DE4238766A1 - Natürliche Interspezies-Antikörper, ihre Verwendung und Verfahren der verwendungsgerechten Aufbereitung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft natürliche Interspezies-Antikörper (nI-Ak), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer verwendungsgerechten Aufbereitung. Die nI-Ak sollen in Lösung oder als Lyophilisat in der Human- und Veterinärmedizin für diagnostische, therapeutische und prophylaktische Zwecke eingesetzt oder als Ausgangssubstrat für die Gewinnung einzelner hochwirksamer Reaktionsmuster-in-Vertebratenzellen-Antigene (RiV-Antigene) genutzt werden.

Dem Stand der Technik entspricht, daß Antikörper zur Diagnostik, Prophylaxe, Therapie von Erkrankungen sowie zur Herstellung bzw. Isolierung von Stoffen aus Stoffgemischen genutzt werden. Das Charakteristische der hier zugrundeliegenden Techniken ist die Speziesspezifität der verwendeten Antikörper bzw. Antigene. Bisher waren keine Antikörper bekannt, die allen Vögeln und Säugetieren funktionell vergleichbar sind und als gesundheitserhaltend festgestellt und nutzbar gemacht werden konnten und die mit einem ebenfalls funktionell vergleichbaren indirekt gesundheitserhaltenden zellulären Antigen, das allen Vögeln und Säugern unter "Zellstreßbedingungen" innewohnend ist, zwangsläufig reagieren. Weiterhin war bisher nicht bekannt, daß dieses dargelegte Interspezies-Antikörper-Antigen-Prinzip für den komplizierten vielzelligen Organismus die notwendige Bedingung der Integrität des anatomischen und physiologischen Organmusters darstellt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nI-Ak-Präparate zu entwickeln, die in der Human- und Verterinärmedizin zur Diagnostik, Prophylaxe und Therapie von Tumor-, Virus-, Bindegewebs- und granulomatösen Erkrankungen eingesetzt oder als Ausgangssubstrat zur Gewinnung von hochwirksamen und hochreinem "natürlichen Interspezies- Antigen" (nI-A) genutzt werden können.

Es wurde gefunden, daß nI-Ak im Serum von Mensch und Tier eine bedeutende Rolle bei der Kontrolle der Einzelzelle im Organismus spielen, indem sie die Zellen blockieren, die sich anschicken, das ihne gebührende vom Gesamtorganismus bestimmte Organ- und Aufgabenmuster im Sinne eine "Asozialisierung" zu verlassen. Diese Zellen besitzen RiV (DD 2 83 330 A5). Sind nI-Ak nicht in ausreichendem Maße vorhanden, können Wucherungen dieser Zellen mit Veränderungen des ihres normalerweise bestimmten Organ- und Aufgabenmusters die Folge sein. Das pathologisch-anatomische Bild dieser Vorgänge ist charakterisiert durch sich ausbreitende teilungsfähige Zellen ("Tumorerkrankungen"), sich ausbreitende Bindegewebszellen ("rheumatische" Erkrankungen) oder sich ausbreitende Entzündungszellen ("granulomatöse" Erkrankungen).

Es wurde gefunden, daß "normale" Serumspiegel von nI-Ak bei Mensch und Tier eher mit "Gesundheit" oder "Heilung" assoziiert waren, als sehr niedrige oder fehlende. Durch die Gabe von RiV-Partikeln wird ein hoher Antikörperspiegel von nI-Ak beim Menschen induziert, was nicht nur die Heilung einer tumorartigen Erkrankung zur Folge hatte, sondern auch für Jahre von "Gesundheit" überhaupt begleitet war. Es wurde weiter gefunden, daß das spontane murine Mammakarzinom durch intramuskuläre Gaben von murinen - durch RiV-Präparate angeregten - Hyperimmunseren (mit nI-Ak) im Wachstum gebremst wurde, daß die in entsprechender Versuchsanordnung applizierten nI-Ak humaner Herkunft im Tumorpräparat auf den Zelloberflächen immunhistologisch nachgewiesen werden konnten, ebenso wie animale nI-Ak auf Zelloberflächen von RiV-Zellen in humanen histologischen oder zytologischen Präparaten.

