DE19529102A1 - Use of PDE inhibitors in the treatment of bladder disorders - Google Patents

Use of PDE inhibitors in the treatment of bladder disorders

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Abstract

The present invention pertains to the use of inhibitors of phosphodiesterase I for the treatment of urinary bladder diseases, in particular the use of vincamine, vinpocetine (ethyl apovincamin-22-oate), and/or modified compounds of the said inhibitors having inhibiting properties for PDE I, as well as pharmacologically compatible salts thereof, in local and systemic administration.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase I (sPDE I) zur Behandlung von Harnblasenerkrankungen.The invention relates to the use of inhibitors of phosphodiesterase I (sPDE I) for the treatment of bladder disorders.

Die physiologische Informationsübertragung zur Relaxation (Erschlaffung) glatter Muskelzellen wird durch Überträgerstoffe des Blutes (Hormone) oder der Nerven (Neurotransmitter) bewirkt. Diese Überträgerstoffe und Neurotransmitter bewirken innerhalb der glatten Muskelzelle einen Anstieg der zyklischen Nukleotide "zyklisches Adenosinmonophosphat" (cAMP) und "zyklisches Guanosinmonophosphat" (cGMP), was eine Relaxation zur Folge hat. cAMP und cGMP wiederum werden durch Phosphodiesterasen (PDE) abgebaut. Inhibitoren der PDE wiederum vermindern den Abbau von cAMP und cGMP, was zu einem Anstieg dieser Moleküle innerhalb der Zelle und dadurch zu einer Relaxation der glatten Muskelzelle führt. Dieser Wirkungsmechanismus ist beispielsweise von C.D. Nicholson C. D., R. A. Challiss und M. Shahid: Trends Pharmacol. Sci., 12 (1991) 19- 27, C. D. Nicholson und M. Shahid M.: Pulm. Pharmacol. 7(1) (1994) 1-17 und T. J. Torphy et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 265(3) (1993) 1213-23 beschrieben.The physiological information transfer for relaxation (relaxation) smoother Muscle cells are produced by blood (hormones) or nerves (Neurotransmitter) causes. These transmitters and neurotransmitters work an increase in cyclic nucleotides within the smooth muscle cell "Cyclic Adenosine Monophosphate" (cAMP) and "Cyclic Guanosine monophosphate "(cGMP), which results in relaxation. CAMP and cGMP in turn are broken down by phosphodiesterases (PDE). Inhibitors of PDE in turn reduce the breakdown of cAMP and cGMP, leading to an increase of these molecules within the cell and thereby relax the smooth ones Muscle cell leads. This mechanism of action is described, for example, by C.D. Nicholson C. D., R. A. Challiss and M. Shahid: Trends Pharmacol. Sci., 12 (1991) 19- 27, C. D. Nicholson and M. Shahid M .: Pulm. Pharmacol. 7 (1) (1994) 1-17 and T. J. Torphy et al .: J. Pharmacol. Exp. Ther. 265 (3) (1993) 1213-23.

Aus diesen Veröffentlichungen sowie aus W.J. Thompson: Pharmacol. Ther. 51 (1991) 13-33 und Beavo J. in: J. Beavo und M. D. Housley (Hrgb.): Cyclic nucleotide phosphodiesterases: Structure, regulation and drug action, Chichester, New York- Brisbane-Toronto-Singapore, Wiley, 1990: 3-15 ist weiterhin eine Unterscheidung der PDE in verschiedene Unteresterasen, die spezifischen Phosphodiesterasen (sPDE), bekannt. Dabei wird in fünf verschiedene sPDE unterschieden, die in den einzelnen Organen und Organsystemen unterschiedlich verteilt sind und je nach Verteilung eine verschieden starke Wirksamkeit besitzen. In den genannten Veröffentlichungen wird auch das Vorkommen der verschiedenen Isoenzyme in diversen Geweben diskutiert.From these publications as well as from W.J. Thompson: Pharmacol. Ther. 51 (1991) 13-33 and Beavo J. in: J. Beavo and M.D. Housley (ed.): Cyclic nucleotide phosphodiesterases: Structure, regulation and drug action, Chichester, New York- Brisbane-Toronto-Singapore, Wiley, 1990: 3-15 is still a distinction between PDE in different subesterases, the specific phosphodiesterases (sPDE), known. A distinction is made between five different sPDEs, each in the individual Organs and organ systems are distributed differently and depending on the distribution one have different levels of effectiveness. In the publications mentioned the presence of the various isoenzymes in various tissues was also discussed.

