DE10222738A1 - Photodynamic therapy of epithelial and/or non-epithelial tumors or psoriasis, using UV-light in presence of topically and/or systemically administered ketoprofen as photosensitizer - Google Patents

Photodynamic therapy of epithelial and/or non-epithelial tumors or psoriasis, using UV-light in presence of topically and/or systemically administered ketoprofen as photosensitizer

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DE10222738A1 DE2002122738 DE10222738A DE10222738A1 DE 10222738 A1 DE10222738 A1 DE 10222738A1 DE 2002122738 DE2002122738 DE 2002122738 DE 10222738 A DE10222738 A DE 10222738A DE 10222738 A1 DE10222738 A1 DE 10222738A1
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Abstract

A composition (A) for topical and/or systemic use in the photodynamic therapy (PDT) of epithelial and/or non-epithelial tumors or psoriasis contains ketoprofen (I) (or its salt and/or derivative) at 0.05-20 wt. %, together with carriers and auxiliaries. An Independent claim is included for the use of (I) (or its salts and/or derivatives), at a concentration of 0.05-20 wt. %, in the production of a medicament for the PDT of epithelial and/or non-epithelial tumors or psoriasis using UV-light.

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur topischen und/oder systematischen Anwendung von Ketoprofen für die photodynamische Therapie von epithelialen und/oder nichtepithelialen Tumoren sowie der verschiedenen Formen der Psoriasis. The invention relates to an agent for topical and / or systematic use of ketoprofen for the photodynamic therapy of epithelial and / or non-epithelial tumors as well as the different forms of psoriasis.

Die derzeitig auf dem deutschen Markt zugelassenen Wirkstoffe (Photosensitizer) zur photodynamischen Therapie verschiedener Hauterkrankungen beschränken sich auf Methoxypsoralen und Dithranol. Methoxypsoralen (8-Methoxypsoralen, 8-MOP, Methoxsalen, Ammoidin) wirkt als Photosensibilisator. Bei der PUVA-Methode (PUVA = Psoralen und UVA) nutzt man die phototoxische Wirkung von lokal appliziertem Methoxypsoralen zur Behandlung der Psoriasis aus. Dithranol bildet reaktive Spezies durch Autoxidation, wird aber auch in Kombination mit UVB-Licht (Ingram-Methode) eingesetzt. Es dient zur Therapie der chronisch-stationären Form der Psoriasis und wird gelegentlich auch zur Therapie der Alopecia areata eingesetzt. The currently approved on the German market Active substances (photosensitizers) for photodynamic Restrict therapy to various skin conditions on methoxypsoralen and dithranol. Methoxypsoralen (8-Methoxypsoralen, 8-MOP, Methoxsalen, Ammoidin) acts as a photosensitizer. With the PUVA method (PUVA = Psoralen and UVA) one uses the phototoxic Effect of locally applied methoxypsoralen for Treatment of psoriasis. Dithranol forms reactive species through autoxidation, but is also in Combination with UVB light (Ingram method) used. It is used for the therapy of chronic inpatient form of psoriasis and is occasionally also used for the therapy of alopecia areata.

In Entwicklung ist der Einsatz von Aminolävulinsäure. Aminolävulinsäure (ALA), ein bereits 1992 von Kennedy zur photodynamischen Therapie eingeführter Wirkstoff (EP 820432) stellt lediglich einen Vorläufer von Häm dar, der erst im Zielgewebe durch körpereigene Mechanismen zu Porphyrinen, u. a. zu Protoporphyrin IX (PPIX), dem eigentlichen Photosensitizer umgewandelt wird. Man spricht daher auch von einer ALA-induzierten endogenen Porphyrie. Da eine externe Gabe von ALA, aufgrund eines bei der endogenen Synthese von Porphyrinen vorkommenden negativen Rückkopplungsprozesses zur exzessiven Anreicherung von PPIX im Zielgewebe führt, konnten in den letzten Jahren beachtliche Erfolge mit dem Einsatz von ALA sowohl bei der Tumordiagnostik als auch bei der PDT verschiedener Krebsleiden (klinische Testung Phase 3) erreicht werden. Die Zulassung eines handelsüblichen Präparates wird Anfang 2002 erwartet. The use of aminolevulinic acid is under development. Aminolevulinic acid (ALA), one already from 1992 by Kennedy Active ingredient introduced for photodynamic therapy (EP 820432) is only a precursor to heme represents that only in the target tissue through the body's own Mechanisms to porphyrins, u. a. to protoporphyrin IX (PPIX), the actual photosensitizer becomes. One therefore speaks of one ALA-induced endogenous porphyria. Because an external gift of ALA, due to one in the endogenous synthesis of Porphyrins occurring negative Feedback process for the excessive enrichment of PPIX in the Target tissues have been able to in recent years remarkable success with the use of ALA at both Tumor diagnosis as well as in PDT different Cancer (clinical testing phase 3) reached become. The approval of a commercially available preparation is expected in early 2002.

