DE4225487A1 - Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Info

Publication number
DE4225487A1
DE4225487A1 DE4225487A DE4225487A DE4225487A1 DE 4225487 A1 DE4225487 A1 DE 4225487A1 DE 4225487 A DE4225487 A DE 4225487A DE 4225487 A DE4225487 A DE 4225487A DE 4225487 A1 DE4225487 A1 DE 4225487A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
bicyclo
substd
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4225487A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Klar
Hartmut Dr Rehwinkel
Helmut Prof Vorbrueggen
Karl-Heinz Dr Thierauch
Peter Dr Verhallen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4225487A priority Critical patent/DE4225487A1/de
Publication of DE4225487A1 publication Critical patent/DE4225487A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arznei­ mittel.
Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom Bicyclo[3.3.0]octan-System abgeleitete Carbacycline wie z. B. Iloprost bzw. Cicaprost oder andere analoge Isocarbacycline biologisch sehr potente wie auch chemisch und teils auch metabolisch stabile Prostacyclin-Mimetika darstellen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sowohl durch die Einführung eines Phenylrestes in die obere Kette als auch durch Einbau von Amidfunktionen oder anderen acyclischen bzw. cyclischen Strukturmerkmalen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, in die untere Kette des Carbacyclingerüstes chemisch und metabolisch stabile Carba­ cyclin-Analoga erhalten werden, die in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A2 (TXA2) bzw. PGH2 sowie seiner stabilen Analoga wie z. B. U46 619 oder U44 069 zu antagonisieren.
Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem PGI2 und/oder Über­ schuß an TXA2 bzw. PGH2 zurückzuführen sind, dar.
Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I,
sowie deren Enantiomere,
worin
zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine Doppelbindung liegt,
Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder Di-(C1-C4)- alkylamino substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C16-Aralkyl, durch Y sub­ stituiertes Phenacyl oder C6-C12-Aryl oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR7 mit R7 in der Bedeutung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl sein kann,
R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl,
R4 ein Wasserstoffatom, Halogen, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann,
p 0 oder 1,
V ein O- oder S-Atom, W durch Y substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl
r, s unabhängig voneinander 0 bis 2,
Y1, Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N3, CN, CF3, OR6, NO2, COOR6 oder C1-C10-Alkyl,
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
Die Definition 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.
Als Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen, die durch Halogen substituiert sein können, Di-(C1-C4)-Alkylamine und Tri-(C1-C4)-Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R2, R5, R6, W und Y sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Chlorethyl, 1- und 2-Chlorphenyl, Hydroxyethyl und 1- und 2-Hydroxypropyl zu nennen.
Als Arylgruppen R5 und R6 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor­ methyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppen R5 und W können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoff­ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.
Die C7-C16 Aralkylgruppen in R1 können im Ring 6 bis 14 C-Atome enthalten, bevorzugt 6 bis 10 (Phenyl oder Naphtyl) und in der Alkylkette 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2 C-Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z. B. Benzyl, Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 1-(2)-Naphthyl­ methyl bzw. 1-(2)-Naphthylethyl.
Die unter den Definitionen genannten C1-C10-Alkylgruppen sollen geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppen sein, wie sie für die vorstehenden Alkylgruppen bereits genannt wurden.
Die Hydroxygruppen in R4, A, W und Z können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in R4 α- oder β-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.
Halogen in den Definitionen für R4, R5, R6 und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Reste "C1-C10-Alkanoyl" oder "C1-C10-Alkansulfonyl" für R7 entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl­ gruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C1-C4-Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R5 = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Di­ ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R1 die Gruppen COOR5 oder CONHR7,
R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
R4 Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen,
R5 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C7-C16-Aralkyl,
C5-C6-Cycloalkyl, C1-C10-Alkyl,
R7 C1-C7-Alkanoyl, C6-C12-Arylsulfonyl, C1-C7-Alkansulfonyl, Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen
R1 die Gruppen COOR5,
R2 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder Hydroxyl,
R5 Wasserstoff oder Methyl,
R7 Methansulfonyl.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Bicyclo[3.3.0]octan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II zu einem Aldehyd der Formel III
oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel IV, V oder VI, umsetzt, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II zu einer Säure der Formel VII
mit Z in der Bedeutung
oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel VIII umsetzt, wobei a-b, b-c, b-d, R2, R4, A, V, W, Y und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert, zum Oxazol oxidiert und die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β- oder γ- Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.
Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Verfahrensstufen sind:
a) II → III
Die Oxidation von Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel III erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z. B. nach dem von Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei -80°C bis -50°C (Swern) bzw. bis +30°C (bei den übrigen Oxidationen) innerhalb von 10 Minuten bis 8 Stunden.
b) III → I
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formeln IV, V oder VI zu Verbindungen der Formel I erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in alkoholischer (bevorzugt ethanolischer) Lösung in Gegenwart katalytischer (bis equimolarer) Mengen einer organischen Base (z. B. Pyridin, DBN, DBU, Triethylamin, DMAP usw.) bei 20-100°C (bevorzugt 40-60°C) in 2-24 Stunden (bevorzugt 2-10 Stunden), wobei die gebildete C=N-Doppelbindung gegebenenfalls katalytisch hydriert werden kann.
c) II → VII
Die Oxidation der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel VII wird bevorzugt mit Jones-Reagenz oder Pyridiniumchlorochromat nach den dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt.
d) VII → I
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel VIII zu Verbindungen der Formel I erfolgt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und/oder 1-Hydroxybenzotriazol in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei 10-100°C (bevorzugt 20-50°C) in 1-10 Stunden nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Das resultierende Hydroxybisamid der Formel I
kann unter Verwendung von Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Trichlormethan in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Triethylamin in ein Oxazolin der Formel I
überführt und durch Dehydrierung mit einem Oxidationsmittel wie z. B. MnO2 oder Nickelperoxid in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Trichlormethan in ein Oxazol der Formel I
umgewandelt werden.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R4 und Y erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ether­ schutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u. a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.
Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wäßrig-saurer Reaktionsbe­ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z. B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di­ methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.
Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl­ ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen und Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z. B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium-carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.
Die Einführung der Estergruppe CO2R5 für R1 bzw. CO2R6 für Y, bei welcher R5 bzw. R6 eine Alkylgruppe mit 1-10-C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R5 = H bzw. R6 = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasser­ stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxy­ verbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Grg. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Die Einführung der Estergruppe CO2R5 für R1 bzw. CO2R6 für Y, bei welcher R5 bzw. R6 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den ent­ sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetra­ hydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.
Die Carbacyclinderivate der Formel I mit R5 bzw. R6 in der Bedeutung eines Wasser­ stoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver­ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z. B. p-Toluol­ sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.
Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl­ chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z. B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z. B. Säurechlorid, Säure­ anhydrid etc., umsetzt.
Die Clathrate mit α-, β-, γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO 87/05 294 erhalten. Bevorzugt wird β-Cyclodextrin verwendet.
Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982)" beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.
Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA2-Antagonisten:
Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA2-Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA2-Antagonisten aus.
Die neuen TXA2-Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen­ schaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blut­ drucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA2-Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z. B. der Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krank­ heiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z. B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Sie können ferner eingesetzt werden, zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxikosen.
Die neuen TXA2-Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.
Die neuen TXA2-Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti­ proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien.
Die neuen TXA2-Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren Derivate und 6-Oxo-PGE1- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, mit TXA2- Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und Rezeptorantagonisten verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z. B. ADP, Thrombin, Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagoiiisten, mit Fibrinolytika und Thrombolytika, z. B. t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmern, z. B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxy-genasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z. B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z. B. β-Blockern oder mit Diuretika Verwendung finden.
Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mgprag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.
