DE4225487A1 - New bi:cyclooctane carbacyclin analogues - useful as thromboxane-A2 and prostaglandin H2 antagonists - Google Patents

New bi:cyclooctane carbacyclin analogues - useful as thromboxane-A2 and prostaglandin H2 antagonists

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DE4225487A1
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    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Abstract

Bicyclo(3,3,O)octane derivs. of formula (I) and their enantiomers, salts, cyclodextrin clathrates and liposome-encapsulated forms are new; one of the a-b, b-c and b-d bonds is opt. double; R1 = COOR5, CONHR7 or a gp. of formula (II)-(III) etc. R5 = H; 1-10C alkyl opt. substd. by halogen, Ph, 1-4C alkoxy or di(1-4C alkyl)amino; 3-10C cycloalkyl; 7-16C aralkyl; Y-substd. phenacyl or 6-12C aryl; or 5- or 6-membered heterocyclyl contg. at least one N, O or S atom; R7 = H, 1-10C alkanoyl or 1-10C alkylsulphonyl; A = Y-substd. phenylene; R2 = H or 1-10C alkyl; R4 = H, halo or opt. functionally modified OH; Z = a gp. of formula (IV)-(VI); etc. p = 0 or 1; V = O or S; W = Y-substd. 1-10C alkyl, 3-10C cycloalkyl or a gp. of formula (VII)-(IX) etc. r = 0-2; Y and Y1-Y3=H, halo, N3, CN, CF3, OR6, NO2, COOR6, or 1-10C alkyl; R6 = H, 1-10C alkyl, opt. halo-substd. 6-12C aryl or 7-16C aralkyl. USE - (I) are chemically and metabolically stable carbacyclin analogues capable of antagonising the pharmacological effects of thromboxane A2 (TXA2), prostaglandin H2 (PGH2) and their stable analogues (e.g. U46619 and U46609). They may be used to treat disorders associated with PGI2 deficiency and/or excess of TXA2 or PGH2. (I) may be used to treat cardiovascular, gastric, pancreatic, hepatic and renal disorders. (I) have hypotensive and bronchodilatory activity and inhibit platelet aggregation. (I) are potentially useful for treating stroke, heart diseases, arteriosclerosis, ischaemic CNS disorders, migraine, shock, asthma, allergic rhinitis, etc. They may be used to inhibit labour and treat toxicosis in pregnancy. (I) may be used to improve organ function after transplantation, to inhibit rejection, and as additives for haemodialysis and preserved blood prod. (I) have antimetastatic and antiproliferative activity and are potentially useful for treating neoplasms.

Description

Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arznei­ mittel.The invention relates to bicyclo [3.3.0] octane derivatives, processes for their preparation and their use as excipients for pharmacological examinations and as medicines medium.

Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom Bicyclo[3.3.0]octan-System abgeleitete Carbacycline wie z. B. Iloprost bzw. Cicaprost oder andere analoge Isocarbacycline biologisch sehr potente wie auch chemisch und teils auch metabolisch stabile Prostacyclin-Mimetika darstellen.Bicyclo [3.3.0] octane derivatives have been processed intensively in recent years because of Bicyclo [3.3.0] octane system derived carbacyclins such as B. Iloprost or Cicaprost or other analog isocarbacyclins are biologically very potent as well as chemically and partly also represent metabolically stable prostacyclin mimetics.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sowohl durch die Einführung eines Phenylrestes in die obere Kette als auch durch Einbau von Amidfunktionen oder anderen acyclischen bzw. cyclischen Strukturmerkmalen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, in die untere Kette des Carbacyclingerüstes chemisch und metabolisch stabile Carba­ cyclin-Analoga erhalten werden, die in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A2 (TXA2) bzw. PGH2 sowie seiner stabilen Analoga wie z. B. U46 619 oder U44 069 zu antagonisieren.It has surprisingly been found that both the introduction of a phenyl radical into the upper chain and the incorporation of amide functions or other acyclic or cyclic structural features which contain at least one heteroatom into the lower chain of the carbacyclin skeleton chemically and metabolically stable carbacyclin analogs are obtained, which are able to the pharmacological properties of the unstable thromboxane A 2 (TXA 2 ) or PGH 2 and its stable analogues such as. B. U46 619 or U44 069 to antagonize.

Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem PGI2 und/oder Über­ schuß an TXA2 bzw. PGH2 zurückzuführen sind, dar.The compounds of this invention are therefore valuable aids for the selective therapy of diseases which are due to a deficiency in the body's own PGI 2 and / or excess of TXA 2 or PGH 2 .

Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I,The invention relates to bicyclo [3.3.0] octane derivatives of the formula I,

sowie deren Enantiomere,
worin
zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine Doppelbindung liegt,as well as their enantiomers,
wherein
there is at most one double bond between the carbon atoms of the centers ab or bc or bd,

Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder Di-(C1-C4)- alkylamino substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C16-Aralkyl, durch Y sub­ stituiertes Phenacyl oder C6-C12-Aryl oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR7 mit R7 in der Bedeutung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl sein kann,Hydrogen or C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 7 -C 16 - optionally substituted by halogen, phenyl, C 1 -C 4 alkoxy or di- (C 1 -C 4 ) alkylamino Aralkyl, phenacyl or C 6 -C 12 aryl substituted by Y or a 5- or 6-membered heterocyclic radical with at least one N, O or S atom, or -CONHR 7 with R 7 meaning hydrogen, Can be C 1 -C 10 alkanoyl or C 1 -C 10 alkanesulfonyl,

R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl,
R4 ein Wasserstoffatom, Halogen, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann,R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl,
R 4 is a hydrogen atom, halogen, a free or functionally modified hydroxy group, where the OH group can be in the α or β position,

p 0 oder 1,
V ein O- oder S-Atom, W durch Y substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkylp 0 or 1,
V is an O or S atom, W is C 1 -C 10 alkyl substituted by Y, C 3 -C 10 cycloalkyl

r, s unabhängig voneinander 0 bis 2,
Y1, Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N3, CN, CF3, OR6, NO2, COOR6 oder C1-C10-Alkyl,
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.r, s independently of one another 0 to 2,
Y 1 , Y 2 and Y 3 are the same or different and are Y,
Y is hydrogen, halogen, N 3 , CN, CF 3 , OR 6 , NO 2 , COOR 6 or C 1 -C 10 alkyl,
R 6 can be hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted by halogen C 6 -C 12 aryl or C 7 -C 16 aralkyl and, if R 5 is hydrogen, their salts with physiologically compatible bases, and the α-, β- or γ-cyclodextrin clathrates, as well as the compounds of formula I encapsulated with liposomes.

Die Definition 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.The definition of 5- or 6-membered heterocyclic radical refers to heterocycles which contain at least one heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. Examples include 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl.

Als Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.As alkyl groups R 2 , R 5 , R 6 , W and Y, straight or branched chain alkyl groups with 1-10 C atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl , Isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.