Einen interessanten Ansatzpunkt für den Einsatz PDE Isoenzym-selektiver Inhibitoren stellt der untere Harntrakt dar, da die medikamentöse Therapie von Blasenfunktionsstörungen mit herkömmlichen Substanzen häufig wenig effektiv sowie nebenwirkungsreich ist. Eine gezielte Beeinflussung der Blasenmuskulatur durch Inhibition eines funktionell wichtigen sPDE-Isoenzyms scheint daher herkömmlichen Therapiemodalitäten überlegen zu sein. An interesting starting point for the use of PDE isoenzyme-selective inhibitors represents the lower urinary tract, since drug therapy of Bladder dysfunction with traditional substances is often ineffective as well has side effects. A targeted influence on the bladder muscles Inhibition of a functionally important sPDE isoenzyme therefore seems conventional Therapy modalities to be superior.  

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß der sPDE I in der menschlichen Harnblasenmuskulatur eine besondere Bedeutung zukommt: Eine gezielte Hemmung dieses Isoenzyms führt bereits bei Applikation geringster Dosierungen eines spezifischen Inhibitors, z. B. des sPDE I-Inhibitors Vinpocetin in einer Dosierung von 10-5 mol/l (Abb. 2) zur Relaxation der Harnblasenmuskulatur, ohne daß nennenswerte Effekte an anderen Organen, insbesondere an Gefäßen, zu beobachten waren. Sie besitzen daher eine hervorragende Wirksamkeit bei der Behandlung von Harnblasenerkrankungen.Surprisingly, it has now been found that sPDE I is of particular importance in human bladder muscles. Targeted inhibition of this isoenzyme leads to the application of even the smallest doses of a specific inhibitor, e.g. B. the sPDE I inhibitor vinpocetine in a dosage of 10 -5 mol / l ( Fig. 2) to relax the urinary bladder muscles without noticeable effects on other organs, especially on vessels, were observed. They are therefore extremely effective in treating bladder disorders.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von spezifischen Inhibitoren der sPDE I bei der Behandlung von Harnblasenerkrankungen, insbesondere von der sogenannten Urge-Symptomatik (Drangsymptomatik), der Pollakisurie (häufiges Wasserlassen), der Urge-Inkontinenz (Dranginkontinenz, unwillkürlicher Urinabgang) und Instabilitäten der Harnblasenmuskulatur und die Verwendung der Inhibitoren zur Herstellung zu diesem Zweck geeigneter Arzneimittel sowie sPDE I-Inhibitoren enthaltende Arzneimittel für die genannten Aufgaben.The invention therefore relates to the use of specific inhibitors of sPDE I in the treatment of urinary bladder diseases, especially of the so-called Urge symptoms (urge symptoms), pollakiuria (frequent Urination), urge incontinence (urge incontinence, involuntary urine leakage) and instability of the bladder muscles and the use of inhibitors for Manufacture of medicinal products and sPDE I inhibitors suitable for this purpose containing medicinal products for the named tasks.