Die Suche nach neuen Photosensitizern für die Krebstherapie zielte vor allem auf Farbstoffe, die mit möglichst langwelligem Licht anregbar sind, um die höhere Eindringtiefe dieser Strahlung in das Gewebe zu nutzen. Für die Behandlung von Hautkrankheiten ist dies jedoch eher ein Nachteil. Zahlreiche Substanzen sind für die eine externe (topische) PDT mit unterschiedlichen Indikationen patentrechtlich geschützt, ohne bisher zur Therapie zugelassen zu sein. Das betrifft z. B. Phthalocyanine (EP 906758), Hematoporphyrin/Porphyrine (WO 9735617) und Porphycene (WO 9815271). The search for new photosensitizers for the Cancer therapy was primarily aimed at coloring with long-wavelength light can be excited to the higher penetration depth of this radiation into the tissue to use. For the treatment of skin diseases however, this is rather a disadvantage. Numerous substances are using an external (topical) PDT various indications protected by patent, without previously being admitted to therapy. The affects e.g. B. phthalocyanines (EP 906758), Hematoporphyrin / porphyrins (WO 9735617) and porphycenes (WO 9815271).

Die derzeit zur photodynamischen Therapie zugelassenen Arzneistoffe Methoxypsoralen und Dithranol besitzen einige Nachteile, die den Einsatz einschränken. The currently used for photodynamic therapy approved drugs methoxypsoralen and dithranol have some disadvantages that limit their use.

Dithranol besitzt ungünstige Löslichkeitsverhältnisse für die pharmazeutisch-technische Formulierung (unlöslich in H2O, schwer löslich in Ethanol, löslich in verdünnter Natronlauge), und eine geringe Stabilität gegenüber Oxidationsprozessen. Nachteilig ist weiterhin die mit der Anwendung verbundenen Hautverfärbungen, da sowohl Dithranol als auch seine Oxidationsprodukte farbig sind, und daß die Photoaktivierung bereits mit sichtbarem Licht (λ > 400 nm) erfolgt, sowie die zytotoxische Eigenschaften die bereits unter Ausschluß von Licht (HaCaT-Zellen) nachgewiesen wurden. Dithranol has unfavorable solubility ratios for the pharmaceutical-technical formulation (insoluble in H 2 O, poorly soluble in ethanol, soluble in dilute sodium hydroxide solution), and low stability against oxidation processes. A further disadvantage is the skin discoloration associated with the use, since both dithranol and its oxidation products are colored, and that the photoactivation takes place with visible light (λ> 400 nm), as well as the cytotoxic properties which are already excluded with the exclusion of light (HaCaT cells ) have been demonstrated.