Die Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen, die durch Halogen substituiert sein können, Di-(C1-C4)-Alkylamine und Tri-(C1-C4)-Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.The alkyl groups R 2 , R 5 , R 6 , W and Y can be substituted by halogen atoms, hydroxyl groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups which can be substituted by halogen, di- (C 1 -C 4 ) alkyl amines and tri- (C 1 -C 4 ) alkyl ammonium. Preferred alkyl groups are those which are monosubstituted.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.Examples of substituents are fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, Dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Chlorethyl, 1- und 2-Chlorphenyl, Hydroxyethyl und 1- und 2-Hydroxypropyl zu nennen.As preferred alkyl groups R 2 , R 5 , R 6 , W and Y are those with 1-5 carbon atoms, such as. As methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, chloroethyl, 1- and 2-chlorophenyl, hydroxyethyl and 1- and 2-hydroxypropyl.

Als Arylgruppen R5 und R6 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor­ methyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.Examples of suitable aryl groups R 5 and R 6 are: phenyl, diphenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which can be substituted by 1-3 halogen atoms, one phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms Chloromethyl, fluoro methyl, carboxyl, C 1 -C 4 alkoxy or hydroxy group. The substitution in the 3- and 4-position on the phenyl ring is preferred, for example by fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkoxy or trifluoromethyl or in the 4-position by hydroxy.

Die Cycloalkylgruppen R5 und W können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoff­ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.The cycloalkyl groups R 5 and W can contain 3-10, preferably 3-6 carbon atoms in the ring. The rings can be substituted by alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl.

Die C7-C16 Aralkylgruppen in R1 können im Ring 6 bis 14 C-Atome enthalten, bevorzugt 6 bis 10 (Phenyl oder Naphtyl) und in der Alkylkette 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2 C-Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z. B. Benzyl, Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 1-(2)-Naphthyl­ methyl bzw. 1-(2)-Naphthylethyl.The C 7 -C 16 aralkyl groups in R 1 can contain 6 to 14 C atoms in the ring, preferably 6 to 10 (phenyl or naphthyl) and 1 to 4, preferably 1 to 2 C atoms in the alkyl chain. Preferred aralkyl radicals are e.g. B. benzyl, phenylethyl, 1-phenylethyl, 1- (2) -naphthyl methyl or 1- (2) -naphthylethyl.

Die unter den Definitionen genannten C1-C10-Alkylgruppen sollen geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppen sein, wie sie für die vorstehenden Alkylgruppen bereits genannt wurden.The C 1 -C 10 alkyl groups mentioned under the definitions should be straight-chain or branched alkyl groups, as have already been mentioned for the above alkyl groups.

Die Hydroxygruppen in R4, A, W und Z können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in R4 α- oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.The hydroxyl groups in R 4 , A, W and Z can be functionally modified, for example by etherification or esterification, it being possible for the free or modified hydroxyl group in R 4 to be α- or β-permanent, with free hydroxyl groups being preferred.

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.The radicals known to the person skilled in the art are suitable as ether and acyl radicals. Easily removable ether residues, such as, for example, tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl radical. As acyl residues come e.g. B. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl in question.

Halogen in den Definitionen für R4, R5, R6 und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Reste "C1-C10-Alkanoyl" oder "C1-C10-Alkansulfonyl" für R7 entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl­ gruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C1-C4-Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.Halogen in the definitions for R 4 , R 5 , R 6 and Y means fluorine, chlorine, bromine and iodine. The radicals "C 1 -C 10 alkanoyl" or "C 1 -C 10 alkanesulfonyl" for R 7 correspond to the alkyl groups of the same length already mentioned, with the difference that they are bonded to a carboxyl group. C 1 -C 4 -alkanoyl or alkanesulfonyl are preferred.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R5 = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Di­ ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw.Inorganic and organic bases are suitable for salt formation with the free acids (R 5 = H), as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts. Examples include: alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides, such as calcium hydroxide, ammonia, amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R1 die Gruppen COOR5 oder CONHR7,
R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen,
R5 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C7-C16-Aralkyl,
C5-C6-Cycloalkyl, C1-C10-Alkyl,
R7 C1-C7-Alkanoyl, C6-C12-Arylsulfonyl, C1-C7-Alkansulfonyl, Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R1 die Gruppen COOR5,
R2 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder Hydroxyl,
R5 Wasserstoff oder Methyl,
R7 Methansulfonyl.Preference is given to the compounds of the formula I in which
R 1 represents the groups COOR 5 or CONHR 7 ,
R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R 4 is hydrogen, hydroxyl or halogen,
R 5 is hydrogen or C 7 -C 16 aralkyl optionally substituted by halogen,
C 5 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkyl,
R 7 C 1 -C 7 alkanoyl, C 6 -C 12 arylsulfonyl, C 1 -C 7 alkanesulfonyl, particular preference is given to the compounds of the formula I in which
R 1 the groups COOR 5 ,
R 2 is hydrogen or methyl,
R 4 is hydrogen or hydroxyl,
R 5 is hydrogen or methyl,
R 7 methanesulfonyl.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Bicyclo[3.3.0]octan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II zu einem Aldehyd der Formel IIIThe invention further relates to processes for the preparation of bicyclo [3.3.0] octane derivatives of formula I, characterized in that the hydroxy compound of formula II an aldehyde of the formula III

oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel IV, V oder VI, umsetzt, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II zu einer Säure der Formel VIIoxidized and with a Amino compound of formula IV, V or VI, or a hydroxy compound Formula II to an acid of formula VII

mit Z in der Bedeutungwith Z in meaning

oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel VIII umsetzt, wobei a-b, b-c, b-d, R2, R4, A, V, W, Y und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert, zum Oxazol oxidiert und die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β- oder γ- Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.oxidized and reacted with an amino compound of the formula VIII, where ab, bc, bd, R 2 , R 4 , A, V, W, Y and p have the meanings given above, and R 1 is a —COOR 5 ester group with R 5 in the meaning given above with the exception of hydrogen, optionally the resulting amide is cyclized to oxazoline, oxidized to oxazole and the esters obtained are saponified, converted into their salts with physiologically compatible bases, with α-, β- or γ-cyclodextrin to form a clathrate converted or encapsulated with liposomes.

Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Verfahrensstufen sind:The reaction conditions of the above process steps are:

a) II → IIIa) II → III

Die Oxidation von Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z. B. nach dem von Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei -80°C bis -50°C (Swern) bzw. bis +30°C (bei den übrigen Oxidationen) innerhalb von 10 Minuten bis 8 Stunden. The oxidation of compounds of formula II to compounds of formula III takes place by known methods, such as. B. after that of Swern, Collins and using of pyridinium dichromate or chlorochromate in solvents such as dichloromethane, Diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene or toluene at -80 ° C to -50 ° C (Swern) or until + 30 ° C (with the other oxidations) within 10 minutes to 8 hours.  

b) III → Ib) III → I

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formeln IV, V oder VI zu Verbindungen der Formel I erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in alkoholischer (bevorzugt ethanolischer) Lösung in Gegenwart katalytischer (bis equimolarer) Mengen einer organischen Base (z. B. Pyridin, DBN, DBU, Triethylamin, DMAP usw.) bei 20-100°C (bevorzugt 40-60°C) in 2-24 Stunden (bevorzugt 2-10 Stunden), wobei die gebildete C=N-Doppelbindung gegebenenfalls katalytisch hydriert werden kann.The reaction of the compounds of the formula III with compounds of the formulas IV, V or VI to compounds of the formula I is carried out by the processes known to the skilled worker in alcoholic (preferably ethanolic) solution in the presence of catalytic (bis equimolar) amounts of an organic base (e.g. pyridine, DBN, DBU, triethylamine, DMAP etc.) at 20-100 ° C (preferably 40-60 ° C) in 2-24 hours (preferably 2-10 hours), the C = N double bond formed can optionally be catalytically hydrogenated.

c) II → VIIc) II → VII

Die Oxidation der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel VII wird bevorzugt mit Jones-Reagenz oder Pyridiniumchlorochromat nach den dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt.The oxidation of the compounds of formula II to compounds of formula VII is preferably with Jones reagent or pyridinium chlorochromate according to the expert known reaction conditions performed.

d) VII → Id) VII → I

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel VIII zu Verbindungen der Formel I erfolgt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder 1-Hydroxybenzotriazol in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei 10-100°C (bevorzugt 20-50°C) in 1-10 Stunden nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Das resultierende Hydroxybisamid der Formel IThe reaction of the compounds of formula VII with compounds of formula VIII Compounds of the formula I are carried out in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and / or 1-hydroxybenzotriazole in an inert solvent such as tetrahydrofuran at 10-100 ° C (preferably 20-50 ° C) in 1-10 hours according to those known to those skilled in the art Methods. The resulting hydroxybisamide of formula I.

kann unter Verwendung von Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Trichlormethan in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Triethylamin in ein Oxazolin der Formel Ican be made using triphenylphosphine and carbon tetrachloride in an inert Solvents such as tetrahydrofuran or trichloromethane in the presence of a suitable base such. B. triethylamine in an oxazoline of the formula I.

überführt und durch Dehydrierung mit einem Oxidationsmittel wie z. B. MnO2 oder Nickelperoxid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Trichlormethan in ein Oxazol der Formel Itransferred and by dehydration with an oxidizing agent such as. B. MnO 2 or nickel peroxide in an inert solvent such as. B. trichloromethane in an oxazole of formula I.

umgewandelt werden.being transformed.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R4 und Y erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ether­ schutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u. a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.The functionally modified hydroxyl groups R 4 and Y are released by the methods known to the person skilled in the art. For example, the cleavage of ether protecting groups in an aqueous solution of an organic acid, such as. B. acetic acid, propionic acid, citric acid, etc. or in an aqueous solution of an inorganic acid, such as. As hydrochloric acid, or in the case of tetrahydropyranyl ethers using pyridinium p-toluenesulfonate, preferably in alcohols as a solvent or using anhydrous magnesium bromide, preferably in diethyl ether as a solvent.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktionsbe­ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z. B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di­ methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.To improve the solubility when using aqueous acidic reaction conditions advantageously added a water-miscible inert solvent. To prove suitable, for. B. alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as Di methoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran, with tetrahydrofuran preferably used becomes.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl­ ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.The silyl ether protective groups are cleaved off, for example, using tetrabutyl ammonium fluoride by the methods known to those skilled in the art. As a solvent for example tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, methylene chloride etc. are suitable. The Elimination is preferably carried out at temperatures between 20 ° C and 80 ° C.

Die Verseifung der Acylgruppen und Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z. B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium-carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.The saponification of the acyl groups and carbacycline esters is according to the expert known methods carried out, such as with basic catalysts such. B. with alkali or alkaline earth carbonates or hydroxides in an alcohol or aqueous solution of an alcohol. As alcohols come aliphatic alcohols such as. B. Methanol, ethanol, butanol etc. into consideration, but preferably methanol. When Alkali carbonates and hydroxides are lithium, sodium and potassium salts. The lithium and potassium salts are preferred. As alkaline earth carbonates and hydroxides Calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate are suitable, for example. The The reaction is generally carried out at -10 ° C to + 70 ° C, but preferably at + 25 ° C.

Die Einführung der Estergruppe CO2R5 für R1 bzw. CO2R6 für Y, bei welcher R5 bzw. R6 eine Alkylgruppe mit 1-10-C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R5 = H bzw. R6 = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasser­ stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxy­ verbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Grg. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].The introduction of the ester group CO 2 R 5 for R 1 or CO 2 R 6 for Y, in which R 5 or R 6 represents an alkyl group with 1-10 C atoms, takes place according to the methods known to the person skilled in the art. The carboxy compounds (R 5 = H or R 6 = H) are reacted, for example, with diazo hydrocarbons in a manner known per se. The esterification with diazo hydrocarbons takes place, for. B. characterized in that a solution of the diazo hydrocarbon in an inert solvent, preferably in diethyl ether, with the carboxy compound, dissolved in the same or in another likewise inert solvent, such as. B. methylene chloride is mixed. When the reaction has ended in 1 to 60 minutes, the solvent is removed and the ester is purified in the customary manner. Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods [Grg. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe CO2R5 für R1 bzw. CO2R6 für Y, bei welcher R5 bzw. R6 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den ent­ sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetra­ hydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.The introduction of the ester group CO 2 R 5 for R 1 or CO 2 R 6 for Y, in which R 5 or R 6 represents a substituted or unsubstituted aryl group, is carried out by the methods known to the person skilled in the art. For example, the carboxy compounds with the corresponding arylhydroxy compounds with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base such as, for. As pyridine, DMAP, triethylamine, in an inert solvent such as. B. methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ethyl acetate, tetra hydrofuran, but preferably reacted with chloroform. The reaction is carried out at temperatures between -30 ° C and + 50 ° C, preferably at + 10 ° C.

Die Carbacyclinderivate der Formel I mit R5 bzw. R6 in der Bedeutung eines Wasser­ stoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.The carbacyclin derivatives of the formula I with R 5 or R 6 in the meaning of a hydrogen atom can be converted into salts with suitable amounts of the corresponding inorganic bases with neutralization. For example, when the corresponding acids are dissolved in water which contains stoichiometric amounts of the base, after the water has been evaporated off or after the addition of a water-miscible solvent, for. As alcohol or acetone, the solid inorganic salt.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.The amine salts are prepared in a conventional manner. To do this, you dissolve the acid in one suitable solvents, such as. B. ethanol, acetone, diethyl ether or benzene and sets 1 up to 5 equivalents of the respective amine of this solution. The salt usually falls in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.

Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver­ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z. B. p-Toluol­ sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.The functional modification of the free hydroxyl groups takes place according to those skilled in the art known methods. For the introduction of the ether protection groups, for example Dihydropyran or methyl vinyl ether in methylene chloride or chloroform with Ver application of catalytic amounts of an acidic condensing agent such. B. p-toluene sulfonic acid, implemented. The particular enol ether is in excess, preferably in 1.2 to 10 times the amount of theoretical need added. The implementation takes place normally at -10 ° C to + 30 ° C and is finished after 2 to 45 minutes.

Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl­ chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z. B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.For the introduction of silyl ether protecting groups, for example, with t-butyl diphenyl chlorosilane or t-butyl-dimethylchlorosilane in dimethylformamide using a Base such as B. imidazole implemented. The respective silyl chloride is in excess, preferably added in the 1.05 to 4 times the amount of the theoretical requirement. The  The reaction normally takes place at 0 ° C to 30 ° C and is complete after 1 to 24 hours.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z. B. Säurechlorid, Säure­ anhydrid etc., umsetzt.The acyl protective groups are introduced by adding a compound of the formula I to in a known manner with a carboxylic acid derivative, such as. B. acid chloride, acid anhydride etc., implemented.

Die Clathrate mit α-, β-, γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO 87/05 294 erhalten. Bevorzugt wird β-Cyclodextrin verwendet.The clathrates with α-, β-, γ-cyclodextrin are analogous to the regulation in WO 87/05 294 receive. Β-Cyclodextrin is preferably used.

Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982)" beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.Liposomes are described according to the "Pharmacy in our time 11, 98 (1982)" Manufacturing process manufactured.

Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.All stereoisomeric forms also belong to the subject of the invention.

Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA2-Antagonisten:Biological effects and scope of the new TXA 2 antagonists:

Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA2-Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA2-Antagonisten aus.The compounds of this invention are useful in the therapy of diseases of the cardiovascular system, the stomach, the pancreas, the liver and the kidney. They have a hypotensive and bronchodilatory effect. They are ideal for inhibiting platelet activation. Consequently, the new TXA 2 antagonists of the formula I are valuable pharmaceutical active ingredients. In addition, the compounds are distinguished by higher selectivity, a substantially longer activity and greater stability compared to similar TXA 2 antagonists.

Die neuen TXA2-Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen­ schaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blut­ drucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA2-Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z. B. der Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krank­ heiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z. B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Sie können ferner eingesetzt werden, zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxikosen.The new TXA 2 antagonists have the properties typical of this class of compounds, such as. B. Lowering peripheral arterial, coronary and pulmonary vascular resistance, lowering pulmonary blood pressure, lowering systemic blood pressure without simultaneously reducing stroke volume and coronary blood flow, promoting renal blood flow and blood flow to other peripheral organs, increasing cerebral blood flow, inhibiting the Platelet activation and thrombus dissolution, inhibition of bronchoconstriction, inhibition of gastric acid secretion, cytoprotection of the heart, gastric and intestinal mucosa, liver, cytoprotection in the pancreas and kidney, and anti-allergic properties. Therefore, the new TXA 2 antagonists are principally suitable for the treatment of stroke, the prophylaxis and therapy of coronary heart diseases, for example coronary thrombosis, for the treatment of myocardial infarction, peripheral arterial diseases, for the prophylaxis and therapy for other thromboembolic diseases and for arteriosclerosis, for ischemic attacks the CNS system and other circulatory disorders in the brain such as B. migraines, for the treatment of hypertension and for the treatment of diseases that are associated with an increase in pulmonary vascular resistance such. B. pulmonary hypertension and for the treatment of shock, asthma and allergic rhinitis. They can also be used to inhibit labor pains and to treat pregnancy toxicosis.

Die neuen TXA2-Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.The new TXA 2 antagonists can also be used to improve organ function after transplantation, for example in kidney transplantation, to prevent rejection reactions, instead of heparin or as an adjuvant in dialysis or hemofiltration and in the preservation of blood plasma preserves, for example from Preserved platelets.

Die neuen TXA2-Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti­ proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien.The new TXA 2 antagonists have an antimetastatic effect and anti proliferative properties. In principle, they are suitable for the treatment of neoplasia.

Die neuen TXA2-Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren Derivate und 6-Oxo-PGE1- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, mit TXA2- Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und Rezeptorantagonisten verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z. B. ADP, Thrombin, Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagoiiisten, mit Fibrinolytika und Thrombolytika, z. B. t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmern, z. B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxy-genasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z. B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z. B. β-Blockern oder mit Diuretika Verwendung finden.The new TXA 2 antagonists can be used in combination, for example with carbacyclins, prostacyclin and its analogs, 7-oxo-prostacyclins, prostaglandins and their derivatives and 6-oxo-PGE 1 - and 6-oxo-9-fluoro-prostaglandin derivatives , with TXA 2 - synthetase inhibitors, with phosphodiesterase inhibitors, with antagonists and receptor antagonists of various platelet stimulators (e.g. ADP, thrombin, collagen, PAF, adrenaline, serotonin, fibrinogen), with calcium antagonists, with fibrinolytics and thrombolytics, e.g. B. t-PA, streptokinase, with heparin and other anticoagulants, with cyclooxygenase inhibitors, e.g. B. acetylsalicylic acid, with inhibitors of lipoxygenases and antagonists of lipoxygenase products, with vasodilators such. B. nitro compounds with antihypertensives such. B. β-blockers or use with diuretics.

Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mgprag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.The dose of the compounds is 0.1-1000 mgprag, preferably 0.1-500 mg / day, also in several partial doses when administered to human patients. The Unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 0.1-100 mg. For the parenteral administration becomes sterile, injectable aqueous or oily solutions used. For oral application, for example, tablets, coated tablets or capsules suitable.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.The invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general Formula I and usual auxiliaries and carriers.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.The active compounds according to the invention are intended to be used in conjunction with those known in galenics and usual auxiliaries such. B. serve for the production of antihypertensives.

Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.The unit dose range for the ampoule is 0.1-100 mg, for the tablet 0.1-100 mg.

