DE4228106A1

DE4228106A1 - Tumour diagnosis and treatment in organs, esp. urinary system - comprises admin. of gamma-amino-levulinic acid as photosensitiser, detection, and treatment by irradiation with neodymium-yttrium-aluminium-garnet laser

Info

Publication number: DE4228106A1
Application number: DE19924228106
Authority: DE
Inventors: Martin Dr Kriegmair; Reinhold Dr Baumgartner
Original assignee: Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH
Current assignee: Medac Gesellschaft fuer Klinische Spezialpraeparate mbH
Priority date: 1992-08-24
Filing date: 1992-08-24
Publication date: 1994-03-03

Abstract

Integral diagnosis and/or therapy or tumours in hollow organs comprises topical admin. of gamma-aminolevulinic acid (ALA). Detection is effected by irradiation with light of wavelength 390-430 nm, pref. 410 nm, which causes tumours to fluoresce. A krypton ion laser is pref. used for this purpose. Therapy is by irradiation with light of wavelength 600-650 nm, pref. 630 nm, esp. using a neodymium-yttrium-aluminium-garnet (Nd:Yag) laser. Admin. is e.g. by inhalation into the bronchial system, topically to the cervix, instillation into the peritoneal cavity and topically or by instillation in the case of the bladder. USE/ADVANTAGE - Used esp. to detect and treat tumours (including cancerous and precancerous lesions) of the respiratory tract, peritoneal cavity, gastrointestinal tract, female genital tract and partic. urinary tract. The method enables the detection of early cancerous conditions which cannot be detected by endoscopy, thus reducing relapse and progression rates. Further, the method is more effective than procedures involving the i.v. admin. of porphyrin photosensitisers. In partic., because ALA has higher tumour selectivity (tumour to healthy tissue uptake = 20:1 compared with 2-5:1 for porphyrins), results can be evaluated visually rather than by computer-generated imaging and phototoxic side effects do not occur.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von δ-Aminolävulinsäure (ALA) zur Herstellung eines topischen Arzneimittels zur integra len Diagnose und/oder Therapie von Tumoren in Hohlorganen.The invention relates to the use of δ-aminolevulinic acid (ALA) for the manufacture of a topical drug for integra len diagnosis and / or therapy of tumors in hollow organs.

Bösartige Tumor-Erkrankungen in Hohlorganen, wie zum Beispiel Harn- und Atemwege, Peritonealhöhle, Gastrointestinaltrakt und weiblicher Genitialtrakt, zeichnen sich durch hohe Rezidiv- und Progressionsraten aus. Diese sind Ausdruck bereits synchron vorliegender präkanzeröser und kanzeröser Veränderungen (Frühkar zinome), die endoskopisch nicht diagnostizierbar und damit im frühen Stadium nicht therapierbar sind.Malignant tumor diseases in hollow organs, such as Urinary and respiratory tract, peritoneal cavity, gastrointestinal tract and female genital tract, are characterized by high relapse and Progression rates. These are already in sync existing precancerous and cancerous changes (Frühkar zinome), which cannot be diagnosed endoscopically and therefore in cannot be treated at an early stage.

Bei Frühkarzinomen der Harnblase beispielsweise betragen die Rezidiv- und Progressionsraten bis zu 90%. Eine potentielle Entartung im Bereich der gesamten Blasenschleimhaut ist daher zu postulieren. Die präkanzerösen und kanzerösen Veränderungen, wie zum Beispiel schwere Urotheldysplasien, Carcinoma in situ und multifokale mikropapilläre Tumore, können endskopisch nicht oder nur sehr schwer erkannt werden. For example, in early bladder cancer Relapse and progression rates up to 90%. A potential Degeneration in the area of the entire bladder mucosa is therefore too postulate. The precancerous and cancerous changes, such as for example severe urothelial dysplasia, carcinoma in situ and multifocal micropapillary tumors, can not endcopically or are very difficult to recognize.