Demnach muß angenommen werden, daß nI-Ak gegen alle das jeweilige Organmuster störende Zellproliferationen gerichtet ist, was nicht nur die o. g. Krankheitsgruppen betrifft, sondern in sinnvoller Abwandlung auch die Gravidität, und daß eine allgemeine ärztliche Aufgabe darin besteht, den normalen (oder hohen) nI-Ak-Serumspiegel als ein die Integrität oder Reintegrität des "Gesundheit"- erhaltenden Zustand aufzufassen sowie durch ärztliche Maßnahmen diesen zu prüfen, zu erhalten und zu verbessern.

Zur Charakterisierung von nI-Ak wurde gefunden, daß alle Vögel (z. B. Huhn und Ente) und alle Säuger (z. B. Mensch, Maus, Meerschweinchen, Schwein, Rind, Schaf und Ziege) funktionell nicht unterscheidbare nI-Ak besitzen, wodurch die Bezeichnung "interspezies" berechtigt ist, und daß bei einem größeren Anteil des untersuchten Individuen der genannten Spezies "spontan" nI-Ak vorhanden und nachweisbar waren, was zur Bezeichnung "natürlich" berechtigte. Weiterhin wurde gefunden, daß nI-Ak mit bekannten immunologischen Arbeitsmethoden mit Hilfe von RiV-Partikel-Präparaten (RiV-P) qualitativ nachweisbar und quantitativ bestimmbar waren; weiterhin, daß unabhängig von der Herkunft von RiV-P (z. B. Rind, Schwein, Ente und Mensch) die Ergebnisse vergleichbar und qualitativ identisch zutreffen und daß nI-Ak vor allem IgG- Klassen zuzuordnen waren, auf diese jedoch nicht beschränkt sein müssen. Somit repräsentieren nI-Ak ein bisher unbekanntes immunologisches ärztlich nutzbar zu machendes Phänomen.

Die Gewinnung bzw. Erzeugung und Herstellung des zur qualitativen und quantitativen Diagnostik des nI-Ak notwendigen Antigens stellen RiV-Partikel-Präparate (DD 2 83 330 A5) oder die isolierten nI-A dar, die mit Hilfe der nI-Ak dieser Schrift chromatographisch gereinigt und als Präparat hergestellt werden können.

Es wurde gefunden, daß nI-A als diagnostisches Antigen aufbereitet, d. h. als gebrauchsfertiges "Set", dem behandelnden Arzt erlaubt, den Zahlenwert des nI-Ak- Serum-Spiegels seines Patienten festzustellen, daß ein mittlerer Titer bei fehlenden klinischen Erscheinungen weitere diagnostische Maßnahmen erübrigt, ein hoher Titer bei vorher günstig abgelaufenen Injektionen oder anderen Insulten ohne bestehende chronische Beschwerden ebenfalls als positiv ohne Notwendigkeit weiterer diagnostischer Maßnahmen zu bewerten ist, bei Beschwerden jedoch diese erforderlich sind, daß ein sehr niedriger Titer ohne chronische Beschwerden ebenfalls keine dierekten Maßnahmen zur Folge haben soll, aber der Patient in Kontrolle des Arztes bleiben sollte und insbesondere es bei vorher einer bereits bekannten hohen Titer ärztlicher Erwägungen bedarf, daß ein fehlender Titer in jedem Falle weitere Untersuchungen durch den Arzt erzwingt. Die ärztlichen Überprüfungen sollten sich auf die dem Arzt bekannten Möglichkeiten von den das normale Organmuster störende Zellwucherungen im Körper des Patienten konzentrieren. Die Titerhöhenbewertung ist dem jeweiligen Testset nach vorheriger Eichmessung und mit übermittelten Testsubstanzen und -seren zu entnehmen. Es wurde gefunden, daß fehlende oder nicht ausreichend vorhandene nI-Ak pathogenetisch fast immer die Möglichkeit eines ungünstigen Krankheitsverlaufes eröffnen, es wurde weiter gefunden, daß nI-Ak-Substitution des prophylaktisch und therapeutisch notwendigen Normzustand hinsichtlich nI-Ak im Serum des Patienten wiederherstellen und das durch immer wieder vollzogene Substitution der krankheitsbedingte Antikörperverbrauch völlig ausgeglichen werden kann und so zu Heilungs- und protrahiertem Abwehrvorgang beizutragen in der Lage ist. Es wurde gefunden, daß nI-Ak vorzugsweise aus dem humanen Blut auf hohe nI-Ak-Titer geprüft und daß im positiven Falle in dieser Blutcharge die zellulären Bestandteile eliminiert werden und das so erhaltene Plasma blutgruppengerecht direkt dem Patienten infundiert werden kann oder nach an sich bekannten Verfahren zur Einengung des Plasma zuerst im Sinne der Abtrennung der IgG-Fraktion mit Fällungs- oder chromatographischen Verfahren oder durch chromatographische Bindung an nI-A und spätere Trennung von nI-A und damit die Möglichkeit erhalten wird, ein gereinigtes nI-Ak-Präparat hochdosiert zu erhalten. Dieses ist ebenfalls erreichbar durch Induktion monoklonaler nI-Ak durch an sich bekannte Verfahren wiederum unter Benutzung von nI-A. Andererseits können nI-Ak eingesetzt werden, um mittels Chromatographie hochgereinigtes nI-A herzustellen.