Beispiel 1:Example 1: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphenyl)-ureid-oiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7- Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.-3.0]oct-3-yliden]­ methyl]benzoesäure (B):3 - [[(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (3,4-dichlorophenyl) -ureid-oiminomethyl] - bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid (A) and 3 - [[(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- Hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (3,4-dichlorophenyl) -ureidoiminomethyl] bicyclo [3.-3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid (B):

Die Lösung von 30 mg (60 µmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 2 ml Methanol versetzt man mit 2 ml einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 0,5 Stunden bei 23°C. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Trichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt und trennt man durch wiederholte Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Trichlormethan und Ethanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Trichlormethan und Isopropanol. Isoliert werden 5 mg (10 µmol, 17%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 5 mg (10 µmol, 17%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als farbloser Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,3-1,45 (m,1H), 2,08-2,2 (m,1H),
2,3-2,9 (m,7H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,21 (d,1H), 7,28 (dd,1H), 7,34-7,53 (m,3H),
7,79-7,84 (m,2H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,15-1,3 (m,1H), 2,19-2,88 (m,8H), 3,96- 4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,25 (d,1H), 7,36-7,53 (m,4H), 7,84 (d,1H), 7,9 (d,1H) 7,95 (s, 1H).The solution of 30 mg (60 μmol) of the compound shown in Example 1a in 2 ml of methanol is mixed with 2 ml of a 5% lithium hydroxide solution and stirred at 23 ° C. for 0.5 hour. The mixture is acidified by adding saturated citric acid, diluted with water and extracted several times with trichloromethane. It is washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified and separated by repeated chromatography on analytical thin-layer plates. A mixture of trichloromethane and ethanol serves as the eluent, and a mixture of trichloromethane and isopropanol serves as the eluent. 5 mg (10 μmol, 17%) of the title compound A or B are isolated as a non-polar component and 5 mg (10 μmol, 17%) of the title compound B or A as a polar component, in each case as a colorless solid.
1 H-NMR (CD 3 OD) of the non-polar compound: δ = 1.3-1.45 (m, 1H), 2.08-2.2 (m, 1H),
2.3-2.9 (m, 7H), 3.96-4.08 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.34-7.53 (m, 3H),
7.79-7.84 (m, 2H), 7.95 (s, 1H).
1 H-NMR (CD 3 OD) of the polar compound: δ = 1.15-1.3 (m, 1H), 2.19-2.88 (m, 8H), 3.96- 4.08 (m , 1H), 6.52 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36-7.53 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.9 (d, 1H) 7.95 (s, 1H).

Beispiel 1a:Example 1a: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphenyl)-ure-idoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (3,4-dichlorophenyl) -ure-idoiminomethyl] - bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl ester:

Die Lösung von 80 mg (136 µmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 1,6 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 5 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und erwärmt 6 Stunde unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 55°C. Nach dem Lösungsmittelabzug reinigt man durch Chromatographie an einer präparativen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 57 mg (113 µmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3360, 3210, 3100, 2950, 2830, 1710, 1685, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1290, 1270, 1205, 1125, 1105, 1080, 1025, 1000, 920, 870, 815, 750, 735 und 685 cm-1.The solution of 80 mg (136 μmol) of the compound shown in Example 1b in 1.6 ml of anhydrous ethanol is mixed with 5 mg of pyridinium p-toluenesulfonate and heated at 55 ° C. under an atmosphere of dry argon for 6 hours. After removal of the solvent, the mixture is purified by chromatography on a preparative thin-layer plate. A mixture of n-hexane and ethyl acetate serves as the eluent, and ethyl acetate as the eluent. 57 mg (113 μmol, 83%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
IR (film): 3600-3000, 3360, 3210, 3100, 2950, 2830, 1710, 1685, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1290, 1270, 1205, 1125, 1105, 1080, 1025, 1000, 920 , 870, 815, 750, 735 and 685 cm -1 .

Beispiel 1b:Example 1b 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(3,4--dichlorphenyl)- ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremeth-ylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E / Z) -3- (3,4 - dichlorophenyl) - ureidoiminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] methyl benzoate:

Die farblose Lösung von 59 mg (max. 135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 1,2 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 15 µl wasserfreiem Triethylamin, 47 mg 4-(3,4-Dichlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid und rührt 1,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C. Man reinigt direkt durch Chromatographie an einer präparativen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 80 mg (135 µmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3360, 3320, 3310, 3050, 2940, 2860, 1715, 1690, 1580, 1520, 1475, 1290, 1265, 1125, 1025, 865, 815 und 735 cm-1.The colorless solution of 59 mg (max. 135 μmol) of the compound shown in Example 1c in 1.2 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with 15 μl of anhydrous triethylamine, 47 mg of 4- (3,4-dichlorophenyl) -semicarbazide hydrochloride and stirred 1 , 5 hours under an atmosphere of dry argon at 23 ° C. It is cleaned directly by chromatography on a preparative thin-layer plate. A mixture of n-hexane and ethyl acetate serves as the eluent, and ethyl acetate as the eluent. 80 mg (135 μmol, 100%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
IR (film): 3360, 3320, 3310, 3050, 2940, 2860, 1715, 1690, 1580, 1520, 1475, 1290, 1265, 1125, 1025, 865, 815 and 735 cm -1 .

Beispiel 1c:Example 1c 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-formyl-bicyclo-[3.3.0]oct-3-yliden] methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-formyl-bicyclo- [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] methyl benzoate:

Zu der unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C vorgelegten Lösung von 381 µl frisch destilliertem Oxalylchlorid in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man die Lösung von 699 µl Dimethylsulfoxid in 2,4 ml Dichlormethan, läßt 15 Minuten reagieren und versetzt anschließend mit der Lösung von 1,16 g (3 mmol) des nach Beispiel 1d dargestellten Alkohols in 6 ml Dichlormethan. Man läßt 4 Stunden reagieren, versetzt mit 1,2 ml Triethylamin, gießt in Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.To the solution of 381 presented under an atmosphere of dry argon at -60 ° C µl of freshly distilled oxalyl chloride in 6 ml of anhydrous dichloromethane is added dropwise Solution of 699 ul dimethyl sulfoxide in 2.4 ml dichloromethane, reacted for 15 minutes and then mixed with the solution of 1.16 g (3 mmol) of that according to Example 1d alcohol shown in 6 ml of dichloromethane. It is allowed to react for 4 hours, mixed with 1.2 ml triethylamine, poured into ice water and extracted several times with dichloromethane. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate. The one after filtration and residue deduction obtained are reacted further without purification.

Beispiel 1d:Example 1d: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-hydroxymethylb-icyclo[3.3.0]oct- 3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-hydroxymethylb-icyclo [3.3.0] oct- 3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl ester:

Die Lösung von 10,6 g (17 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 288 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 57,6 ml einer 1M Lösung von Tetra­ butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 600 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,48 g (14,2 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,3-1,85 (m,8H), 2-2,8 (m,7,6H), 3-3,18 (m,0,4H), 3,4-4 (m,6H), 3,9 (s,3H), 4,5-4,72 (m,1H), 6,92 (s,1H), 7,34-7,48 (m,2H), 7,83 (dd,1H), 7,93 (d,1H).The solution of 10.6 g (17 mmol) of the compound shown in Example 1e in 288 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 57.6 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred for 4 hours at 23 ° C. under an atmosphere of dry Argon. Water is added, the mixture is extracted several times with dichloromethane, the combined organic extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on about 600 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 5.48 g (14.2 mmol, 84%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.3-1.85 (m, 8H), 2-2.8 (m, 7.6H), 3-3.18 (m, 0.4H), 3.4-4 (m, 6H), 3.9 (s, 3H), 4.5-4.72 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.34-7.48 ( m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H).