Für eine kurative Behandlung ist zum einen Voraussetzung, sämtliche Tumorherde umfassend zu erkennen, zum anderen ist eine vollständige und integrale Behandlung der gesamten Blasen schleimhaut gefordert.A prerequisite for curative treatment is to comprehensively recognize all tumor areas, on the other hand there is one complete and integral treatment of the entire bladder mucous membrane required.

Keines der bislang bekannten diagnostischen Verfahren ist in der Lage, Tumorherde auch im Frühstadium vollständig und gezielt zu erkennen. Für die Therapie der Blasenschleimhaut werden bislang Medikamente (Zytostatika, BCG) in die Harnblase instilliert. Zwar können die Rezidivintervalle auf diese Weise verlängert werden, eine endgültige Heilung ist im Rahmen der bislang bekannten Therapieverfahren jedoch nicht möglich (J. Urol. 1987, 138, 1363- 1368).None of the diagnostic methods known to date is in the It is able to completely and specifically target tumor areas even in the early stages detect. So far for the therapy of the bladder mucosa Drugs (cytostatics, BCG) instilled in the bladder. Though the recurrence intervals can be extended in this way, a final cure is within the scope of those known so far Therapy methods, however, not possible (J. Urol. 1987, 138, 1363- 1368).

Alternativ zu den konservativen Diagnose- und Therapiemethoden wird die Photodynamik eingesetzt. Sie beruht auf der Licht absorption durch eine chemische Verbindung, den sogenannten Photosensibilisator, was einerseits zu einer Fluoreszenzemission führt, die zur Diagnose ausgenutzt werden kann und andererseits eine zytotoxische Reaktion hervorruft, die für die Therapie von Nutzen ist.As an alternative to conservative diagnostic and therapeutic methods photodynamics is used. It is based on light absorption by a chemical compound, the so-called Photosensitizer, leading to fluorescence emission leads, which can be used for diagnosis and on the other hand produces a cytotoxic response that is necessary for the therapy of Benefit is.

Im Rahmen der Photodynamik werden gegenwärtig als Photosensibili satoren Porphyringemische unterschiedlichster Zusammensetzungen verwendet, die intravenös verabreicht werden müssen.In the context of photodynamics, photosensitivity is currently used porphyrin mixtures of different compositions used, which must be administered intravenously.

Die intravenöse Applikation derartiger Photosensibilisatoren birgt zwei entscheidende Nachteile in sich.The intravenous application of such photosensitizers has two major disadvantages.

Zum einen führt sie zu einer Anreicherung der Porphyringemische in der gesamten Haut und löst damit bei Lichtexposition eine phototoxische Reaktion aus, die sich in Form von Rötung, Schwellung und Erosion der Haut sowie durch Schmerzen äußert. Die Patienten sind daher gezwungen, sich über mehrere Wochen vor starker Lichteinstrahlung zu schützen; praktisch bedeutet eine derartige Diagnose bzw. Therapie für den Betroffenen einen monatelangen Aufenthalt in verdunkelten Räumen!On the one hand, it leads to an enrichment of the porphyry mixtures in the entire skin and thus triggers a light exposure phototoxic reaction, which takes the form of redness, Swelling and erosion of the skin and pain. The Patients are therefore forced to stay for several weeks before protect from strong light; practically means one such diagnosis or therapy for the person concerned months of stay in darkened rooms!

Zum anderen schränkt die geringe Tumor-selektive Anreicherung der Porphyringemische die Effizienz eines Fluoreszenznachweises entscheidend ein. Diese Fluoreszenz-Differenz kann bisher nur mit aufwendigen computergestützten Bildanalysesystemen dargestellt werden, da sie mit bloßem Auge nicht sichtbar ist.On the other hand, the low tumor-selective enrichment of the Porphyry mixtures the efficiency of a fluorescence detection crucial one. This difference in fluorescence has so far only been possible with complex computer-aided image analysis systems because it is not visible to the naked eye.

Desweiteren ist der therapeutische Nutzen intravenös applizierter Photosensibilisatoren auch aufgrund der geringen Tumorselek tivität eingeschränkt, und es wurden lokaltypische Nebenwirkun gen, wie Schrumpfblasenbildung, beobachtet.Furthermore, the therapeutic benefit is administered intravenously Photosensitizers also due to the low tumor selectivity tivity limited, and there were local side effects conditions such as shrink blistering.