Anwendungsbeispiel a) Diagnostik

Hochgereinigtes nI-A wird standardisiert (Proteingehalt des Ausgangsantigens: 135 µg/ml, RiV-Partikelzahl/ml etwa 1 Million, Verdünnungsfaktor: 1 : 20), auf ELISA- Mikroplatten haftend verbracht, so daß mit POD-markierten Anti-IgG-Mensch-Antikörpern bei eiweißfreien Kontrollen (aqua-dest.) und bekannt negativen Humanseren der mit dem ELISA-Reader gemessene und ausgedruckte Farbwert E 40550 mE beträgt.

Ein vom Arzt gemessener "Negativ-Wert" im Patientenserum bei fehlenden Beschwerden und fehlenden Insulten verschiedener Art bedarf keiner ärztlichen weiteren Maßnahme außer der Maßgabe an den Patienten, sich bei Beschwerden, die dem Krankheitsspektrum entsprechen, das durch proliferiende Zellspezies gekennzeichnet ist - wie tumor-, rheuma- oder granulomartige Wachstumsvorgänge - in ärztliche Kontrolle zu begeben.

Einn vom Arzt gemessener "Mittelwert" im Patientenserum - E 405 = 50-280 mE - erfordert bei fehlenden Beschwerden oder bekannter Erkrankung weder Maßnahmen durch den Arzt noch Maßgaben an den Patienten. Ein vom Arzt gemessener "hoher Wert" im Patientenserum - E 405<280 mE - entspricht der erläuterten Regel des "Negativ-Wertes". Wird vom Arzt in diesem Falle ein plötzlicher und steiler Abfall des gemessenen Wertes beobachtet, sind diagnostische Maßnahmen in angegebenem Sinne zu veranlassen.

Liegen bei genannten Krankheitsgruppen sehr niedrige bzw. fehlende Werte vor, ist eine nI-Ak-Substitution vorzunehmen.

Folgende Information dient dem Arzt zur sinnvollen Interpretation sehr hoher und fehlender nI-Ak-Werte im Serum seiner Patienten:

• 1. Sehr große Mengen nI-Ak im Serum des Patienten können verursacht sein durch diese Kausalkette:
  Der Tumor ist - durch nicht im Einzelfall erkennbare Ursachen - entstanden; nI-Ak, die im Serum schon vor der Tumorentstehung vorhanden waren, attackieren den entstehenden Tumor, was teilweise zu Tumorzell-Zerstörung führt; durch Tumorzellzerstörungen werden RiV- Partikel freigesetzt, die das Immunsystem veranlassen, nI-Ak zu produzieren, diese wiederum sind in der Lage, Tumorzellen zu zerstören, womit RiV-Partikel freigesetzt werden; nI-Ak verlangsamen das Tumorwachstum durch Zerstörung eines Teils der Tumorzellen mit RiV- Partikel-Freisetzung;
  Ergebnis: Gleichgewicht zwischen Tumorzellmenge eventuell mit einem langsamen Tumorwachstum und nI-Ak-Werten im Serum auf hoch bleibenden Niveau. Beurteilungsmöglichkeiten für den Arzt:
  hoher nI-Ak-Wert ohne Tumor-Diagnose:
  bei geringsten Beschwerden Tumorsuche, bei rechtzeitigem Auffinden gute Prognose.
• 2. Fehlende nI-Ak im Serum des Patienten können verursacht sein durch die Kausalkette:
  Der Tumor ist - durch nicht im Einzelfall erkennbare Ursachen - entstanden; die Menge der nI-Ak im Serum, die schon vor der Tumorentstehung vorhanden waren, reichen nicht aus, um den Tumor so zu attackieren, daß in wesentlichen Mengen Tumorzellzerstörungen auftreten, die Anzahl der freigesetzten RiV-Partikel reicht nicht aus, um das Immunsystem zur nI-Ak-Bildung im notwendigen Maße zu stimulieren, die durch den Versuch der Tumorabwehr verbrauchten nI-Ak werden nicht ausgeglichen:
  der nI-Ak-Wert im Serum sinkt auf Null. Beurteilungsmöglichkeit für den Arzt:
  fehlende nI-Ak-Werte im Serum des Patienten ohne Tumordiagnose bei geringsten Beschwerden ohne Verzug Tumorsuche, ohne Beschwerden allgemeinärztliche Kontrolle.