Beispiel 1e:Example 1e: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.-butyldip-henylsilyloxymethyl­ bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl ester:

Man versetzt 3,74 g einer 80%igen Natriumhydrid-Dispersion mit 224 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, rührt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 50°C so lange, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist, läßt noch 17 Stunden bei 23°C stehen und tropft die Lösung zu einer auf ca. 15°C gekühlten Lösung von 63 g 3-(Methyltriphenyl­ phosphoniumbromid)-benzoesäuremethylester in 282 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid. Man läßt auf 23°C erwärmen und tropft zügig die Lösung von 15,7 g (32 mmol) (1S,2S,3R,5R)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-tert.-butyldiphenylsilyl-oxymethylbicyclo- [3.3.0]octan-7-on, das nach den dem Fachmann bekannten Methoden, z. B. Kojima et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 4000, 1987 herstellbar ist, gelöst in 352 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, zu. Man läßt 2,8 Tage bei 50°C reagieren, gießt auf eiskalte, gesättigte Natriumchloridlösung, stellt durch Zugabe von gesättigter Citronensäure einen pH-Wert von 4-5 ein, und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 2,5 l feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 10,6 g (17 mmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3000, 2950, 2860, 1715, 1600, 1580, 1435, 1285, 1190, 1110, 1080, 1020, 920, 865 und 700 cm-1.3.74 g of an 80% sodium hydride dispersion are mixed with 224 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide, the mixture is stirred under an atmosphere of dry argon at 50 ° C. until the evolution of hydrogen has ended, the mixture is left to stand at 23 ° C. for 17 hours and drips the solution to a solution of 63 g of methyl 3- (methyltriphenyl phosphonium bromide) benzoic acid in 282 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide, cooled to about 15 ° C. The mixture is allowed to warm to 23 ° C. and the solution of 15.7 g (32 mmol) (1S, 2S, 3R, 5R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2-tert-butyldiphenylsilyloxymethylbicyclo- [3.3.0] octan-7-one, which by the methods known to those skilled in the art, for. B. Kojima et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 4000, 1987 can be prepared, dissolved in 352 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide. The mixture is left to react at 50 ° C. for 2.8 days, poured onto ice-cold, saturated sodium chloride solution, adjusted to pH 4-5 by adding saturated citric acid, and extracted several times with diethyl ether. The combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the residue obtained after filtration and removal of the solvent is purified by chromatography on about 2.5 l of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 10.6 g (17 mmol, 53%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
IR (CHCl 3 ): 3000, 2950, 2860, 1715, 1600, 1580, 1435, 1285, 1190, 1110, 1080, 1020, 920, 865 and 700 cm -1 .

Beispiel 2:Example 2: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-chlorphenyl)-ureidoimi-nomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6- [(E/Z)-3-(4-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid-en]methyl]benzoe­ säure (B):3 - [[(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (4-chlorophenyl) -ureidoimi-nomethyl] bicyclo-  [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid (A) and 3 - [[(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6- [(E / Z) -3- (4-chlorophenyl) uridoiminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylid-en] methyl] benzoin acid (B):

43 mg (92 µmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (26 µmol, 29%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 6 mg (13 µmol, 14%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,28-1,42 (m,1H), 2,05-2,18 (m,1H), 2,3-2,9 (m,7H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,18-7,3 (m,3H), 7,34-7,53 (m,4H), 7,82 (m,1H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,3 (m,1H), 2,18-2,88 (m,8H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,22-7,31 (m,3H), 7,42 (t,1H), 7,46-7,57 (m,3H), 7,84 (d,1H), 7,95 (s,1H).43 mg (92 μmol) of the compound shown in Example 2a is saponified in analogy to Example 1 and, after workup and purification, 12 mg (26 μmol, 29%) of the title compound A or B are isolated as a non-polar component and 6 mg (13 μmol, 14 %) of the title compound B or A as a polar component, in each case as a waxy solid.
1 H-NMR (CD 3 OD) of the non-polar compound: δ = 1.28-1.42 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.3-2.9 (m , 7H), 3.96-4.08 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.18-7.3 (m, 3H), 7.34-7.53 (m, 4H) ), 7.82 (m, 1H), 7.95 (s, 1H).
1 H-NMR (CD 3 OD) of the polar compound: δ = 1.17-1.3 (m, 1H), 2.18-2.88 (m, 8H), 3.96-4.08 (m , 1H), 6.52 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7, 84 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).

Beispiel 2a:Example 2a: 3-[[(E/Z)-[1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3(4-chlorphenyl)-ureidoim-inomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - [1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3 (4-chlorophenyl) -ureidoim-inomethyl] - bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl ester:

65 mg (118 µmol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 43 mg (92 µmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3370, 3210, 3100, 3060, 2950, 2840, 1710, 1685, 1590, 1530, 1290, 1265, 1110, 1090, 825, 735 und 700 cm-1.65 mg (118 μmol) of the compound shown in Example 2b are reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 43 mg (92 μmol, 78%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
IR (film): 3600-3000, 3370, 3210, 3100, 3060, 2950, 2840, 1710, 1685, 1590, 1530, 1290, 1265, 1110, 1090, 825, 735 and 700 cm -1 .

Beispiel 2b:Example 2b 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(4-ch-lorphenyl)-ureido­ iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethyleste-r:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E / Z) -3- (4-ch-lorphenyl) -ureido iminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl r:

59 mg (max. 135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-(4-Chlorpheny1)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 65 mg (118 µmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3360, 3200, 3100, 2940, 2860, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1280, 1210, 1120, 1090, 1075, 1030, 1020, 865, 825, 750 und 735 cm-1. 59 mg (max. 135 µmol) of the compound shown in Example 1c are reacted analogously to Example 1b using 4- (4-chlorophenyl1) -semicarbazide hydrochloride and, after workup and purification, 65 mg (118 µmol, 87%) are isolated the title compound as a colorless oil.
IR (film): 3360, 3200, 3100, 2940, 2860, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1280, 1210, 1120, 1090, 1075, 1030, 1020, 865, 825, 750 and 735 cm -1 .