Es ist demgemäß Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zur Her stellung eines Arzneimittels zur Verfügung zu stellen, die eine integrale Diagnose und/oder Therapie von Tumoren in Hohlorganen, vorzugsweise in der Harnblase, erlauben, die nachteiligen Eigenschaften der bisher verwendeten Substanzen jedoch nicht aufweisen.It is accordingly an object of the invention to provide connections to the Her to provide a medicinal product that a integral diagnosis and / or therapy of tumors in hollow organs, preferably in the bladder, allow the disadvantageous Properties of the substances previously used, however, are not exhibit.

Zur Lösung der Aufgabe wird die Verwendung von δ-Aminolävulinsäu re (ALA) zur Herstellung eines topischen Arzneimittels zur integralen Diagnose und/oder Therapie von Tumoren in Hohlorganen vorgeschlagen.To solve the problem, the use of δ-aminolevulinic acid re (ALA) for the manufacture of a topical drug for integral diagnosis and / or therapy of tumors in hollow organs suggested.

ALA ist als Vorläufer von Protoporphyrin IX bei der Bildung des Blutfarbstoffes (Hämbiosynthese) allgemein bekannt. Der bisherige klinische Einsatz von ALA beschränkte sich auf bestimmte Stoffwechselerkrankungen (Porphyrien), wo er sich jedoch als erfolglos erwies. So berichten Okuda et al. (Hepatology 1991, 14, 1153-1160) von der Behandlung von Patienten mit Gilbert-Syndrom (Behcet-Krankheit) sowie von gesunden Probanden.ALA is a precursor to protoporphyrin IX in the formation of the Blood pigment (heme biosynthesis) generally known. The previous clinical use of ALA was limited to certain Metabolic diseases (porphyrias), where, however, it turns out to be proved unsuccessful. For example, Okuda et al. (Hepatology 1991, 14, 1153-1160) from the treatment of patients with Gilbert syndrome (Behcet's disease) and healthy subjects.

ALA ist als Substanz unbedenklich. Bei intravenöser Gabe von 0,23 mg ALA wurden keine toxischen Reaktionen beobachtet (Okuda et al., Hepatology 1991, 14, 1153-1160, vgl. auch Kennedy et al., J. Photochem. Photobiol. B., 1990, 6, 143-148). Nach Berlin et al. (Biochem. J. 1956, 64, 80-90 und 90-100) wurden bei gesunden Probanden bei höherer Dosierung phototoxische Reaktionen lediglich für 1 bis 2 Tage beobachtet. Im Rahmen verschiedener Toxizitätsuntersuchungen an Tieren (Lima et al., Can. J. Neur. Sci. 1981, 8, 105-114; Arnold et al., Food Cosmet. Toxicol. 1975, 13, 63-68; Kennedy et al., ibid 1976, 14, 45-48) konnten keine negativen Symptome hinsichtlich direkter Toxizität, Photosensiti vität, Theratogenität oder subakuter Toxizität beobachtet werden.ALA is harmless as a substance. With intravenous administration of No toxic reactions were observed at 0.23 mg ALA (Okuda et al., Hepatology 1991, 14, 1153-1160, cf. also Kennedy et al., J. Photochem. Photobiol. B., 1990, 6, 143-148). After Berlin et al. (Biochem. J. 1956, 64, 80-90 and 90-100) were found in healthy Subjects at higher doses phototoxic reactions observed only for 1 to 2 days. As part of various Animal toxicity studies (Lima et al., Can. J. Neur. Sci. 1981, 8, 105-114; Arnold et al., Food Cosmet. Toxicol. 1975, 13, 63-68; Kennedy et al., Ibid 1976, 14, 45-48) could not negative symptoms regarding direct toxicity, photosensiti vity, theratogenicity or subacute toxicity are observed.

