DE4319096C1 - Hormonal composition for the prevention and treatment of arterial disorders in man - Google Patents

Hormonal composition for the prevention and treatment of arterial disorders in man

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Abstract

Hormonal composition for the prophylaxis and treatment of arterial disorders in man, having a content of a natural oestrogen with low activity, characterised by a content of oestriol and/or at least one oestriol-releasing compound such as oestriol ester, oestriol ether or the like.

Description

Die Erfindung betrifft ein hormonales Mittel zur Vorbeugung und Behandlung arterieller Erkrankungen beim Mann nach dem Oberbegriff des Hauptanspruches.The invention relates to a hormonal agent for prevention and treatment of arterial disease in men after Preamble of the main claim.

Das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen ist bei Frauen im jüngeren und mittleren Alter weitaus geringer als bei Männern. Nach einer Ovarektomie bzw. nach der Menopause steigt das Risiko bei den Frauen stark an, wobei u. a. der Ausfall der Östrogene des Eierstocks eine kausale Rolle spielt. Ein protektiver Effekt der Östrogene gegenüber der Entwicklung einer Atherosklerose sowie gegenüber der Manifestation von Herz-Kreislauferkrankungen bei bestehender Atherosklerose ist durch viele klinische Untersuchungen belegt worden. Die Substitutionstherapie mit Östrogen verringert die Inzidenz arterieller Erkrankungen um etwa 50%, bringt die Symptome zum Verschwinden (Angina pectoris, zerebrale Ausfälle) und erhöht die 10-Jahres-Überlebensrate bei postmenopausalen Frauen mit schwerer Atherosklerose von 60% auf 97%.The risk of cardiovascular disease is in women much younger in younger and middle age than in  Men. After an ovariectomy or after menopause the risk rises sharply among women. a. the Failure of ovarian oestrogens has a causal role plays. A protective effect of estrogens against the Development of atherosclerosis as well as against the Manifestation of cardiovascular disease in existing Atherosclerosis has been through many clinical examinations been proven. Substitution therapy with estrogen reduces the incidence of arterial diseases by approximately 50%, makes the symptoms go away (angina pectoris, cerebral failure) and increases the 10-year survival rate in postmenopausal women with severe atherosclerosis of 60% to 97%.

In den Jahren zwischen 1966 und 1969 war in den U.S.A. eine groß angelegte nationale Studie begonnen worden, um einen möglichen therapeutischen Effekt natürlicher Östrogene bei Männern mit kardiovaskulären Erkrankungen zu untersuchen. Man verwendete damals konjugierte Östrogene, da diese durch ihren ausgeprägten hepatischen Effekt einen günstigen Ein­ fluß auf den Fettstoffwechsel (Cholesterin- und Triglycerid­ spiegel) haben. Die Östrogenbehandlung der Männer wurde bei diesem Coronary Drug Project jedoch vorzeitig abgebrochen, als sich herausstelle, daß die Rate thromboembolischer Er­ krankungen anstieg und die Mortalität im Vergleich zu unbe­ handelten Männern zunahm. Zwar war es zu einer Verbesserung der Fettstoffwechselparameter gekommen, doch war durch den Effekt dieser Östrogene auf die Leber auch das Gerinnungs­ system in ungünstiger Weise verändert worden. Darüber hinaus wurden unerwünschte Nebenwirkungen wie Gynäkomastie (Brust­ entwicklung), testikuläre Atrophie sowie Verlust von Libido und Potenz festgestellt. Das stark wirksame natürliche Östrogen Estradiol, das auch zur Substitutionstherapie östrogenmangelbedingter Beschwerden und Erkrankungen der Frau eingesetzt wird und nur geringe Wirkungen auf die Blutgerinnung hat, löst ebenfalls solche Nebenwirkungen aus.Between 1966 and 1969 there was one in the U.S.A. large-scale national study has been started to a possible therapeutic effect of natural estrogens Examine men with cardiovascular disease. At that time, conjugated estrogens were used, because of these their pronounced hepatic effect a favorable entry affects fat metabolism (cholesterol and triglyceride mirror). The estrogen treatment for men was reduced to canceled this Coronary Drug Project prematurely, when it emerged that the rate of thromboembolic Er illnesses increased and mortality compared to unrelated acted men increased. It was an improvement the fat metabolism parameter came, but was through the Effect of these estrogens on the liver also clotting system has been changed in an unfavorable manner. Furthermore undesirable side effects such as gynecomastia (breast development), testicular atrophy and loss of libido and potency found. The highly effective natural Estrogen estradiol, which is also used for substitution therapy  Complaints and diseases of the Is used and has little effect on the woman Blood clotting also triggers such side effects.