Bevorzugte Inhibitoren der sPDE I sind:Preferred inhibitors of sPDE I are:

  • 1.) Vinpocetin: Ethyl apovincamin-22-oat1.) Vinpocetine: ethyl apovincamin-22-oat
  • 2.) Trifluoperazin (10-[3-(-4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]-2-trifluormethylphenolthiazin2.) Trifluoperazine (10- [3 - (- 4-methyl-1-piperazinyl) propyl] -2-trifluoromethylphenolthiazine
  • 3.) Phenoxybenzamin: N-Benzyl-N-(2-chlorethyl)-1-methyl-2-phenoxyethylamin3.) Phenoxybenzamine: N-benzyl-N- (2-chloroethyl) -1-methyl-2-phenoxyethylamine
  • 4.) Imipramin: 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-N,N,-dimethylpropylamin4.) Imipramine: 3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -N, N, -dimethylpropylamine
  • 5.) 8-Methoxymethyl-isobutylmethyl-xanthin5.) 8-methoxymethyl-isobutylmethyl-xanthine
  • 6.) 2-O-Propoxyphenyl-8-azapurin-6 (M 22948)6.) 2-O-Propoxyphenyl-8-azapurin-6 (M 22948)

sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.and their pharmacologically acceptable salts.

Die pharmakologisch verträglichen Salze werden in ähnlicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2- Acetoxybenzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4- Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage. The pharmacologically acceptable salts are processed in a similar manner Obtain neutralization of the bases with inorganic or organic acids. As inorganic acids come for example hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid or hydrobromic acid, as organic acids for example Carboxylic, sulfonic or sulfonic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, Propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, Succinic acid, alginic acid, benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2- Acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, Salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, Isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2- Hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4- Methylbenzenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid in question.  

Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksamen Dosis der Inhibitoren der sPDE I oder deren Salze zur Behandlung der genannten Erkrankungen verwendet. Die Dosierung ist abhängig von Spezies, Körpergewicht, Alter, individuellem Zustand und Applikationsart.In addition to the usual auxiliaries, carriers and Additives an effective dose of the inhibitors of sPDE I or their salts Treatment of the diseases mentioned. The dosage is dependent of species, body weight, age, individual condition and type of application.

Als Applikationsformen kommen orale, intravenöse und intravesikale Zubereitungen in Frage. Letztere sind vor allem Lösungen und Zubereitungen wie sie auch für die parenterale Applikation Anwendung finden.Oral, intravenous and intravesical preparations come as application forms in question. The latter are above all solutions and preparations like those for the find parenteral application.

Zubereitungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,15 µg bis 1 mg, bevorzugt 5 bis 500 µg der Verbindungen der allgemeinen Formel II pro Dosiseinheit und können in separaten Dosiseinheitsformen wie z. B. Ampullen oder Vials vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wäßrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt worden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.Preparations for parenteral administration contain 0.15 µg to 1 mg, preferably 5 up to 500 µg of the compounds of general formula II per dose unit and can in separate dosage unit forms such as B. ampoules or vials. Solutions of the active ingredient are preferably used, preferably aqueous Solutions and especially isotonic solutions, but also suspensions. This Injection forms can be made available as a ready-to-use product or at first just before use by mixing the active compound, for example of the lyophilizate, optionally with further solid carriers, with the desired solvents or suspending agents can be prepared.

Zur oralen Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Säfte oder Tropfen.The usual galenical preparation forms such as Tablets, dragees, capsules, dispersible powders, granules, aqueous or oily Suspensions, syrups, juices or drops.

Feste Arzneiformen können inerte Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.Solid dosage forms can contain inert auxiliaries and carriers, such as. B. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, Alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, Talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (like Stearic acid), gelatin, agar or vegetable or animal fats and oils, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol); suitable for oral application If desired, preparations can have additional flavor and / or Contain sweeteners.

Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Panetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.Liquid dosage forms can be sterilized and / or optionally auxiliary substances such as Preservatives, stabilizers, wetting agents, penetration agents, emulsifiers, Spreading agents, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure or for Buffering and / or viscosity regulators included.

Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Athylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, Complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts).  

Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielweise flüssiges Polyethylenoxid, Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol).To regulate the viscosity, high molecular weight polymers can be used, such as for example liquid polyethylene oxide, carboxymethyl celluloses, Polyvinyl pyrrolidones, dextrans or gelatin. Solid carriers are for example Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, Calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol).

