor-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbaldehyds wurden zusammen mit 0,47 g (0,0067 Mol) Hydro­ xylaminhydrochlorid, 0,6 g Natriumacetat, 10 ml Wasser und 12,5 ml Ethanol 5 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol, Wasser und we­ nig Aceton gewaschen.
Man erhielt 0,5 g (48% d. Th.)
C13H9F3N4O2, MG 310, Fp. 320-322°C.
In analoger Weise wurden hergestellt:
79. 4,5-Dihydro-2-hydroximinomethyl-1-methyl-4-hoxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C12H10N4O2, MG 242, Fp. 315-320°C.
In prinzipiell ähnlicher Weise, unter Verwendung von Hydroxylamin-O-methyl oder -O-ethyl-ether-Hydrochlorid und den entsprechenden Aldehyden wurden hergestellt:
80. 4,5-Dihydro-2-methoximinomethyl-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin
C13H12N4O2, MG 256, Fp. < 320°C.
81. 4,5-Dihydro-2-methoximinomethyl-1-methyl-7-trifluor­ methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin
C14H11F3N4O2, MG 324, Fp. 299-303°C.
82. 4,5-Dihydro-2-ethoximinomethyl-1-methyl-imidazolo[1,2-a]chi­ noxalin
C14H14N4O2, MG 270, Fp. 315-316°C.
83. 4,5-Dihydro-2-ethoximinomethyl-1-methyl-7-trifluor­ methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin
C15H13F3N4O2, MG 338, Fp. 292-295°C.
Herstellung von Nitrilen Beispiel 84 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäurenitril
1,5 g (0,005 Mol) des in Beispiel 78 beschriebenen Oxims wur­ den mit 20 ml Acetanhydrid 5 h zum Sieden unter Rückfluß er­ hitzt. Anschließend wurde der Ansatz auf Soda-Lösung gegeben, abgesaugt und das Rohprodukt mit Methylenchlorid und Methanol umgelöst.
Man erhielt 0,7 g (50% d. Th.)
C13H7F3N3O, MG 278, Fp. < 300°C.
Herstellung von Tetrazol-Verbindungen Beispiel 85 4,5-Dihydro-1-methyl-2-(5-tetrazolyl)-7-trifluormethyl-4-oxo­ imidazolo[1,2-a]chinoxalin
1,15 g (0,004 Mol) des beschriebenen Nitrils wurden mit 0,45 g Natriumazid (0,007 Mol) und 0,4 g Ammoniumchlorid in 50 ml Dimethylformamid 16 h zum Sieden unter Rückfluß er­ hitzt.
Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, abgesaugt, der Rückstand mit Aceton gewaschen und wiederum abgesaugt.
Man erhielt 0,5 g (37% d. Th.)
C13H8F3N7O, MG 335, Fp. < 300°C.
Beispiel 86 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure-(5-tetrazolyl)amid
2,0 g (0,006 Mol) der nach Beispiel 41 erhaltenen Säure wurde mit 3,9 g (0,024 Mol) Carbonyldiimidazol in 30 ml Dimethyl­ formamid 2 h bei 80°C vorbehandelt; anschließend wurde eine Lösung von 0,6 g (0,006 Mol) wasserfreiem 5-Aminotetrazol in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und weitere 5 h unter Rühren auf 80°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde abgesaugt, das Fil­ trat auf Eis gegeben, angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und das so erhaltene Produkt aus Dimethylformamid mit 2% Wasser umkristallisiert.
Ausbeute 0,8 g (ca. 30% d. Th.)
C14H9F3N8O2, MG 378, Fp. < 300°C.
Herstellung von Nitroverbindungen Beispiel 87 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
2,5 g (0,01 Mol) der nach Beispiel 39 gewonnen 4,5-Di­ hydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure wurden im Verlauf von 15 min portionsweise zu 25 ml Salpetersäure der Dichte 1,50 bei 0°-5°C unter Rühren zugegeben und anschließend noch 1 h nachgerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf Eis gege­ ben und das ausfallende Produkt mit Wasser und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 2,3 g (82% d. Th.)
C12H8N4O5, MG 288, Fp. < 320°C.
Beispiel 88 88. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
5 g (0,015 Mol) 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo­ imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester, herge­ stellt nach Beispiel 4, wurden in 50 ml konzentrierter Schwe­ felsäure gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,8 g Kaliumnitrat portionsweise versetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde noch 2 h auf 60°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf Eis gegeben und das ausgefallene Produkt abge­ saugt, das anschließend noch mit Methylenchlorid gewaschen wurde.
Ausbeute 4,1 g (73% d. Th.)
C15H11F3N4O5, MG 384 Fp. 284-286°C.
Beispiel 89
In ähnlicher Weise wurde durch Nitrierung von 4,5-Di­ hydro-l-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäuremethylester (hergestellt gemäß Beispiel 18) 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylester erhalten.