Die Schlußfolgerung aus diesen Erfahrungen war, daß es wegen der vorstehend beschriebenen Nebenwirkungen nicht möglich sei, bei Männern Östrogene oder konjugierte Östrogene zur Prophylaxe und Therapie arterieller Erkrankungen einzusetzen, weil bislang in der Fachwelt die einhellige Meinung besteht, daß nur solche natürlichen Östrogene zur Prophylaxe und Behandlung arterieller Erkrankungen bei Männern geeignet sind, die einerseits in den hepatischen Fettstoffwechsel eingreifen, andererseits aber dann auch gleichsam automatisch zu den beschriebenen unerwünschten Nebenwirkungen führen.The conclusion from these experiences was that it was because of the side effects described above not possible be estrogens or conjugated estrogens in men Prophylaxis and therapy of arterial diseases to use because so far the unanimous in the professional world There is an opinion that only such natural estrogens are used Prophylaxis and treatment of arterial diseases Men are suitable, on the one hand, in the hepatic Intervene fat metabolism, but then also as it were automatically to the undesirable described Cause side effects.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein hormonales Mittel der eingangs genannten Art zu schaffen, welches unter Vermeidung der beschriebenen Nebenwirkungen die effektive Prophylaxe und Behandlung arterieller Erkrankungen beim Mann ermöglicht.The invention has for its object a hormonal To create means of the type mentioned, which under Avoiding the side effects described is the most effective Prophylaxis and treatment of arterial diseases in men enables.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Mittel der gattungsgemäßen Art gelöst, welches zusätzlich nach dem Kennzeichen des Hauptanspruches ausgestaltet ist.According to the invention, this object is achieved by a means of Generic type solved, which in addition to the Characteristic of the main claim is designed.

Besondere Ausführungsformen des Mittels nach der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.Special embodiments of the agent according to the invention are the subject of the subclaims.

Als Beispiele für die im Kennzeichen des Hauptanspruches genannte Estriol freisetzende Verbindung seien Estriolester und Estriolether genannt. Ein Beispiel für den Füllstoff nach Unteranspruch 15 ist Cholesterin. Als Beispiel für das in Patentanspruch 19 genannte Androgen sei auf Testoteron hingewiesen. As examples of the characteristics of the main claim said estriol-releasing compound are estriol esters and called estriol ether. An example of the filler according to subclaim 15 is cholesterol. As an example of that  Androgen mentioned in claim 19 is on testoterone pointed out.  

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß sich das schwache natürliche Östrogen Estriol zur wirk­ samen Prophylaxe und Behandlung arterieller Erkrankungen beim Mann eignet, obwohl es nicht, wie das bislang einge­ setzte Estradiol, in den hepatischen Stoffwechsel eingreift. Unerwünschte Nebenwirkungen werden dabei vollständig vermieden. Die Wirkung beruht darauf, daß der günstige therapeutische Effekt der Östrogene bei der Prophylaxe bzw. der Behandlung der Atherosklerose und andere arterielle Erkrankungen nicht nur über ihren hepatischen Effekt auf den Fettstoffwechsel zustandekommt, sondern zum überwiegenden Teil auf der direkten Einwirkung der Östrogene auf die Ge­ fäßwand beruht. Dabei bewirken die Östrogene eine Gefäßer­ weiterung, verhindern bei bestehenden Gefäßschäden die Vasokonstriktion, die das Entstehen einer Thrombose fördern würde, und verhindern die Plättchenaggregation (Bildung eines Blutgerinnsels) . Darüber hinaus verhindern die Östro­ gene lokal in der Gefäßwand den Ablauf biochemischer und chemischer Prozesse, die zu einer ungünstigen Modifikation der Cholesterin enthaltenden Partikel (Low-density- Lipoproteine, LDL) führen, wodurch die Ablagerung von Cholesterin in der Arterienwand gefördert wird.The invention is based on the surprising finding that the weak natural estrogen estriol works prophylaxis and treatment of arterial diseases suitable for men, although it is not as previously used put estradiol, interferes with the hepatic metabolism. Undesirable side effects become complete avoided. The effect is based on the fact that the cheap therapeutic effect of estrogens in prophylaxis or the treatment of atherosclerosis and other arterial Diseases not only about their hepatic effect on the Fat metabolism takes place, but mainly Part on the direct impact of estrogens on the Ge is based on the vessel wall. The estrogens cause a vessel enlargement, prevent the existing vascular damage  Vasoconstriction that promote the development of thrombosis would and prevent platelet aggregation (formation a blood clot). They also prevent estro genes locally in the vessel wall the course of biochemical and chemical processes leading to an unfavorable modification the particles containing cholesterol (low-density Lipoproteins, LDL) cause the deposition of Cholesterol is promoted in the artery wall.