Ölige Suspensionen für parenterale oder topische (in diesem Falle intravesikale) Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-Isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibuthylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyo-Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotridexylalkohol, 2- Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung finden. Die genannten Stoffe haben zudem die Eigenschaften eines Spreitmittels, das heißt es erfolgt eine besonders gute Verteilung auf der Haut.Oily suspensions for parenteral or topical (in this case intravesical) Applications can include vegetable synthetic or semi synthetic oils like For example, liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in each Fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, Arachin, myristin, behen, pentadecyl, linole, elaidin, brasidin, eruca or Oleic acid like with monohydric to trihydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms for example methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or their isomers, Glycol or glycerol must be esterified. Such fatty acid esters are, for example commercially available Miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, caprylic / capric acid ester of saturated fatty alcohols, Polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy fatty acid esters such as artificial duckling glandular fat, isopropyl coconut fatty acid, oleic acid oleyl ester, Oleic acid decyl ester, lactic acid ethyl ester, dibuthyl phthalate, Adipic acid diisopropyl ester, polyo fatty acid ester and. a. Are also suitable Silicone oils of various viscosities or fatty alcohols such as isotridexyl alcohol, 2- Octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids such as for example oleic acid. Vegetable oils such as castor oil, almond oil, Use olive oil, sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil Find. The substances mentioned also have the properties of a spreading agent that it says there is a particularly good distribution on the skin.

Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglyklol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.Suitable solvents, gelling agents and solubilizers are water or water-miscible solvents. For example, alcohols such as for example ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, Polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, glycerin, di- or Tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, esters, morpholines, dioxane, Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, cyclohexanone etc.

Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.Cellulose ethers can be used as film formers, which are both in water as well as dissolve or swell in organic solvents and after  Drying to form some kind of film, such as hydroxypropyl cellulose, Methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches.

Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.Mixed forms between gel and film formers are also quite possible. Here mainly ionic macromolecules are used, e.g. B. Sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and their Salts, sodium amylopectin semiglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as Sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar gum or carrageenan.

Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfümöle.Other formulation aids that can be used are: glycerol, paraffin different viscosities, triethanolamine, collagen, allantoin, novantisol acid, Perfume oils.

Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie zum Beispiel von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether­ orthophophorsäure-monoethanolaminsalze.The use of surfactants, emulsifiers or wetting agents can also be used Formulation may be necessary, such as Na lauryl sulfate, Fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionate, polyoxyethylated Castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, cetyl alcohol, lecithin, Glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ether, Cetyltrimethylammonium chloride or mono- / dialkyl polyglycol ether orthophophoric acid monoethanolamine salts.

Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.Stabilizers such as montmorillonites or colloidal silicas to stabilize Emulsions or to prevent the breakdown of active substances such as Antioxidants, for example tocopherols or butylated hydroxyanisole, or Preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters can also be used Preparation of the desired formulations may be necessary.

Zur Förderung der Penetration enthalten intravesikale Formulierungen vorzugsweise organische, gut verträgliche Lösungsmittel wie Ethanol, Methylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Oleylalkohol, Octanol, Linolsäure, Triacetin, Propylenglykol, Glycerin, Solketal oder Dimethylsulfoxid.To promote penetration, intravesical formulations preferably contain organic, well-tolerated solvents such as ethanol, methylpyrrolidone, Polyethylene glycol, oleyl alcohol, octanol, linoleic acid, triacetin, propylene glycol, Glycerin, Solketal or Dimethylsulfoxid.

Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungsweise transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Formen gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungsweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc. The preparation, filling and sealing of the preparations takes place under the usual antimicrobial and aseptic conditions. Also for topical ones or transdermal use, packaging is carried out as possible in separate dose units for easier handling, also here as for parenteral forms, if necessary for reasons of stability, by separate Packaging of the active substances or their combinations as lyophilisate, if necessary with solid carriers and the necessary solvents etc.  