Beispiel 1: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphenyl)-ureid-oiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7- Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.-3.0]oct-3-yliden]­ methyl]benzoesäure (B):
Die Lösung von 30 mg (60 µmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 2 ml Methanol versetzt man mit 2 ml einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 0,5 Stunden bei 23°C. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Trichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt und trennt man durch wiederholte Chromatographie an analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Trichlormethan und Ethanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Trichlormethan und Isopropanol. Isoliert werden 5 mg (10 µmol, 17%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 5 mg (10 µmol, 17%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als farbloser Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,3-1,45 (m,1H), 2,08-2,2 (m,1H),
2,3-2,9 (m,7H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,21 (d,1H), 7,28 (dd,1H), 7,34-7,53 (m,3H),
7,79-7,84 (m,2H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,15-1,3 (m,1H), 2,19-2,88 (m,8H), 3,96- 4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,25 (d,1H), 7,36-7,53 (m,4H), 7,84 (d,1H), 7,9 (d,1H) 7,95 (s, 1H).
Beispiel 1a: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphenyl)-ure-idoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 80 mg (136 µmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 1,6 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 5 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und erwärmt 6 Stunde unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 55°C. Nach dem Lösungsmittelabzug reinigt man durch Chromatographie an einer präparativen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 57 mg (113 µmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3360, 3210, 3100, 2950, 2830, 1710, 1685, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1290, 1270, 1205, 1125, 1105, 1080, 1025, 1000, 920, 870, 815, 750, 735 und 685 cm-1.
Beispiel 1b: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(3,4--dichlorphenyl)- ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremeth-ylester:
Die farblose Lösung von 59 mg (max. 135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 1,2 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 15 µl wasserfreiem Triethylamin, 47 mg 4-(3,4-Dichlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid und rührt 1,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C. Man reinigt direkt durch Chromatographie an einer präparativen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 80 mg (135 µmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3360, 3320, 3310, 3050, 2940, 2860, 1715, 1690, 1580, 1520, 1475, 1290, 1265, 1125, 1025, 865, 815 und 735 cm-1.
Beispiel 1c: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-formyl-bicyclo-[3.3.0]oct-3-yliden] methyl]benzoesäuremethylester:
Zu der unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C vorgelegten Lösung von 381 µl frisch destilliertem Oxalylchlorid in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man die Lösung von 699 µl Dimethylsulfoxid in 2,4 ml Dichlormethan, läßt 15 Minuten reagieren und versetzt anschließend mit der Lösung von 1,16 g (3 mmol) des nach Beispiel 1d dargestellten Alkohols in 6 ml Dichlormethan. Man läßt 4 Stunden reagieren, versetzt mit 1,2 ml Triethylamin, gießt in Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
Beispiel 1d: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-hydroxymethylb-icyclo[3.3.0]oct- 3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
Die Lösung von 10,6 g (17 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 288 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 57,6 ml einer 1M Lösung von Tetra­ butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridiösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 600 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,48 g (14,2 mmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,3-1,85 (m,8H), 2-2,8 (m,7,6H), 3-3,18 (m,0,4H), 3,4-4 (m,6H), 3,9 (s,3H), 4,5-4,72 (m,1H), 6,92 (s,1H), 7,34-7,48 (m,2H), 7,83 (dd,1H), 7,93 (d,1H).
Beispiel 1e: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.-butyldip-henylsilyloxymethyl­ bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
Man versetzt 3,74 g einer 80%igen Natriumhydrid-Dispersion mit 224 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, rührt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 50°C so lange, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ist, läßt noch 17 Stunden bei 23°C stehen und tropft die Lösung zu einer auf ca. 15°C gekühlten Lösung von 63 g 3-(Methyltriphenyl­ phosphoniumbromid)-benzoesäuremethylester in 282 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid. Man läßt auf 23°C erwärmen und tropft zügig die Lösung von 15,7 g (32 mmol) (1S,2S,3R,5R)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-tert.-butyldiphenylsilyl-oxymethylbicyclo- [3.3.0]octan-7-on, das nach den dem Fachmann bekannten Methoden, z. B. Kojima et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 4000, 1987 herstellbar ist, gelöst in 352 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, zu. Man läßt 2,8 Tage bei 50°C reagieren, gießt auf eiskalte, gesättigte Natriumchloridlösung, stellt durch Zugabe von gesättigter Citronensäure einen pH-Wert von 4-5 ein, und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 2,5 l feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 10,6 g (17 mmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl3): 3000, 2950, 2860, 1715, 1600, 1580, 1435, 1285, 1190, 1110, 1080, 1020, 920, 865 und 700 cm-1.