Bei Methoxypsoralen ist der hohe Beschaffungswert des Wirkstoffs (255,30 DM/5 g) nachteilig. Ungünstig ist weiterhin das Löslichkeitsverhältnisse für die pharmazeutisch-technische Formulierung (praktisch unlöslich in Wasser, schwer löslich in Ethanol). Ungünstig ist auch, daß der Wirkungsmechanismus auf einer photochemisch induzierten Reaktion mit Pyrimidinbasen der DNA beruht, so daß bei einer möglichen Langzeittherapie eine mutagene und karzinogene Wirkung des MOP nicht ausgeschlossen werden kann. Methoxypsoralen besitzt bei der PDT auch ein beachtliches Nebenwirkungsspektrum (Erytheme, lokalisierte Ödeme, Blasenbildung, Pigmentveränderungen, mögliche Induktion eines Plattenepitelkarzinoms). Die Photoaktivierung erfolgt zudem im sichtbaren Bereich, so daß "Tageslicht-induzierte" Nebenwirkungen auftreten können und unter Ausschluß von Licht sind deutliche zytotoxische Eigenschaften nachweisbar (HaCaT). For methoxypsorals, the high procurement value is Active substance (255.30 DM / 5 g) disadvantageous. Is unfavorable continue the solubility ratio for the pharmaceutical-technical formulation (practical insoluble in water, poorly soluble in ethanol). Unfavorable is also that the mechanism of action on a photochemically induced reaction with pyrimidine bases the DNA is based, so that with a possible Long-term therapy has a mutagenic and carcinogenic effect of MOP cannot be excluded. methoxypsoralen also has a remarkable one with the PDT Side effects spectrum (erythema, localized edema, Blistering, pigment changes, possible induction a squamous cell carcinoma). The photoactivation also takes place in the visible area, so that "Daylight-induced" side effects can occur and in the absence of light, there are clear cytotoxic ones Properties detectable (HaCaT).

Ausgehend hiervon ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Mittel zur topischen und/oder systematischen Anwendung zur Therapie von epithelialen und/oder nichtepithelialen Tumoren sowie der verschiedensten Formen der Psoriasis anzugeben, das möglichst wenige Nebenwirkungen aufweist und effektiv in der Anwendung ist. Based on this, it is the task of the present one Invention, a new agent for topical and / or systematic application for the therapy of epithelial and / or non-epithelial tumors as well as the various forms of psoriasis to indicate that has as few side effects as possible and is effective in the application is.

Die Erfindung wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Die Unteransprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf. The invention is characterized by the features of claim 1 solved. The sub-claims show advantageous Training on.

Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen, ein Mittel bereitzustellen, das Ketoprofen für die photodynamische Therapie enthält. According to the invention, an agent is proposed to provide the ketoprofen for photodynamic Therapy contains.

Der antiproliferative Effekt des erfindungsgemäßen Mittels beruht auf der zytotoxischen Wirkung von reaktiven Sauerstoffspezies, radikalischen Zwischenstufen und Ketoprofen-Photoprodukten, welche während des lichtindzierten Zerfalls des Wirkstoffs gebildet werden. Zur Auslösung der Photoreaktion können UV- Lichtquelle mit einer Wellenlänge von < 400 nm bis 280 nm, insbesondere UVA- und UVB-Lichtquellen verwendet werden, welche die Umsetzung des Ketoprofens zu den zytotoxischen Produkten bewirken. Aufgrund der höheren Eindringtiefe, insbesondere des UVA-Lichtes (320-400 nm) und der hieraus resultierenden Wirkungen auch in tieferliegenden Hautschichten wird die Induktion der Photoreaktion vorzugsweise mit einer Lichtquelle realisiert, die diesen Spektralbereich emittiert. The antiproliferative effect of the invention Means is based on the cytotoxic effect of reactive oxygen species, radical Intermediate stages and ketoprofen photo products, which during the light-induced decay of the active ingredient is formed become. To trigger the photoreaction, UV Light source with a wavelength of <400 nm to 280 nm, especially UVA and UVB light sources be used, which is the implementation of ketoprofen to cause the cytotoxic products. Due to the higher penetration depth, especially of UVA light (320-400 nm) and the resulting effects it is also found in deeper layers of the skin Induction of the photoreaction, preferably with a Realized light source covering this spectral range emitted.

Von Ketoprofen ist bereits bekannt, daß es als nichtsteroidale Antiphlogistikum bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden kann. Im Zusammenhang mit der topischen Anwendung von Ketoprofen und anschließender Sonnenlichtexposition wurde auch mehrfach über die Induktion von Photokontaktreaktionen berichtet. Es wurde dabei ein schädigender Einfluss von Ketoprofen bei gleichzeitiger Einwirkung von Strahlung aufgefunden. Ketoprofen is already known as Nonsteroidal anti-inflammatory drug in treatment of rheumatic diseases can. In connection with the topical application of Ketoprofen and subsequent exposure to sunlight was also mentioned several times over the induction of Photo contact reactions are reported. It became one harmful influence of ketoprofen at the same time Exposure to radiation found.