Die in neuerer Zeit beschriebene topische Verwendung von ALA bei der Behandlung oberflächlicher Hauttumoren (vor allem Basaliome), vgl. Kennedy et al., (J. Photochem. Photobiol. B., 1990, 6, 143- 148), betrifft ausschließlich die visuell erkennbaren Tumoren, welche lokal gezielt mit der Substanz in Kontakt gebracht werden.The recent topical use of ALA in the treatment of superficial skin tumors (especially basaliomas), see. Kennedy et al., (J. Photochem. Photobiol. B., 1990, 6, 143- 148), only affects the visually recognizable tumors, which are locally brought into contact with the substance.

Die Wirkung von ALA beruht auf der Stimulierung der körpereigenen Porphyrinbildung. Der erfindungsgemäßen Verwendung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß ALA bei topisch integraler Applikation auf die Schleimhäute von Hohlorganen selektiv von Tumor-erkranktem Gewebe aufgenommen und angereichert wird und nur dort zu einer vermehrten Porphyrinbildung und -konzentration führt, während das gesunde Gewebe im wesentlichen unbeeinflußt bleibt. Es hat sich gezeigt, daß erfindungsgemäß der Anreiche rungsfaktor gegenüber gesundem Gewebe bis zu 20 : 1 beträgt, mit dem Ergebnis, daß die Fluoreszenz der Tumor- bzw. Prätumor-Inseln selbst mit bloßem Auge erkennbar ist. Auf die bislang notwendigen aufwendigen Bildverarbeitungssysteme kann dabei verzichtet werden.The effect of ALA is based on the stimulation of the body's own Porphyrin formation. The use according to the invention is the surprising finding that ALA is topically integral Application to the mucous membranes of hollow organs selectively from Tumor-diseased tissue is absorbed and enriched and only there to an increased porphyrin formation and concentration leads while the healthy tissue is essentially unaffected remains. It has been shown that according to the invention the enrichment ration factor compared to healthy tissue is up to 20: 1 the result that the fluorescence of the tumor or pretumor islets can be seen even with the naked eye. On the previously necessary elaborate image processing systems can be dispensed with become.

Anders als bei den bisher bekannten Anwendungen wird ALA erfindungsgemäß nicht gezielt auf die zu behandelnden, bereits erkannten Tumoren aufgebracht, sondern es wird die ganze, das Hohlorgan auskleidende Schleimhaut homogen benetzt. Durch die tumorselektive Einlagerung von ALA fluoreszieren bei nachfolgen der integraler Bestrahlung der Harnblase lediglich tumoröse Läsionen (Diagnose) bzw. werden zerstört (Therapie).Unlike the previously known applications, ALA according to the invention not specifically targeted at those to be treated detected tumors, but it becomes the whole thing Hollow organ lining mucous membrane homogeneously wetted. Through the tumor-selective storage of ALA fluoresce in successors the integral radiation of the urinary bladder is only tumorous Lesions (diagnosis) or are destroyed (therapy).

Gegenüber den bisher bekannten Verfahren zur Diagnose von Tumoren in Hohlorganen, die sich auf in fortgeschrittenen Stadien visuell sichtbare Tumoren beschränkten, besitzt die erfindungsgemäße Verwendung von ALA entscheidende Vorteile. Die bei Instillation von ALA in Hohlorgane, wie z. B. die Harnblase, stattfindende selektive Anreicherung im Tumorgewebe drückt sich im Vergleich zu bisherigen Therapieansätzen in sehr viel höheren Differenzfak toren gegenüber gesundem Gewebe aus. Während bei den bisher beschriebenen intravenösen Applikationen von Porphyrin-Derivaten, die als undefinierte Gemische zur Diagnostik verwendet wurden, Differenzfaktoren von 2 bis 5 : 1 zwischen Tumor und gesundem Gewebe beobachtet wurden, beträgt der Differenzfaktor im Vergleich zu gesundem Gewebe bei der integralen Behandlung der Harnblase zum Beispiel 20 : 1. Durch die damit bei Bestrahlung verbundene starke Fluoreszenz tumorösen Gewebes gelingt erstmals die Diagnose präkanzeröser Läsionen, die bislang endoskopisch nicht erkennbar waren.Compared to the previously known methods for diagnosing tumors in hollow organs that are visual in advanced stages limited visible tumors, has the invention Using ALA key benefits. The one at instillation of ALA in hollow organs, such as B. the bladder taking place selective accumulation in the tumor tissue is expressed in comparison to previous therapy approaches in a much higher difference factor gates against healthy tissue. While with the so far described intravenous applications of porphyrin derivatives, which were used as undefined mixtures for diagnostics, Difference factors from 2 to 5: 1 between tumor and healthy Tissues were observed, the difference factor is in Compared to healthy tissue in the integral treatment of Urinary bladder, for example, 20: 1. By using it when irradiated The strong fluorescence associated with tumorous tissue is successful for the first time the diagnosis of precancerous lesions that have been endoscopic so far were not recognizable.