In dieser Hinsicht ist das schwache natürliche Östrogen Estriol ähnlich wirksam wie das natürliche stark wirksame Östrogen Estradiol. Es erweitert durch seine direkte Wirkung auf die Gefäßwand der Arterien, verhindert Vasospasmen bei vorhandenen Gefäßschäden und verhindert die chemische Modi­ fikation der LDL. Dadurch ist es geeignet, die Entwicklung der Atherosklerose zu hemmen und bei bestehender Atheros­ klerose oder an deren kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck) das Auftreten entsprechender Symptome und Manifestationen (Angina-Anfall, Herzinfarkt, Schlaganfall) zu verhindern.In this regard, the weak natural estrogen Estriol similarly effective as the natural powerful one Estrogen estradiol. It expands through its direct impact on the vascular wall of the arteries, prevents vasospasm existing vascular damage and prevents the chemical modes specification of the LDL. This makes it suitable for development to inhibit atherosclerosis and with existing atheros clerosis or other cardiovascular diseases or Risk factors (e.g. smoking, high blood pressure) the occurrence corresponding symptoms and manifestations (angina attack, Heart attack, stroke).

Im Gegensatz zu den stärker wirksamen Östrogenen wie Estra­ diol und die konjugierten Östrogene oder Estron bzw. Estron­ sulfat (welche teilweise oder überwiegend nach Umwandlung in Estradiol wirksam werden) hat Estriol keine Wirkungen auf die Leber, d. h. keinerlei ungünstigen Einfluß auf die Ge­ rinnung. Dadurch erhöht sich nicht das Risiko thromboembo­ lischer Erkrankungen. Darüber hinaus beeinträchtigt es als schwaches Östrogen nicht die Funktion des Hodens, die Libido und Potenz sowie die Brustentwicklung. Es hat zwar auch keine Wirkungen auf den Fettstoffwechsel, stellt aber wegen seiner ausgeprägten direkten Wirkungen auf die Gefäßwand ein geeignetes Mittel zur Prophylaxe und Therapie arterieller Erkrankungen bei Männern dar. Estriol hat einen allgemeinen durchblutungssteigernden Effekt, fördert die Kollagensyn­ these in der Haut und in den Schleimhäuten und hat dadurch einen günstigen Effekt auf die Blase und Harnröhre. Da es als Abbauprodukt der stärker wirksamen natürlichen Östrogene im menschlichen Organismus entsteht - auch beim Mann -, ist nicht mit unerwarteten toxischen oder gesundheitsgefährden­ den Nebenwirkungen zu rechnen.In contrast to the more potent estrogens like Estra diol and the conjugated estrogens or estrone or estrone sulfate (which is partly or predominantly after conversion into Oestradiol take effect) estriol has no effects on the liver, d. H. no unfavorable influence on the Ge coagulation. This does not increase the risk of thromboembo diseases. It also affects as weak estrogen not testicular function, libido and potency as well as breast development. It also has no effects on fat metabolism, but because of its pronounced direct effects on the vessel wall  suitable means for prophylaxis and therapy of arterial Diseases in men. Estriol has a general blood circulation increasing effect, promotes collagen syn thesis in the skin and mucous membranes and has thereby a beneficial effect on the bladder and urethra. Because it as a breakdown product of the more potent natural estrogens in the human organism - also in men - arises not with unexpected toxic or health hazards the side effects.

Bei der Anwendung des Estriols für die Indikationen kommt es darauf an, eine mehr oder weniger gleichmäßige Konzentration des Estriols im Blut zu gewährleisten, die im Bereich zwischen 50 und 100 pg/ml liegt.When using estriol for indications it happens to a more or less uniform concentration to ensure the estriol in the blood in the area is between 50 and 100 pg / ml.

Geeignet ist dazu die orale Einnahme von Estriol bzw. von Verbindungen, die Estriol freisetzen (z. B. Estriolester), und zwar zweimal täglich (morgens und abends), wobei wegen der großen individuellen Unterschiede die Dosierung individuell angepaßt werden muß, z. B. zweimal 2 bis 6 mg.The oral intake of estriol or of is suitable for this Compounds that release estriol (e.g. estriol esters), twice a day (morning and evening) the large individual differences the dosage must be individually adjusted, e.g. B. 2 to 6 mg twice.