Überraschenderweise zeigt sich, dass dieser Effekt zu therapeutischen Zwecken ausgenutzt werden kann. Nachfolgend wird die Erfindung durch Vergleichsversuche und Erfindungsbeispiele näher erläutert. Surprisingly, it turns out that this effect too can be used for therapeutic purposes. The invention is described below by comparison tests and examples of the invention explained in more detail.

1. Untersuchungen zum Einfluss von Ketoprofen auf humane Keratinozyten1. Studies on the influence of ketoprofen on human keratinocytes

Anhand von Vitalitätsuntersuchungen (Vitalfärbung der lebenden Zellen mit Kristallviolett) an humanen Keratinozyten wurde die Verträglichkeit von Ketoprofen untersucht. Bei einer Behandlung der Zellen von 0,01 bis 500 µM konnten im gesamten Untersuchungszeitraum (24-72 h) keine Veränderungen der Lebendzellanzahl festgestellt werden (Fig. 1). The tolerance of ketoprofen was examined using vitality tests (vital staining of the living cells with crystal violet) on human keratinocytes. With a treatment of the cells from 0.01 to 500 μM, no changes in the number of living cells could be found during the entire investigation period (24-72 h) ( FIG. 1).

Ebenso konnten keinerlei Einflüsse auf das Proliferationsverhalten, welches mittels Evaluierung der DNA- Syntheseleistung durch den Einbau von 3[H]-Thymidin in die DNA erfolgte, verzeichnet werden (Fig. 2). Likewise, no influences on the proliferation behavior, which was carried out by evaluating the DNA synthesis performance by incorporating 3 [H] -thymidine in the DNA, could be recorded ( FIG. 2).

Bei gleichzeitiger Bestrahlung mit UVA-Licht (8 J/cm2) wurde ein konzentrationsabhängiger Einfluss von Ketoprofen auf die DNA-Syntheseleistung bestimmt (Fig. 3). Während niedrige Konzentrationen einen protektiven Effekt hinsichtlich der UV-induzierten Schädigung bewirken konnten, führten Konzentrationen ab 10 µM zu einem Rückgang des 3[H]-Thymidin-Einbaus in die DNA. Diese antiproliferative Wirkung beruht auf den schädigenden Einflüssen der Photoprodukte des Ketoprofens (z. B. Ketoprofenperoxid, Ethylbenzophenon) bzw. von Wasserstoffperoxid und reaktiver Sauerstoffspezies sowie radikalischen Intermediaten des Ketoprofens, welche bei UV-Bestrahlung freigesetzt werden. With simultaneous irradiation with UVA light (8 J / cm 2 ), a concentration-dependent influence of ketoprofen on the DNA synthesis performance was determined ( FIG. 3). While low concentrations could have a protective effect with regard to UV-induced damage, concentrations from 10 µM led to a decrease in the 3 [H] thymidine incorporation into the DNA. This antiproliferative effect is based on the damaging effects of the photo products of ketoprofen (e.g. ketoprofen peroxide, ethylbenzophenone) or hydrogen peroxide and reactive oxygen species, as well as radical intermediates of ketoprofen, which are released when exposed to UV radiation.

Zur weiteren Charakterisierung der schädigenden Wirkung von Ketoprofen und UVA-Licht (8 J/cm2) auf die Keratinozyten, wurde der intrazelluläre Peroxidgehalt der Zellen bestimmt. Mit steigender Konzentration an Ketoprofen zeigte sich eine vermehrte Umsetzung von Dehydrorhodamin zum fluoreszierenden Rhodamin (Fig. 4). Dieser Vorgang ist auf die Bildung intrazellulärer Peroxide bzw. stark oxidierender Verbindungen zurückzuführen. The intracellular peroxide content of the cells was determined in order to further characterize the harmful effect of ketoprofen and UVA light (8 J / cm 2 ) on the keratinocytes. With increasing concentration of ketoprofen there was an increased conversion of dehydrorhodamine to fluorescent rhodamine ( FIG. 4). This process is due to the formation of intracellular peroxides or strongly oxidizing compounds.