b) Substitution

Das Ziel der nI-Ak-Substitution ist es, durch hohe Serumantikörperspiegel der Abwehrkraft des Patienten zu stärken. Das Mittel der Wahl sind humane Antikörper aus Blut. Zu diesem Zwecke müssen für die Blutspende geeignete Probanden auf hohe nI-Ak-Serumspiegel untersucht werden (siehe a) Diagnostik). Die so ausgewählte Blutspende kann in Form von Blutplasma als i.v.-Infusion blutgruppengerecht appliziert werden: in zweitägigen Abständen insgesamt 2 bis 3 Infusionen zu je 250 ml mit täglicher Applikation bis 1000 mg Vitamin C, unter Wiederholung der Behandlung in 4 bis 6 Wochen usw. und nI-Ak-Spiegel-Kontrolle sowie des Krankheitsverlaufes.

Sinngemäß wird verfahren, wenn die nI-Ak aus dem Blut durch effektive Reinigungsverfahren schrittweise aus dem Blutsplasma konzentriert werden: 1. in Form der Gammaglobulinfraktion durch Fällung, Ultrazentrifugation (Gewinnung der 7-S-Komponente oder durch Chromatographie; 2. in Form der nI-Ak durch Chromatographie mittels nI-A. Des weiteren ist es möglich, weitere an sich bekannte Verfahren zu verwenden, um nI-Ak zu erhalten, wie monoklonale nI-Ak-Erzeugung und gentechnische Verfahren.

c)

Die in b) aufgeführten Möglichkeiten gestatten, nach an sich bekannten Verfahren mittels hochgereinigten nI-Ak durch Chromatographie aus biologischen Lösungen nI-A herzustellen.

Claims (6)

1. Natürliche Interspezies-Antikörper (nI-Ak), dadurch gekennzeichnet, daß sie verschiedene Tierspezies zugeordnet werden können wie Säugetieren und Vögeln, und die mit einem zellulären Antigen, das allen Vögeln und Säugetieren unter Zellstreßbedingungen innewohnt, zwangsläufig reagieren.

2. Verwendung von nI-Ak nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zum Schutz vorgegebener Organmuster in Form von Präparationen aus Blut von Säugetieren oder Vögeln, vorzugsweise Humanblut, zur Heilung und Vorbeugung von Krankheiten, deren wesentliches Kennzeichen die das Organmuster störende Zellproliferation darstellt, durch Substitution der fehlenden nI-Ak eingesetzt werden.

3. Verwendung von nI-Ak nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Diagnose von Krankheiten, deren Wesen unkontrollierte Zellproliferationen darstellen, eingesetzt werden.

4. Verwendung von nI-Ak nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung hochgereinigter natürlicher Interspezies-Antigene (nI-A) aus Lösungen biologischen Materials eingesetzt werden, die wiederum als Diagnostikum für nI-Ak verwendet werden können.

5. Verfahren zur Gewinnung von nI-Ak nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß aus Blutproben durch stufenweise Einengung der Gammaglobuline und schließlich der nI-Ak durch an sich bekannte Verfahren wie Fällung eine Anreicherung durch Ultrazentrifugation und Chromatographie zu hochwirksamen und biologisch-medizinisch unschädlichen nI-Ak-Präparaten erzielt wird.

6. Verfahren zur Herstellung von nI-Ak nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die nI-Ak nach bekannten Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern oder anderen gentechnischen Verfahren unter Verwendung der nach Anspruch 5 gewonnenen nI-Ak hergestellt werden.