Beispiel 1example 1 InjektionslösungSolution for injection

50 mg Vinpocetin werden mit 750 mg NaCl in destilliertem Wasser gelöst, mit 1 N HCl auf pH 3,7 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und in 0,5 ml- Ampullen abgepackt.50 mg vinpocetine are dissolved in distilled water with 750 mg NaCl, with 1N HCl adjusted to pH 3.7 and made up to 100 ml with distilled water and in 0.5 ml Packaged ampoules.

Beispiel 2Example 2 Lösung zur topischen ApplikationSolution for topical application

Aus 500 mg Vinpocetin, 2 ml Isopropylmyristat und 10 ml Ethanol wird eine Lösung zur topischen Applikation bereitet und zu Dosiseinheiten von jeweils 2 ml abgepackt.A solution is made from 500 mg of vinpocetine, 2 ml of isopropyl myristate and 10 ml of ethanol prepares topical application and packed in dose units of 2 ml each.

Die Wirksamkeit der Arzneimittel für die erfindungsgemäße Lehre wird durch folgende pharmakologischen Untersuchungen belegt:
Frisch bei der Operation entnommene humane Harnblasenmuskulatur wird in kleine Streifen geschnitten (ca. 3 × 3 × 6 mm). Diese werden dann in ein Bad mit einer Nährlösung installiert, die das Überleben der Organstreifen gewährleistet. Durch ein Ankoppeln der Organstreifen an einen Meßfühler können Längen- und Kraftveränderungen des Organstreifens registriert werden und so Wirkungen von Medikamenten, die in die Organbad-Nährlösung gegeben werden, anhand der Längen- und Kraftveränderung (Zu- oder Abnahme) des Organstreifens untersucht werden. Zu Versuchsbeginn werden die Organstreifen mit einem hierzu geeigneten Standardmedikament (z. B. Carbachol) kontrahiert. Nach eingetretener Kontraktion der Organstreifen wird nun in ansteigender Dosierung (10-8, 10-7 10-6 etc. mol/l) ein Inhibitor einer spezifischen Phosphodiesterase in die Organbadlösung gegeben und die dadurch ausgelöste Relaxation gemessen. Die gewonnen Ergebnisse sind auf den Gesamtorganismus im wesentlichen übertragbar, da humanes Gewebe verwandt wurde und die untersuchten Stoffwechselvorgänge im Gesamtorganismus schneller ablaufen und daher die Medikamente noch schneller wirken.The effectiveness of the pharmaceuticals for the teaching according to the invention is demonstrated by the following pharmacological tests:
Human urinary bladder muscles freshly removed during the operation are cut into small strips (approx. 3 × 3 × 6 mm). These are then installed in a bath with a nutrient solution that ensures the survival of the organ strips. By coupling the organ strips to a sensor, changes in length and force of the organ strip can be registered and the effects of medication that are added to the organ bath nutrient solution can be examined based on the change in length and force (increase or decrease) of the organ strip. At the beginning of the experiment, the organ strips are contracted with a suitable standard medication (e.g. carbachol). After contraction of the organ strips has occurred, an inhibitor of a specific phosphodiesterase is then added to the organ bath solution in increasing doses (10 -8 , 10 -7 10 -6 etc. mol / l) and the relaxation triggered thereby is measured. The results obtained are essentially transferable to the whole organism, since human tissue has been used and the metabolic processes examined in the whole organism run faster and therefore the medication works even faster.

In den Abb. 1 bis 6 sind die Ergebnisse dieser Organbadversuche dargestellt.The results of these organ bath tests are shown in Figs. 1 to 6.

Abb. 1 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Papaverin, einem unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitor, auf humane, mit 1 µM Carbachol vorkontrahierte Detrusorstreifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 12 Detrusorstreifen. Fig. 1 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of papaverine, a non-specific phosphodiesterase inhibitor, on human detrusor strips pre-contracted with 1 µM carbachol. The curve shows the mean values of measurements on 12 detrusor strips each.