Geeignet ist ferner die perkutane, die transdermale, die subkutane und die intramuskuläre Applikation von Estriol bzw. Verbindungen, die Estriol in gleichmäßiger Weise freisetzen.Also suitable is the percutaneous, the transdermal, the subcutaneous and intramuscular application of estriol or compounds containing estriol in a uniform manner release.

Bei der perkutanen Behandlung wird z. B. ein Alkohol-Wasser- Gel oder ein Liposomenkonzentrat auf die Haut aufgetragen, welches Estriol enthält, wobei die betroffene Hautfläche für die Serumkonzentrationen des Estriols wichtiger ist als die aufgetragene Menge des Gels oder des Liposoms. Das Estriol diffundiert durch die Haut in dem Kreislauf. In the percutaneous treatment z. B. an alcohol-water Gel or a liposome concentrate applied to the skin, which contains estriol, the affected skin area for the serum concentrations of estriol is more important than that applied amount of gel or liposome. The estriol diffuses through the skin in the circulation.  

Bei der transdermalen Therapie werden Hautpflaster verwendet, die Estriol oder Estriolverbindungen enthalten (mit oder ohne Lösungsvermittler wie z. B. Alkohol), die in die Haut diffundieren und in den Kreislauf gelangen (täglich 50 bis 200 µg).Skin patches are used in transdermal therapy used, which contain estriol or estriol compounds (with or without solubilizers such as alcohol), which in diffuse the skin and get into the circulation (daily 50 to 200 µg).

Bei der subkutanen Therapie werden Pellets (Preßlinge) mit 50 oder 100 mg Estriol (mit oder ohne Zusätze wie z. B. Cholesterin) unter die Haut implantiert. Bei der intramus­ kulären Therapie werden ölige Lösungen oder wäßrige mikro­ kristalline Suspensionen des Estriols oder eines geeigneten Esters injiziert; dabei entsteht im Bereich der Injektions­ stelle im Muskel ein Depot, von dem aus das Hormon kontinu­ ierlich abgegeben wird.With subcutaneous therapy, pellets (pellets) are included 50 or 100 mg estriol (with or without additives such as Cholesterol) implanted under the skin. At the intramus Specular therapy are oily solutions or aqueous micro crystalline suspensions of estriol or a suitable one Injected ester; this arises in the area of the injection create a depot in the muscle from which the hormone continues is handed over.

Beispiel 1example 1

Zur Prophylaxe und Behandlung arterieller Erkrankungen wurde bei einer Gruppe von Versuchspersonen ein hormonales Mittel in Drageeform verwendet, wobei jedes Dragee 6 mg Estriol enthielt. Die behandelten Personen nahmen morgens und abends jeweils ein Dragee ein. Bei einjähriger Behandlung ergaben sich deutlich verbesserte Durchblutungswerte.For the prophylaxis and treatment of arterial diseases a hormonal agent in a group of test subjects used in dragee form, each dragee 6 mg estriol contained. The treated people took morning and evening one dragee each. Resulted in one year of treatment significantly improved blood flow values.

Beispiel 2Example 2

Über einen Zeitraum von einem Vierteljahr wurde bei einer Gruppe von Männern wöchentliche Injektion von 10 mg Estriol intramuskulär appliziert, so daß bei allen Versuchspersonen über den gesamten Behandlungszeitraum eine Estriolkonzentration im Blut von etwa 80 pg/ml einstellen ließ. Es wurde eine deutlich verbesserte Durchblutung festgestellt, ähnlich der Behandlung gemäß Beispiel 1.Over a quarter of a year, one Group of men weekly injection of 10 mg estriol applied intramuscularly, so that in all subjects  over the entire treatment period Set the estriol concentration in the blood at about 80 pg / ml let. There was a marked improvement in blood circulation found, similar to the treatment according to Example 1.