Die Nebenwirkungen einer Photosensibilisierung, die bei intraven öser Applikation von Photosensibilisatoren bislang praktisch einen monatelangen Aufenthalt der Patienten in verdunkelten Räumen erforderlich machte, treten bei der erfindungsgemäßen Verwendung von ALA zur integralen Behandlung der Harnblase nicht auf. Ferner kann auf komplizierte Bildverarbeitungssysteme zur Diagnostik infolge des verbesserten Differenzfaktors verzichtet werden.The side effects of photosensitization in intravenous So far, application of photosensitizers has been practical a patient's stay in darkened for months Made rooms necessary, occur in the invention Do not use ALA for integral treatment of the bladder on. Furthermore, complicated image processing systems can be used No diagnostics due to the improved differential factor become.

Durch die Stimulierung der körpereigenen Porphyrinbildung infolge der tumorselektiven Absorption bei erfindungsgemäßer Verwendung von ALA können nicht nur Blasenkarzinome im Frühstadium erkannt werden (integrale Fluoreszenzmarkierung), sondern es können durch nachfolgende integrale Bestrahlung der Harnblase selektiv die tumorösen Läsionen zerstört werden (integrale Therapie). Damit steht erstmals eine Therapie für präkanzeröse und kanzeröse Läsionen zur Verfügung, die bislang aufgrund der fehlenden Möglichkeit zur Diagnosestellung in frühen Krankheitsstadien nicht therapiert wurden. Die bislang für z. B. Blasentumoren beobachteten Rezidiv- und Progressionsraten lassen sich durch die erfindungsgemäße Verwendung von ALA zur Diagnose und/oder Therapie entscheidend verringern.By stimulating the body's porphyrin formation as a result the tumor-selective absorption when used according to the invention ALA can not only detect early bladder cancer be (integral fluorescent label), but it can be through subsequent integral radiation to the bladder selectively tumorous lesions are destroyed (integral therapy). In order to stands for the first time a therapy for precancerous and cancerous Lesions are available due to the lack of Possibility of diagnosis in the early stages of the disease were not treated. So far for z. B. Bladder tumors observed recurrence and progression rates can be Use of ALA according to the invention for diagnosis and / or Decrease therapy significantly.

Die erfindungsgemäße Verwendung von ALA ist für die Diagnose und/oder Therapie von Hohlorganen wie Harnblase (Harnwege), Atemwege, Peritonealhöhle, Gastrointestinaltrakt oder weiblicher Genitialtrakt geeignet, wobei die Harnblase bevorzugt in Betracht kommt.The use of ALA according to the invention is for diagnosis and / or therapy of hollow organs such as urinary bladder (urinary tract), Respiratory tract, peritoneal cavity, gastrointestinal tract or female Genital tract suitable, with the urinary bladder being preferred is coming.

Die Applikation bei der Harnblase kann entweder topisch in travesikal erfolgen oder in einer bevorzugten Ausführungsform durch Instillation einer pH-neutralen, d. h. dem physiologischen pH-Wert von etwa 7 entsprechenden ALA-Lösung, die mit Natriumbi carbonat gepuffert ist, geschehen.The application to the bladder can either topically in done travesical or in a preferred embodiment by instillation of a pH neutral, i.e. H. the physiological pH of about 7 corresponding ALA solution, which with sodium bi carbonate is buffered.