Beispiel 3:Example 3: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoimi-nomethyl]-bicyclo- 3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6- [(E/Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid-en]methyl]benzoe­ säure (B):3 - [[(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (3-chlorophenyl) -ureidoimi-nomethyl] bicyclo- 3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid (A) and 3 - [[(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6- [(E / Z) -3- (3-chlorophenyl) -ureidoiminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylid-en] methyl] benzoin acid (B):

46 mg (98 µmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (22 µmol, 22%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 6 mg (13 µmol, 13%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,28-1,42 (m,1H), 2,07-2,18 (m,1H), 2,3-2,88 (m,7H), 3,97-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,02 (m,1H), 7,18-7,25 (m,3H), 7,4 (t,1H), 7,5 (d,1H), 7,66 (s,1H), 7,82 (d,1H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,3 (m,1H), 2,2-2,88 (m,8H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,03 (d,1H), 7,2-7,31 (m,2H), 7,35-7,5 (m,3H), 7,72 (m,1H), 7,82 (d,1H), 7,95 (s,1H).46 mg (98 μmol) of the compound shown in Example 3a are saponified in analogy to Example 1 and, after workup and purification, 10 mg (22 μmol, 22%) of the title compound A or B are isolated as a non-polar component and 6 mg (13 μmol, 13 %) of the title compound B or A as a polar component, in each case as a waxy solid.
1 H-NMR (CD 3 OD) of the non-polar compound: δ = 1.28-1.42 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.3-2.88 (m , 7H), 3.97-4.08 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7, 4 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
1 H-NMR (CD 3 OD) of the polar compound: δ = 1.17-1.3 (m, 1H), 2.2-2.88 (m, 8H), 3.96-4.08 (m , 1H), 6.52 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.2-7.31 (m, 2H), 7.35-7.5 (m, 3H), 7, 72 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).

Beispiel 3a:Example 3a: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoi-minomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (3-chlorophenyl) -ureido-minomethyl] - bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl ester:

70 mg (127 µmol) der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 46 mg (98 µmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3360, 3200, 3100, 3050, 2940, 2830, 1710, 1685, 1585, 1530, 1480, 1430, 1290, 1265, 1205, 1105, 1000, 775, 735, 700 und 680 cm-1.70 mg (127 μmol) of the compound shown in Example 3b is reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 46 mg (98 μmol, 78%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
IR (film): 3600-3000, 3360, 3200, 3100, 3050, 2940, 2830, 1710, 1685, 1585, 1530, 1480, 1430, 1290, 1265, 1205, 1105, 1000, 775, 735, 700 and 680 cm -1 .

Beispiel 3b:Example 3b 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(3-ch-lorphenyl)-ureido­ iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethyleste-r:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E / Z) -3- (3-ch-lorphenyl) -ureido iminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl r:

59 mg (max. 135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-(3-Chlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 70 mg (127 µmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3370, 3200, 3100, 3060, 2940, 2850, 1715, 1690, 1585, 1530, 1480, 1425, 1290, 1265, 1210, 1120, 1075, 1020, 870, 815, 735 und 680 cm-1.59 mg (max. 135 µmol) of the compound shown in Example 1c are reacted analogously to Example 1b using 4- (3-chlorophenyl) semicarbazide hydrochloride and, after workup and purification, 70 mg (127 µmol, 94%) are isolated the title compound as a colorless oil.
IR (film): 3370, 3200, 3100, 3060, 2940, 2850, 1715, 1690, 1585, 1530, 1480, 1425, 1290, 1265, 1210, 1120, 1075, 1020, 870, 815, 735 and 680 cm - 1st

Beispiel 4:Example 4: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoiminomethyl]--bicyclo[3.3.0]oct- 3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3- phenylureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäu-re (B):3 - [[(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3-phenylureidoiminomethyl] - bicyclo [3.3.0] oct- 3-ylidene] methyl] benzoic acid (A) and 3 - [[(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- phenylureidoiminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid (B):

64 mg (148 µmol) der nach Beispiel 4a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (29 µmol, 19%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 10 mg (24 µmol, 16%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,28-1,42 (m,1H), 2,07-2,18 (m,1H), 2,3-2,88 (m,7H), 3,97-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,02 (m,1H), 7,18-7,32 (m,3H), 7,34-7,53 (m,4H), 7,82 (d,1H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,28 (m,1H), 2,2-2,88 (m,8H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,06 (t,1H), 7,22-7,35 (m,3H), 7,43 (t,1H), 7,47-7,55 (m,3H), 7,86 (d,1H), 7,97 (s,1H).64 mg (148 μmol) of the compound shown in Example 4a is saponified in analogy to Example 1 and, after workup and purification, 12 mg (29 μmol, 19%) of the title compound A or B are isolated as a non-polar component and 10 mg (24 μmol, 16 %) of the title compound B or A as a polar component, in each case as a waxy solid.
1 H-NMR (CD 3 OD) of the non-polar compound: δ = 1.28-1.42 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.3-2.88 (m , 7H), 3.97-4.08 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.18-7.32 (m, 3H), 7, 34-7.53 (m, 4H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
1 H-NMR (CD 3 OD) of the polar compound: δ = 1.17-1.28 (m, 1H), 2.2-2.88 (m, 8H), 3.96-4.08 (m , 1H), 6.52 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.47-7, 55 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (s, 1H).

Beispiel 4a:Example 4a 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoiminomethyl-]-bicyclo[3.3.0]­ oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3-phenylureidoiminomethyl -] - bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] methyl benzoate:

85 mg (164 µmol) der nach Beispiel 4b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 64 mg (148 µmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3370, 3320, 3060, 2950, 2840, 1715, 1680, 1595, 1530, 1445, 1290, 1265, 1205, 1105, 750, 735 und 690 cm-1.85 mg (164 μmol) of the compound shown in Example 4b is reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 64 mg (148 μmol, 90%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
IR (film): 3600-3000, 3370, 3320, 3060, 2950, 2840, 1715, 1680, 1595, 1530, 1445, 1290, 1265, 1205, 1105, 750, 735 and 690 cm -1 .

Beispiel 4b:Example 4b 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-pheny-lureidoimino­ methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E / Z) -3-pheny-lureidoimino methyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl ester:

66 mg (max. 150 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-Phenylsemicarbazid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 64 mg (124 µmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3370, 3320, 3310, 3050, 2940, 2850, 1720, 1685, 1590, 1530, 1445, 1290, 1265, 1205, 1120, 1075, 1030, 970, 910, 870, 815, 750, 735 und 690 cm-1.66 mg (max. 150 μmol) of the compound shown in Example 1c are reacted analogously to Example 1b using 4-phenylsemicarbazide and, after workup and purification, 64 mg (124 μmol, 82%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
IR (film): 3370, 3320, 3310, 3050, 2940, 2850, 1720, 1685, 1590, 1530, 1445, 1290, 1265, 1205, 1120, 1075, 1030, 970, 910, 870, 815, 750, 735 and 690 cm -1 .