Claims (19)

1. Hormonales Mittel zur Vorbeugung und Behandlung arteri­ eller Erkrankungen beim Mann, mit einem Gehalt an einem schwach wirksamen natürlichen Östrogen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Estriol und/oder mindestens einer Estriol freisetzenden Verbindung.1. Hormonal agent for the prevention and treatment of arterial diseases in men, containing a weakly effective natural estrogen, characterized by a content of estriol and / or at least one estriol-releasing compound. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine zu verabreichende Tagesdosis einen derartigen Gehalt an Estriol und/oder mindestens einer Estriol freisetzenden Verbindung aufweist, daß im Blut der behandelten Person eine Estriolkonzentration von 50 bis 100 pg/ml einstellbar ist. 2. Composition according to claim 1, characterized in that a daily dose to be administered has such a content on estriol and / or at least one estriol-releasing Compound has that in the blood of the person being treated an estriol concentration of 50 to 100 pg / ml can be set is.   3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2 zur oralen Applikation, gekennzeichnet durch mindestens eine Tagesdosis von (je­ weils) zwei oder drei Tageseinheiten, die jeweils einen Gehalt an Estriol und/oder mindestens einer Estriol frei­ setzenden Verbindung von 2 bis 10 mg aufweisen.3. Composition according to claim 1 or 2 for oral application, characterized by at least a daily dose of (each because) two or three daily units, each one Content of estriol and / or at least one estriol free have setting compound of 2 to 10 mg. 4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt einer Tageseinheit an Estriol und/oder mindestens einer Estriol freisetzenden Verbindung etwa 6 mg beträgt.4. Means according to claim 3, characterized in that the Daily estriol content and / or at least an estriol-releasing compound is about 6 mg. 5. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, bestehend aus einer Zubereitung zur perkutanen Applikation.5. Composition according to claim 1 or 2, consisting of a Preparation for percutaneous application. 6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung aus einem Alkohol-Wasser-Gel besteht.6. Composition according to claim 5, characterized in that the Preparation consists of an alcohol-water gel. 7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung aus einem Liposomenkonzentrat besteht.7. Composition according to claim 5, characterized in that the Preparation consists of a liposome concentrate. 8. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, bestehend aus einer Zubereitung zur transdermalen Applikation.8. Composition according to claim 1 or 2, consisting of a Preparation for transdermal application. 9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Hautpflaster aufweist, welches Estriol und/oder mindestens eine Estriol freisetzende Verbindung enthält.9. Composition according to claim 8, characterized in that the Preparation has a skin patch, which estriol and / or at least one estriol-releasing compound contains. 10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hautpflaster einen Lösungsvermittler aufweist.10. Composition according to claim 9, characterized in that the skin patch has a solubilizer. 11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler Ethanol ist. 11. A composition according to claim 10, characterized in that the solubilizer is ethanol.   12. Mittel nach einem der Ansprüche 8 bis 11, gekennzeich­ net durch einen derartigen Gehalt der Zubereitung an Estriol und/oder mindestens einer Estriol freisetzenden Verbindung, daß täglich 50 bis 200 µg Estriol durch die Haut absorbiert werden.12. Composition according to one of claims 8 to 11, characterized net by such a content of the preparation Estriol and / or at least one estriol-releasing Connection that 50 to 200 µg of estriol daily through the Skin to be absorbed. 13. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, bestehend aus einer Zubereitung zur subkutanen Therapie, welche eine Anzahl einzeln unter die Haut implantierbarer Pellets aufweist.13. Composition according to claim 1 or 2, consisting of a Preparation for subcutaneous therapy, which is a number individually pelletized under the skin. 14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt jedes Pellets an Estriol und/oder mindestens einer Estriol freisetzenden Verbindung 50 bis 100 mg beträgt.14. Composition according to claim 13, characterized in that the content of each pellet in estriol and / or at least an estriol-releasing compound 50 to 100 mg is. 15. Mittel nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeich­ net, daß die Pellets einen Füllstoff aufweisen.15. A composition according to claim 13 or 14, characterized net that the pellets have a filler. 16. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, bestehend aus einer Zubereitung zur intramuskulären Therapie.16. Composition according to claim 1 or 2, consisting of a Preparation for intramuscular therapy. 17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung aus einer öligen Lösung von 10 bis 40 mg Estriol und/oder mindestens einer Estriol freisetzenden Verbindung besteht.17. A composition according to claim 16, characterized in that the preparation from an oily solution of 10 to 40 mg Estriol and / or at least one estriol-releasing Connection exists. 18. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung aus einer wäßrigen mikrokristallinen Sus­ pension von Estriol und/oder mindestens einer Estriol freisetzenden Verbindung besteht.18. Composition according to claim 16, characterized in that the preparation from an aqueous microcrystalline Sus Pension of estriol and / or at least one estriol releasing connection exists. 19. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekenn­ zeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Androgen.19. Agent according to one of the preceding claims, characterized characterized by a content of at least one androgen.
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