Zur Diagnose wird das Hohlorgan mit Licht der Wellenlänge 390 bis 430 nm, vorzugsweise 410 nm, integral bestrahlt, so daß tumoröse Läsionen fluoreszieren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird zur integralen diagnostischen Bestrahlung ein Krypton-Ionen-Laser verwendet.The hollow organ is diagnosed with light of wavelength 390 to 430 nm, preferably 410 nm, irradiated integrally, so that tumorous Lesions fluoresce. In a preferred embodiment a krypton ion laser for integral diagnostic radiation used.

Um die tumorösen Läsionen zu zerstören, wird im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung von ALA das Hohlorgan integral mit Licht der Wellenlänge 600 bis 650 nm, vorzugsweise 630 nm, integral bestrahlt. Vorzugsweise kommt bei der therapeutischen lokalen Bestrahlung ein Nd:Yag-Laser (Neodym:Yttrium-Aluminium- Garnet-Laser) zum Einsatz.In order to destroy the tumorous lesions, the use of ALA according to the invention integrally with the hollow organ Light of the wavelength 600 to 650 nm, preferably 630 nm, integrally irradiated. Preferably comes with the therapeutic local irradiation using a Nd: Yag laser (neodymium: yttrium aluminum Garnet laser).

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.The invention is explained below using examples.

Beispiel 1example 1

Die Verwendung von ALA zur Herstellung eines topischen Arznei mittels zur integralen Diagnose und/oder Therapie von Tumoren in Hohlorganen wurde an einem chemisch induzierten Rattenharnblasen- Tumormodell überprüft. Dabei wurden folgende Ergebnisse gewonnen:The use of ALA for the manufacture of a topical drug means for the integral diagnosis and / or therapy of tumors in Hollow organs were extracted from a chemically induced rat urinary Tumor model checked. The following results were obtained:

1. Bei Instillation einer 3%-igen, pH-neutralen, mit Natrium bicarbonat gepufferten Lösung läßt sich an der eröffneten Rattenharnblase spektralanalytisch eindeutig das durch ALA synthetisierte Protoporphyrin nachweisen (Fig. 1).1. When a 3% pH-neutral solution buffered with sodium bicarbonate is instilled, the protoporphyrin synthesized by ALA can be clearly detected on the opened rat urinary bladder ( FIG. 1).
2. Das Verhältnis der Fluoreszenzintensität zwischen Tumor- und Normalgewebe beträgt 20 : 1 (Fig. 1).2. The ratio of the fluorescence intensity between tumor and normal tissue is 20: 1 ( Fig. 1).
3. Die Fluoreszenz ist anhand der Auswertung von Gefrier schnitten in einer Tiefe von mehreren mm nachweisbar (Fig. 2).3. The fluorescence is detectable at a depth of several mm based on the evaluation of frozen sections ( FIG. 2).
4. Nekrosen lassen sich nach Bestrahlung mit Licht der Wellen länge 630 nm erzeugen. Dazu ist zumindest eine 10%-ige Konzentration erforderlich (Fig. 3).4. Necrosis can be generated after irradiation with light of wavelength 630 nm. This requires at least a 10% concentration ( Fig. 3).

Diese Ergebnisse waren sowohl in der Diagnostik als auch Therapie mit einer nur 2- bis 4-stündigen Einwirkzeit zu erreichen. Im Gegensatz hierzu beträgt die notwendige Inkubationszeit bei systemisch intravenös zu applizierenden Photosensibilisatoren mindestens 48 Stunden.These results were in both diagnostics and therapy can be achieved with an exposure time of only 2 to 4 hours. in the In contrast, the necessary incubation time is at systemic intravenous photosensitizers at least 48 hours.