Abb. 2 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Vinpocetin, einem Inhibitor der sPDE I, auf humane, mit 1 µM Carbachol vorkontrahierte Detrusorstreifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen von 12 Detmsorstreifen. Fig. 2 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of vinpocetin, an inhibitor of sPDE I, on human detrusor strips pre-contracted with 1 µM carbachol. The curve shows the mean values of measurements from 12 detergent strips.

Abb. 3 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Milrinon, einem Inhibitor der sPDE III, auf humane, mit 1 µM Carbachol vorkontrahierte Detrusorstreifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 10 Detrusorstreifen. Fig. 3 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of milrinone, an inhibitor of sPDE III, on human detrusor strips pre-contracted with 1 µM carbachol. The curve shows the mean values of measurements on 10 detrusor strips each.

Abb. 4 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Rolipram, einem Inhibitor der sPDE IV, auf humane, mit 1 µM Carbachol vorkontrahierte Detrusorstreifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 8 Detrusorstreifen. Fig. 4 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of rolipram, an inhibitor of sPDE IV, on human detrusor strips pre-contracted with 1 µM carbachol. The curve shows the mean values of measurements on 8 detrusor strips each.

Abb. 5 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Zaprinast, einem Inhibitor der sPDE V, auf humane, mit 1 µM Carbachol vorkontrahierte Detrusorstreifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 10 Detrusorstreifen. Fig. 5 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of Zaprinast, an inhibitor of sPDE V, on human detrusor strips pre-contracted with 1 µM carbachol. The curve shows the mean values of measurements on 10 detrusor strips each.

Abb. 6 zeigt den relaxierenden Effekt von kumulativ ansteigenden Konzentrationen von Dipyridamol, einem Inhibitor der sPDE V, auf humane, mit 1 µM Carbachol vorkontrahierte Detrusorstreifen. Die Kurve zeigt die Mittelwerte von Messungen an jeweils 10 Detrusorstreifen. Inhibitoren der sPDE II sind bisher nicht bekannt und konnten daher nicht getestet werden. Fig. 6 shows the relaxing effect of cumulatively increasing concentrations of dipyridamole, an inhibitor of sPDE V, on human detrusor strips pre-contracted with 1 µM carbachol. The curve shows the mean values of measurements on 10 detrusor strips each. So far, sPDE II inhibitors are not known and therefore could not be tested.