2. Einfluss bestrahlter Ketoprofenlösung auf humane Keratinozyten2. Influence of irradiated ketoprofen solution on human keratinocyte

Ausgehend von der Photoreaktion des Ketoprofens, welches durch die Anregung mittels UV-Licht zu reaktiven Photoprodukten und Wasserstoffperoxid und reaktiven Sauerstoffspezies (H2O2; O2 .-) umgesetzt wird, wird die wachstumshemmende und zytotoxische Wirkung dieser Stoffe ausgenutzt. Im Zellversuch konnte belegt werden, dass neben der gleichzeitigen Einwirkung von Ketoprofen und der UV-Strahlung auch die Photoprodukte einer bestrahlten Wirkstofflösung eine wachstumshemmenden Effekt auf die Hautzellen bewirken können. Im Versuch wurde die Minimale Erythemdosis (MED) für UVA und UVB-Licht getrennt an einem unbelichteten Areal mit und ohne 1 stündiger Vorbehandlung mittels einem 2,5%igem Ketoprofen Gel bestimmt. Dabei zeigte sich eine, um zwei Stufen erhöhte W-Empfindlichkeit nach Ketoprofenanwendung. Starting from the photoreaction of ketoprofen, which is converted into reactive photoproducts and hydrogen peroxide and reactive oxygen species (H 2 O 2 ; O 2 .- ) by excitation with UV light, the growth-inhibiting and cytotoxic effects of these substances are exploited. In the cell experiment it was possible to prove that, in addition to the simultaneous action of ketoprofen and UV radiation, the photoproducts of an irradiated active ingredient solution can also have a growth-inhibiting effect on the skin cells. In the experiment, the minimum erythema dose (MED) for UVA and UVB light was determined separately on an unexposed area with and without 1 hour pretreatment using a 2.5% ketoprofen gel. This showed a W sensitivity increased by two levels after the use of ketoprofen.

Dies gab Anlaß zur klinischen Anwendung von Ketoprofen im Rahmen der photodynamischen Therapie. Es konnten bei Probanden mit einer aktinischen Keratose im Rahmen eines Heilungsversuches eine Abheilung festgestellt werden. Nach offener Applikation eines 2,5% Ketoprofen enthaltenden Gels auf die läsionalen Hautareale über 1 Stunde wurden die Läsionen mit Mullplatten gereinigt und anschließend mit 1,0 J/cm2 WA- Licht bestrahlt. Nach wenigen Stunden zeigte sich eine deutliche Rötung und leichte entzündliche Infiltration, die variabel über 1 bis 4 Tage anhielt. Nach 14 Tagen war der Heilungsprozess abgeschlossen und die aktinische Keratose klinisch nicht mehr nachweisbar. This gave rise to the clinical use of ketoprofen in the context of photodynamic therapy. A healing attempt was found in subjects with actinic keratosis as part of a healing attempt. After open application of a gel containing 2.5% ketoprofen to the lesional skin areas for 1 hour, the lesions were cleaned with gauze plates and then irradiated with 1.0 J / cm 2 WA light. After a few hours, there was a clear reddening and slight inflammatory infiltration, which persisted variably over 1 to 4 days. The healing process was completed after 14 days and the actinic keratosis was no longer clinically detectable.

2.1 Vitalitätsuntersuchungen2.1 Vitality examinations

Dieser klinisch beobachtete zytotoxische Effekt durch UV-induzierte hochreaktive Zerfallsprodukte des Ketoprofens und reaktive Sauerstoffspezies läßt sich auch mit zellbiologischen Daten belegen. Der Einfluß einer mit WA-Licht bestrahlten Ketoprofenlösung auf das Proliferationsverhalten von Keratinozyten ist abhängig von der verwendeten Ketoprofendosis und der Applikationsdauer. Es lassen sich eindeutig zytotoxische Eigenschaften (Anzahl der vitalen Zellen) nachweisen (Fig. 5). This clinically observed cytotoxic effect due to UV-induced highly reactive decay products of ketoprofen and reactive oxygen species can also be proven with cell biological data. The influence of a ketoprofen solution irradiated with WA light on the proliferation behavior of keratinocytes depends on the ketoprofen dose used and the duration of the application. Cytotoxic properties (number of vital cells) can be clearly demonstrated ( FIG. 5).