Beispiel 2Example 2

Bei 20 Patienten wurde ALA in Form einer 3%igen, pH-neutralen, mit Natriumbicarbonat gepufferten Lösung in die Harnblase instil liert. 2 bis 4 Stunden später erfolgte die Zytoskopie (Blasen spiegelung) unter violettem Licht (Krypton-Ionen-Laser mit der Wellenlänge 410 nm). Im violetten Anregungslicht zeigten alle tumorösen Läsionen eine kräftige, problemlos mit bloßem Auge erkennbare Rotfluoreszenz. Verstärkende computergestützte Bildanalysesysteme waren nicht notwendig.In 20 patients, ALA was administered in the form of a 3% pH-neutral, with sodium bicarbonate buffered solution into the bladder instil liert. The cytoscopy (blisters reflection) under violet light (krypton ion laser with the Wavelength 410 nm). Everyone showed in the purple excitation light tumorous lesions a strong, problem-free with the naked eye recognizable red fluorescence. Reinforcing computerized Image analysis systems were not necessary.

Bei allen Patienten wurden Probebiopsien (insgesamt 40 Biopsien) aus fluoreszenzpositiven und fluoreszenznegativen Arealen entnommen. Für die bei 16 Patienten vorliegenden Auswertungen wurde die Fluoreszenz mit der histologischen Auswertung korre liert, und es konnte kein falsch negatives Ergebnis gefunden werden. Das Verfahren zeichnet sich durch eine 100%-ige Sensitivität aus, es wurde kein Tumor übersehen.Trial biopsies (40 biopsies in total) were performed in all patients. from fluorescence-positive and fluorescence-negative areas taken. For the evaluations available in 16 patients the fluorescence was corrected with the histological evaluation and no false negative result could be found become. The process is characterized by a 100% Sensitivity, no tumor was overlooked.

Die klinischen Untersuchungen zeigten, daß eine Orientierung in der Blase bei permanenter homogener Violettbeleuchtung im selben Ausmaß wie unter üblicher Weißlichtbeleuchtung möglich ist. Darüber hinaus kommen die Gefäße kontrastreicher zur Darstellung, bedingt durch die hohe Absorption von violettem Licht im Blutfarbstoff.The clinical studies showed that an orientation in the bubble with permanent homogeneous violet lighting in the same Extent as possible under normal white light lighting. In addition, the vessels are displayed in higher contrast, due to the high absorption of violet light in the Blood pigment.

Beispiel 3Example 3

Bei einem 55 Jahre alten Patienten, bei dem 1990 die erste Diagnose eines Blasentumors gestellt wurde, traten in kurzen Abständen wiederholt Rezidiv-Tumoren auf. Der Patient kam mit dem fünften Rezidiv zur Behandlung. Bei der photodynamischen Diagnostik fanden sich zahlreiche mikropapilläre Tumoren, die bei der normalen Zytoskopie mit Weißlicht nicht erkennbar waren, so daß die bisherigen Rezidive einer unzureichenden und nicht vollständigen Behandlung angelastet werden mußten. Die fluo reszenzmarkierten Tumore ließen sich nun eindeutig und voll ständig durch die Rotfluoreszenz verifizieren und wurden in gleicher Sitzung mit dem Nd:YAG-Laser (Nd:Yttrium-Aluminium- Garnet-Laser) thermokoaguliert und vollständig zerstört. In a 55 year old patient, the first in 1990 Diagnosis of a bladder tumor was made in brief Intervals repeated recurrence tumors. The patient came with that fifth relapse for treatment. With the photodynamic Diagnostics found numerous micropapillary tumors that normal cytoscopy with white light was not recognizable, so that the previous relapses are inadequate and not full treatment had to be blamed. The fluo Resence-labeled tumors were now clear and full constantly verified by the red fluorescence and were in same session with the Nd: YAG laser (Nd: yttrium aluminum Garnet laser) thermocoagulated and completely destroyed.