Der Nachweis, ob eine Verbindung für den erfindungsgemäßen Zweck geeignet ist, d. h. ein Inhibitor der sPDE I ist, erfolgt nach bekannten Methoden, wie z. B. beschrieben von Galwan et al., Arch. Pharmacol. 1990, 342, 221-227 oder Nicholson, Br. J. Pharmacol., 1989, 79, 889-897, beispielsweise nach folgender allgemeiner Methode:
Frisches, intraoperativ gewonnenes Gewebe wird homogenisiert und dann ultrazentrifugiert. Anschließend wird der Überstand gefiltert, abpipettiert und chromatographiert. Die Bestimmung der sPDE erfolgt wie in M. Truss et al: Urology 45(5): 893-901, 1995 beschrieben. Die Bestimmung der Radioaktivität erlaubt die Berechnung der Enzymaktivität in pmol/ml × min. Die Auftragung der Aktivitätskurve erlaubt die Identifikation von Fraktionen, bei denen die Phosphodiesteraseaktivität besonders hoch ist. Die Phospodiesteraseaktivität eines jeden Peaks zeigt eine unterschiedliche Zusammensetzung bezüglich der Aktivität der verschiedenen Ansätze. Diese spezielle Zusammensetzung der Phospodiesteraseaktivität läßt eine Zuordnung zu einer spezifischen Phosphodiesterase (sPDE) zu. Ein Inhibitor einer sPDE ist nun diejenige Substanz, deren Konzentration, die nötig ist, um 50% der Substrathydrolyse zu hemmen (IC₅₀), bei der betreffenden Peakfraktion, die die spezifische Phosphodiesterase enthält, um mindestens 20 mal kleiner ist als bei anderen Peakfraktionen. Dazu werden wiederum, wie oben beschrieben, Enzympräparationen hergestellt. Vor der Inkubation der Enzymansätze nach der Peakfraktionen wird aber nun die zu testende Verbindung zugesetzt. Die erneute Bestimmung und Auftragung der Enzymaktivität erlaubt dann gemäß der oben aufgeführten Definition die Identifikation einer Substanz als Inhibitor der spezifischen Phosphodiesterase.The detection of whether a compound is suitable for the purpose according to the invention, ie an inhibitor of sPDE I, is carried out by known methods, such as, for example, B. described by Galwan et al., Arch. Pharmacol. 1990, 342, 221-227 or Nicholson, Br. J. Pharmacol., 1989, 79, 889-897, for example according to the following general method:
Fresh tissue obtained intraoperatively is homogenized and then ultracentrifuged. The supernatant is then filtered, pipetted off and chromatographed. The sPDE is determined as described in M. Truss et al: Urology 45 (5): 893-901, 1995. The determination of the radioactivity allows the calculation of the enzyme activity in pmol / ml × min. The plot of the activity curve allows the identification of fractions in which the phosphodiesterase activity is particularly high. The phosphodiesterase activity of each peak shows a different composition with regard to the activity of the different batches. This special composition of the phosphodiesterase activity allows an assignment to a specific phosphodiesterase (sPDE). An inhibitor of an sPDE is now the substance whose concentration, which is necessary to inhibit 50% of substrate hydrolysis (IC₅₀), is at least 20 times smaller for the peak fraction in question, which contains the specific phosphodiesterase, than for other peak fractions. For this purpose, as described above, enzyme preparations are produced. Before the incubation of the enzyme batches after the peak fractions, the compound to be tested is now added. The renewed determination and application of the enzyme activity then allows the identification of a substance as an inhibitor of the specific phosphodiesterase according to the definition given above.

Claims (4)

1. Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase 1 bei der Behandlung von Harnblasenerkrankungen, insbesondere Urge-Symptomatik (Drangsymptomatik), Pollakisurie (häufiges Wasserlassen), Urge-Inkontinenz (unwillkürlicher Urinverlust) und Detrusorinstabilitäten.1. Use of inhibitors of phosphodiesterase 1 in the treatment of Bladder disorders, especially urge symptoms (urge symptoms), Pollakiuria (frequent urination), urge incontinence (involuntary loss of urine) and detrusor instabilities. 2. Verwendung von
  • 2.1.) Vinpocetin: Ethylapovincamin-22-oat
  • 2.2.) Trifluoperazin: 10-[3-(-4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]-2- trifluormethylphenolthiazin
  • 2.3.) Phenoxybenzamin: N-Benzyl-N-(2-chlorethyl)-1-methyl-2- phenoxyethylamin
  • 2.4.) Imipramin: 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-N,N- dimethylpropylamin
  • 2.5.) 8-Methoxymethyl-isobutylmethyl-xanthin
  • 2.6.) 2-O-propoxyphenyl-8-azapurin-6 (M 22948)
2. Use of
  • 2.1.) Vinpocetine: Ethylapovincamin-22-oat
  • 2.2.) Trifluoperazine: 10- [3 - (- 4-Methyl-1-piperazinyl) propyl] -2-trifluoromethylphenolthiazine
  • 2.3.) Phenoxybenzamine: N-benzyl-N- (2-chloroethyl) -1-methyl-2-phenoxyethylamine
  • 2.4.) Imipramine: 3- (10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) -N, N-dimethylpropylamine
  • 2.5.) 8-Methoxymethyl-isobutylmethyl-xanthine
  • 2.6.) 2-O-propoxyphenyl-8-azapurin-6 (M 22948)
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze gemäß Anspruch 1.as well as their pharmacologically acceptable salts according to claim 1. 3. Form der Anwendung durch lokale und systemische Applikation.3. Form of application through local and systemic application.
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