2.2 DNA-Syntheseleistung2.2 DNA synthesis performance

Zudem zeigen weitere Versuche, daß ein proliferationshemmender Effekt nachweisbar ist. Die in gleicher Weise vorbehandelte Ketoprofenlösung bewirkt in Keratinozytenkulturen in Abhängigkeit von der Ketoprofenkonzentration und der Applikationsdauer eine verminderte DNA-Syntheserate (Fig. 6). Diese Effekte dürften insbesondere bei sich rasch teilenden, malignen Zellenklonen relevant sein. In addition, further experiments show that a proliferation-inhibiting effect can be demonstrated. The ketoprofen solution pretreated in the same way brings about a reduced DNA synthesis rate in keratinocyte cultures depending on the ketoprofen concentration and the duration of application ( FIG. 6). These effects are likely to be particularly relevant in the case of rapidly dividing malignant cell clones.

Ketoprofen als Photosensitizer für den Einsatz bei der PDT weist somit gegenüber Dithranol und Methoxypsoralen folgende Vorteile auf:

  • - Der niedrigere Beschaffungswert des Wirkstoffs (46,80 EUR/5 g)
  • - Die bestehende Zulassung des Wirkstoffs für eine topische und systemische Therapie
  • - Die günstigen Löslichkeitsverhältnisse für die pharmazeutisch-technische Formulierung (durch eine sehr gute Löslichkeit des Arzneistoff in EtOH und Wasser sollte die Herstellung einer Arzneiform für die PDT keine Probleme bereiten)
  • - Die bessere Stabilität gegenüber Oxidationsprozessen (Ketoprofen ist gegenüber oxidativen Veränderungen durch Luftsauerstoff sowohl als Feststoff als auch in flüssiger Form weitestgehend inert)
  • - Das gute Penetrationsvermögen in der Haut (Zulassung für die topische Behandlung rheumatischer Erkrankungen)
  • - Eine zusätzliche antiphlogistische Wirkung
  • - Keine Hautverfärbungen, da weder Ketoprofen noch seine Photoprodukte farbig sind.
  • - Ein günstiger Wellenlängenbereich für die Photoaktivierung (Die photosensibilisierenden Eigenschaften des Ketoprofen sind nur auf den UVA- und UVB Anteil des Tageslichtes beschränkt. Sichtbares Licht (λ > 400 nm) induziert keine Photosensibilisierung, d. h. Selektivität gegenüber Bestrahlung und somit Reduktion möglicher "Tageslicht-induzierter" Nebenwirkungen)
  • - Unter Ausschluß von UVA-Licht keine nachweisbaren zytotoxischen Eigenschaften (HaCaT + HET- CAM).
  • - Unter Einfluß von UVA verminderte Lebendzellzahl humaner Keratinozyten vergleichbar mit Dithranol und MOP
  • - Eine signifikant höhere Reduktion des 3 Thymidineinbau relativ zur unbestrahlten Kontrolle als bei Dithranol und MOP (HaCaT).
  • - Der Nachweis einer photochemischen Reaktionen auch in tieferen Hautschichten und damit einen verbesserten therapeutischen Effekt.
  • - UVA-induzierte antiproliferative Wirkung beruht nicht auf der Interaktion mit DNA (vgl. MPO)
  • - Nachgewiesene Bildung von DNA-Schäden (Single- Strangbrüchen und Pyrimidin-Dimeren) ereignen sich erst im UVB-Bereich.
Ketoprofen as a photosensitizer for use in PDT thus has the following advantages over dithranol and methoxypsoralen:
  • - The lower procurement value of the active substance (EUR 46.80 / 5 g)
  • - The existing approval of the active ingredient for topical and systemic therapy
  • - The favorable solubility ratio for the pharmaceutical-technical formulation (due to the very good solubility of the drug in EtOH and water, the production of a drug form for PDT should not pose any problems)
  • - The better stability against oxidation processes (ketoprofen is largely inert to oxidative changes due to atmospheric oxygen, both as a solid and in liquid form)
  • - The good penetration ability in the skin (approval for the topical treatment of rheumatic diseases)
  • - An additional anti-inflammatory effect
  • - No skin discoloration, since neither ketoprofen nor its photo products are colored.
  • - A favorable wavelength range for photoactivation (The photosensitizing properties of ketoprofen are only limited to the UVA and UVB portion of daylight. Visible light (λ> 400 nm) does not induce photosensitization, ie selectivity towards radiation and thus reduction of possible "daylight-induced""Side effects)
  • - In the absence of UVA light, no detectable cytotoxic properties (HaCaT + HET-CAM).
  • - Under the influence of UVA, the number of living cells in human keratinocytes decreased, comparable to that of dithranol and MOP
  • - A significantly higher reduction in 3 thymidine incorporation relative to the unirradiated control than with dithranol and MOP (HaCaT).
  • - The detection of a photochemical reaction even in deeper skin layers and thus an improved therapeutic effect.
  • - UVA-induced antiproliferative effect is not based on the interaction with DNA (see MPO)
  • - Proven formation of DNA damage (single strand breaks and pyrimidine dimers) only occurs in the UVB range.