Beispiel 5:Example 5: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl)-ureidoimi-nomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6- [(E/Z)-3-(4-nitrophenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid-en]methyl]benzoe­ säure (B):3 - [[(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (4-nitrophenyl) -ureidoimi-nomethyl] bicyclo- [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid (A) and 3 - [[(Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6- [(E / Z) -3- (4-nitrophenyl) uridoiminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzo acid (B):

54 mg (113 µmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (26 µmol, 23%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 7 mg (15 µmol, 13%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,27-1,42 (m,1H), 2,1-2,21 (m,1H), 2,3-2,88 (m,7H), 3,98-4,09 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,24 (d,1H), 7,41 (t,1H), 7,5 (m,1H), 7,68 (d,2H), 7,83 (d,1H), 7,95 (s,1H), 8,18 (d, 2H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,3 (m,1H), 2,2-2,88 (m,8H), 3,97-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,29 (d,1H), 7,43 (t,1H), 7,51 (m,1H), 7,78-7,88 (m,3H), 7,95 (s,1H), 8,2 (d,2H).54 mg (113 μmol) of the compound shown in Example 5a is saponified in analogy to Example 1 and, after workup and purification, 12 mg (26 μmol, 23%) of the title compound A or B are isolated as a non-polar component and 7 mg (15 μmol, 13 %) of the title compound B or A as a polar component, in each case as a waxy solid.
1 H-NMR (CD 3 OD) of the non-polar compound: δ = 1.27-1.42 (m, 1H), 2.1-2.21 (m, 1H), 2.3-2.88 (m , 7H), 3.98-4.09 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.18 (d, 2H).
1 H-NMR (CD 3 OD) of the polar compound: δ = 1.17-1.3 (m, 1H), 2.2-2.88 (m, 8H), 3.97-4.08 (m , 1H), 6.52 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.78-7.88 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.2 (d, 2H).

Beispiel 5a:Example 5a 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl)-ureidoi-minomethyl]-bicyclo [3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(E / Z) -3- (4-nitrophenyl) -ureidoiminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl ester:

72 mg (128 µmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 54 mg (113 µmol, 88%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
IR (Film): 3600-3100, 3350, 3210, 3050, 2950, 2840, 1710, 1690, 1600, 1535, 1505, 1330, 1265, 1110, 995, 850, 735 und 700 cm-1.72 mg (128 μmol) of the compound shown in Example 5b are reacted analogously to Example 1a and, after workup and purification, 54 mg (113 μmol, 88%) of the title compound are isolated as a yellow oil.
IR (film): 3600-3100, 3350, 3210, 3050, 2950, 2840, 1710, 1690, 1600, 1535, 1505, 1330, 1265, 1110, 995, 850, 735 and 700 cm -1 .

Beispiel 5b:Example 5b 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(4-ni-trophenyl)-ureido­ iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethyleste-r:3 - [[(E / Z) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6 - [(E / Z) -3- (4-ni-trophenyl) -ureido iminomethyl] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] methyl] benzoic acid methyl r:

59 mg (135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 72 mg (128 µmol, 95%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
IR (Film): 3350, 3200, 3120, 2940, 2860, 1710, 1690, 1600, 1535, 1505, 1330, 1265, 1235, 1110, 1075,1030, 1020, 970, 910, 850, 815, 750, 735, 700 und 685 cm-1.59 mg (135 μmol) of the compound shown in Example 1c is reacted analogously to Example 1b using 4- (4-nitrophenyl) semicarbazide hydrochloride and, after workup and purification, 72 mg (128 μmol, 95%) of the title compound is isolated as a yellow oil.
IR (film): 3350, 3200, 3120, 2940, 2860, 1710, 1690, 1600, 1535, 1505, 1330, 1265, 1235, 1110, 1075, 1030, 1020, 970, 910, 850, 815, 750, 735 , 700 and 685 cm -1 .

Claims (3)

1. Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I, sowie deren Enantiomere,
worin
zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine Doppelbindung liegt, wobei R5
Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder Di-(C1-C4)- alkylamino substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C16-Aralkyl, durch Y sub­ stituiertes Phenacyl oder C6-C12-Aryl oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR7 mit R7 in der Bedeutung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl sein kann, R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, R4 ein Wasserstoffatom, Halogen, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann, p 0 oder 1,
V ein O- oder S-Atom,
W durch Y substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, r, s unabhängig voneinander 0 bis 2,
Y1, Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N3, CN, CF3, OR6, NO2, COOR6 oder C1-C10-Alkyl,
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.1. bicyclo [3.3.0] octane derivatives of the formula I, as well as their enantiomers,
wherein
there is at most one double bond between the carbon atoms of the centers ab or bc or bd, where R 5
Hydrogen or C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 7 -C 16 - optionally substituted by halogen, phenyl, C 1 -C 4 alkoxy or di- (C 1 -C 4 ) alkylamino Aralkyl, phenacyl or C 6 -C 12 aryl substituted by Y or a 5- or 6-membered heterocyclic radical with at least one N, O or S atom, or -CONHR 7 with R 7 meaning hydrogen, Can be C 1 -C 10 alkanoyl or C 1 -C 10 alkanesulfonyl, R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, R 4 is a hydrogen atom, halogen, a free or functionally modified hydroxyl group, where the OH group can be in the α or β position, p 0 or 1,
V is an O or S atom,
W is C 1 -C 10 alkyl substituted by Y, C 3 -C 10 cycloalkyl, r, s independently of one another 0 to 2,
Y 1 , Y 2 and Y 3 are the same or different and are Y,
Y is hydrogen, halogen, N 3 , CN, CF 3 , OR 6 , NO 2 , COOR 6 or C 1 -C 10 alkyl,
R 6 can be hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted by halogen C 6 -C 12 aryl or C 7 -C 16 aralkyl and, if R 5 is hydrogen, their salts with physiologically compatible bases, and the α-, β- or γ-cyclodextrin clathrates, as well as the compounds of formula I encapsulated with liposomes. 2. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.2. Medicament consisting of one or more compounds of claim 1 and usual auxiliaries, carriers and additives. 3. Verfahren zur Herstellung von Bicyclo[3.3.0]octan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II worin a-b, b-c, b-d, R1, R4, A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, zu einem Aldehyd der Formel III oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel IV oder
H2N-O-W (V) oder H2N-NH-SO2-W (VI), worin V und W die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II zu einer Säure der Formel VII worin a-b, b-c, b-d, A und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel VIII worin R2 und W die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert, zum Oxazol oxidiert und die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.3. A process for the preparation of bicyclo [3.3.0] octane derivatives of the formula I, characterized in that the hydroxy compound of the formula II wherein ab, bc, bd, R 1 , R 4 , A and Y have the meanings given above and R 1 represents a —COOR 5 ester group with R 5 in the meaning given above with the exception of hydrogen, to form an aldehyde of the formula III oxidized and with an amino compound of formula IV or
H 2 NOW (V) or H 2 N-NH-SO 2 -W (VI), in which V and W have the meanings given above, or a hydroxy compound of the formula II to an acid of the formula VII wherein ab, bc, bd, A and R 4 have the meanings given above, and R 1 represents a -COOR 5 ester group with R 5 in the meaning given above with the exception of hydrogen, oxidized and with an amino compound of the formula VIII in which R 2 and W have the meanings given above, if appropriate, the amide formed is cyclized to oxazoline, oxidized to oxazole and the esters obtained are saponified, converted into their salts with physiologically compatible bases, with α-, β- or γ-cyclodextrin converted to a clathrate or encapsulated with liposomes.
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