Beispiel 4Example 4

Bei einer 68 Jahre alten Patientin wurden seit 1988 rezidivieren de Blasentumoren festgestellt. Aufgrund zytologischer Unter suchungen bestand bei der Patientin der Verdacht auf ein erneutes Blasentumorrezidiv. Drei bislang durchgeführte Harnblasen spiegelungen hatten keinen Tumornachweis ergeben. Bei der durchgeführten photodynamischen Diagnostik unter erfindungs gemäßer Verwendung von ALA ließ sich problemlos ein mikropapillä res Karzinom im Bereich des Blasendaches verifizieren. Dieses wurde ebenfalls mit dem Nd:YAG-Laser thermokoaguliert.A 68 year old patient has had recurrences since 1988 en Bladder tumors detected. Due to cytological sub the patient suspected that there would be another Bladder tumor recurrence. Three urinary bladders performed so far reflections had shown no tumor evidence. In the performed photodynamic diagnostics under fiction According to the use of ALA, a micropapillary was easy Verify the carcinoma in the area of the bladder roof. This was also thermocoagulated with the Nd: YAG laser.

Beispiel 5Example 5

Bei einem 72 Jahre alten Patienten wurde die Diagnose eines rezidivierenden Carcinoma in situ der Harnblase gestellt. Die Tumorläsionen ließen sich endoskopisch in der unauffälligen Blasenschleimhaut nicht erkennen, zeigten jedoch bei der photody namischen Diagnostik unter Verwendung von ALA einen hohen Fluoreszenzkontrast. Dies wurde mit einer Bildverstärkerkamera dokumentiert (Fig. 4).A 72-year-old patient was diagnosed with recurrent carcinoma in situ of the bladder. The tumor lesions could not be recognized endoscopically in the inconspicuous bladder mucosa, but showed a high fluorescence contrast when using photodynamic diagnostics using ALA. This was documented with an image intensifier camera ( Fig. 4).

Beispiel 6Example 6

Bei einem 67 Jahre alten Patienten wurde die Diagnose eines rezidivierenden Blasenkarzinoms mit Carcinoma in situ gestellt. Der Patient hatte zusätzlich einen kleinen papillären Tumor. In therapeutischer Absicht erfolgte nach Instillation einer 10% igen, pH-neutralen, mit Natriumbicarbonat gepufferten ALA-Lösung in der Harnblase die integrale Bestrahlung mit Laserlicht der Wellenlänge 630 nm. Die Gesamtdosis betrug 15 J/cm². Bei der Kontrollzystoskopie nach 10 Tagen war kein papillärer Tumor mehr nachweisbar. Hinsichtlich des Carcinoma in situ ließ sich noch keine Aussage treffen, da der erforderliche Nachbeobachtungs zeitraum von mindestens drei Monaten bei diesem Patienten noch nicht erreicht war.A 67-year-old patient was diagnosed with recurrent bladder carcinoma with carcinoma in situ. The patient also had a small papillary tumor. For therapeutic purposes, after instillation of a 10% pH-neutral ALA solution buffered with sodium bicarbonate in the urinary bladder, integral radiation with laser light of wavelength 630 nm was carried out. The total dose was 15 J / cm ² . In the control cystoscopy after 10 days, no papillary tumor was detectable. With regard to carcinoma in situ, no statement could yet be made since the required follow-up period of at least three months had not yet been reached in this patient.

Claims

1. Verwendung von δ-Aminolävulinsäure zur Herstellung eines topischen Arzneimittels zur integralen Diagnose und/oder Therapie von Tumoren in Hohlorganen.1. Use of δ-aminolevulinic acid for the preparation of a topical drug for integral diagnosis and / or Therapy of tumors in hollow organs.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hohlorgan aus der Gruppe bestehend aus Harnwege, Atemwege, Peritonealhöhle, Gastrointestinaltrakt oder weiblicher Geni taltrakt ausgewählt ist.2. Use according to claim 1, characterized in that the Hollow organ from the group consisting of urinary tract, respiratory tract, Peritoneal cavity, gastrointestinal tract or female geni taltrakt is selected.

3. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Arzneimittel die δ-Aminolävulinsäure als Lösung mit einem physiologischen pH-Wert von etwa 7 enthält.3. Use according to claims 1 and 2, characterized records that the drug as the δ-aminolevulinic acid Contains solution with a physiological pH of about 7.

4. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Arzneimittel für die Instillation formu liert ist.4. Use according to claims 1 and 2, characterized records that the drug for instillation formu is.