Claims (15)

1. Mittel zur topischen und/oder systemischen Anwendung für die Therapie von epithelialen und/oder nichtepithelialen Tumoren sowie der Psoriasis enthaltend Ketoprofen, dessen Salze und/oder dessen Derivate in einer Menge von 0,05-20 Gew.-% zur photodynamischen Therapie sowie Träger und Hilfsstoffe. 1. Means for topical and / or systemic Application for the therapy of epithelial and / or non-epithelial tumors as well as the Psoriasis containing ketoprofen, its salts and / or its derivatives in an amount of 0.05-20% by weight for photodynamic therapy as well Carriers and auxiliaries. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß UV-Licht mit einer Wellenlänge von 400 nm bis 280 nm verwendet wird. 2. Composition according to claim 1, characterized in that UV light with a wavelength of 400 nm to 280 nm is used. 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß UVA-Licht verwendet wird. 3. Composition according to claim 1, characterized in that UVA light is used. 4. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ketoprofen und/oder dessen Derivate in einer Konzentration von 0,5-5 Gew.-% eingesetzt worden ist. 4. Composition according to at least one of claims 1 to 3, characterized in that ketoprofen and / or its derivatives in a concentration of 0.5-5% by weight has been used. 5. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem ein Gel ist. 5. Composition according to at least one of claims 1 to 5, characterized in that the carrier system is a gel. 6. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem ein nichtkolloidales System ist. 6. Composition according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that the carrier system is a non-colloidal system. 7. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem ein kolloidales Arzneistoffträgersystem ist. 7. Composition according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that the carrier system is a colloidal drug delivery system. 8. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß neben den Photoprodukten von Ketoprofen und/oder dessen Derivaten mindestens ein weiterer Wirkstoff, z. B. 5- Aminolävulinsäure und/oder 5-Fluorouracil und/oder andere zytotoxische bzw. immunmodulatorische Substanzen enthalten sind. 8. Composition according to at least one of claims 1 to 7, characterized in that in addition to the Photo products of ketoprofen and / or its Derivatives at least one other active ingredient, e.g. B. 5- Aminolevulinic acid and / or 5-fluorouracil and / or other cytotoxic or immunomodulatory substances are included. 9. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Penetrationsenhancer enthalten sind. 9. Composition according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that Penetration enhancers are included. 10. Verwendung von Ketoprofen, dessen Salze und/oder Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels für die photodynamische Therapie mittels UV-Licht zur Therapie von epithelialen und/oder nichtepithelialen Tumoren sowie der Psoriasis in einer Konzentration von 0,05 bis 20 Gew.-%. 10. Use of ketoprofen, its salts and / or Derivatives for the manufacture of a medicinal product for photodynamic therapy using UV light for the therapy of epithelial and / or non-epithelial tumors and psoriasis in one Concentration from 0.05 to 20% by weight. 11. Verwendung des Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Therapie von aktinischen Keratosen. 11. Use of the agent after one or more of claims 1 to 9 for the therapy of actinic keratoses. 12. Verwendung des Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Therapie von verschiedenen Formen der Psoriasis. 12. Use of the agent after one or more of claims 1 to 9 for the therapy of different forms of psoriasis. 13. Verwendung des Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Therapie von Basaliomen. 13. Use of the agent after one or more of claims 1 to 9 for the therapy of Basal cell carcinomas. 14. Verwendung des Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Therapie epithelialer Tumoren. 14. Use of the agent after one or more of claims 1 to 9 for the therapy of epithelial Tumors. 15. Verwendung des Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Therapie nichtepithelialer Tumoren. 15. Use of the agent after one or more of claims 1 to 9 for therapy non-epithelial tumors.
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