C16H13F3N4O5, MG 398, Fp. 246-250°C
und aus
4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-propionsäureethylester (erhalten gemäß Beispiel 28)
90. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester erhalten:
C16H15ClN4O5, MG 379, Fp. 172-174°C.
Reduktion/Hydrierung von Nitroverbindungen Beispiel 91 4,5-Dihydro-8-amino-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure
1,7 g 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxa­ lin-2-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel 88) (0,055 Mol) wur­ den in Eisessig/Methanol als Lösungsmittel gelöst und unter Ver­ wendung von 1,5 Pd-C-Katalysator (10% Pd) bei Raumtemperatur und 25°C hydriert.
Nach dem üblichen Aufarbeiten wurden 11,2 g (68% d. Th.) Amino- Verbindung erhalten.
C12H10N4O3, Mg 295, Fp. < 340°C.
Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Beispiel A
Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
40 mg 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl- 4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin- 2-carbonsäure
120 mg Maisstärke
13,5 mg Gelatine
45 mg Milchzucker
2,25 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)
6,75 mg Kartoffelstärke (als 6%iger Kleister)
Beispiel B
In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung herge­ stellt:
20 mg 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4- oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2- carbonsäure
60 mg Kernmasse
60 mg Verzuckerungsmasse
Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol® VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mi­ schopolymerisat 60 : 40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Verzucke­ rungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Über­ zug versehen.
Beispiel C
10 g 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure werden in 5000 ml Wasser unter Zusatz von NaCl gelöst und mit 0,1 N NaOH auf pH 6,0 einge­ stellt, so daß eine blutisotonische Lösung entsteht. Jeweils 5 ml dieser Lösung werden in Ampullen gefüllt und sterilisiert.

Claims (4)

1. Imidazolo[1,2-a]chinoxalinone der Formel I, worin
A eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Bindung ist,
R6 eine Aldehydgruppe oder eine Carboxylgruppe, die in Form ihres Salzes mit einem physiologisch verträglichen Amin-oder Metallkation vorliegen kann, den Rest COOR7, wobei R7 einen C1-C8-Alkyl­ rest, eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 C-Atomen im Ring, einen Benzylrest, einen der Reste -(CH2)n-OR8, in denen n für die Zahl 2-4 und R8 für eine C1-C3-Alkylgruppe stehen, eine C1-C4-Hydroxyalkyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, Nitrilo-, Tetrazolyl-, Carbonylaminotetrazol-, eine Aldoxim-, eine C1-C3-Alkoxyaldoxim-, oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl­ gruppe darstellt, bedeutet und
R1-R4 die gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluor­ methyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, C1-C5-Alkyl-, C1-C5-Alkoxy-, Mono- oder Dialkylamino-, C1-C6-Alkylthio-, C1-C6-Alkyl­ sulfenyl-, C1-C6-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl- oder C1-C4-Alkoxy­ carbonylgruppen bedeuten,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-C5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Tri­ fluormethyl oder C1-4-Alkyl substituierte Phenyl­ gruppe bedeutet,
wobei jedoch nicht gleichzeitig
A eine Bindung,
R6 eine Carboxyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl-, Aldehyd-, Tetrazolyl-, Carbonsäureamid- oder 5-Aminotetrazolylgruppe,
R1, R4, R5 Wasserstoffatome und
R2 und R3 identisch und Chlor- oder Bromatome in der 7- und 8-Stellung sein können.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R2 ein Chlor- oder Brom­ atom, eine Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, oder Nitro­ gruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; R5 eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe ist; A eine Bindung, eine Vinyl- oder Ethylengruppe darstellt und R6 eine Carbon­ säure- oder Estergruppe bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • a. 4,5-Dihydro-1-7-chlor-methyl-4-oxo-imidazolo[l,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
  • b. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-carbonsäure
  • c. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zco[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • d. 4,5-Dihydro-7,8-dichlor-1-methyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • e. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • f. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-isopropyl-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • g. 4,3-Dihydro-1-8-chlor-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • h. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • i. 4,5-Dihydro-1-isopropyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • j. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-acrylsäure
  • k. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
  • l. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • m. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • n. 4,5-Dihydro-8-chlor-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • o. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure-ethylester
  • p. 4,5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • q. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
  • r. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
  • s. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäuremethylester
  • t. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • u. 4,5-Dihydro-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chino­ xalin-2-propionsäure
  • v. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
  • w. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • x. 4, 5-Dihydro-1-phenyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imida­ zolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäure
  • y. 4,5-Dihydro-8-chlor-1-methyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imi­ dazolo[1,2-a]chinoxalin-2-propionsäureethylester
4. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel I oder deren therapeutisch verträgliche Salze.
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