Beispiel 2: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-chlorphenyl)-ureidoimi-nomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6- [(E/Z)-3-(4-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid-en]methyl]benzoe­ säure (B):
43 mg (92 µmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (26 µmol, 29%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 6 mg (13 µmol, 14%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,28-1,42 (m,1H), 2,05-2,18 (m,1H), 2,3-2,9 (m,7H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,18-7,3 (m,3H), 7,34-7,53 (m,4H), 7,82 (m,1H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,3 (m,1H), 2,18-2,88 (m,8H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,22-7,31 (m,3H), 7,42 (t,1H), 7,46-7,57 (m,3H), 7,84 (d,1H), 7,95 (s,1H).
Beispiel 2a: 3-[[(E/Z)-[1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3(4-chlorphenyl)-ureidoim-inomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
65 mg (118 µmol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 43 mg (92 µmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3370, 3210, 3100, 3060, 2950, 2840, 1710, 1685, 1590, 1530, 1290, 1265, 1110, 1090, 825, 735 und 700 cm-1.
Beispiel 2b: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(4-ch-lorphenyl)-ureido­ iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethyleste-r:
59 mg (max. 135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-(4-Chlorpheny1)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 65 mg (118 µmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3360, 3200, 3100, 2940, 2860, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1280, 1210, 1120, 1090, 1075, 1030, 1020, 865, 825, 750 und 735 cm-1.
Beispiel 3: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoimi-nomethyl]-bicyclo- 3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6- [(E/Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid-en]methyl]benzoe­ säure (B):
46 mg (98 µmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (22 µmol, 22%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 6 mg (13 µmol, 13%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,28-1,42 (m,1H), 2,07-2,18 (m,1H), 2,3-2,88 (m,7H), 3,97-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,02 (m,1H), 7,18-7,25 (m,3H), 7,4 (t,1H), 7,5 (d,1H), 7,66 (s,1H), 7,82 (d,1H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,3 (m,1H), 2,2-2,88 (m,8H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,03 (d,1H), 7,2-7,31 (m,2H), 7,35-7,5 (m,3H), 7,72 (m,1H), 7,82 (d,1H), 7,95 (s,1H).
Beispiel 3a: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoi-minomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
70 mg (127 µmol) der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 46 mg (98 µmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3360, 3200, 3100, 3050, 2940, 2830, 1710, 1685, 1585, 1530, 1480, 1430, 1290, 1265, 1205, 1105, 1000, 775, 735, 700 und 680 cm-1.
Beispiel 3b: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(3-ch-lorphenyl)-ureido­ iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethyleste-r:
59 mg (max. 135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-(3-Chlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 70 mg (127 µmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3370, 3200, 3100, 3060, 2940, 2850, 1715, 1690, 1585, 1530, 1480, 1425, 1290, 1265, 1210, 1120, 1075, 1020, 870, 815, 735 und 680 cm-1.
Beispiel 4: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoiminomethyl]--bicyclo[3.3.0]oct- 3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3- phenylureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäu-re (B):
64 mg (148 µmol) der nach Beispiel 4a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (29 µmol, 19%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 10 mg (24 µmol, 16%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,28-1,42 (m,1H), 2,07-2,18 (m,1H), 2,3-2,88 (m,7H), 3,97-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,02 (m,1H), 7,18-7,32 (m,3H), 7,34-7,53 (m,4H), 7,82 (d,1H), 7,95 (s,1H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,28 (m,1H), 2,2-2,88 (m,8H), 3,96-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,06 (t,1H), 7,22-7,35 (m,3H), 7,43 (t,1H), 7,47-7,55 (m,3H), 7,86 (d,1H), 7,97 (s,1H).
Beispiel 4a: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoiminomethyl-]-bicyclo[3.3.0]­ oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
85 mg (164 µmol) der nach Beispiel 4b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 64 mg (148 µmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3600-3000, 3370, 3320, 3060, 2950, 2840, 1715, 1680, 1595, 1530, 1445, 1290, 1265, 1205, 1105, 750, 735 und 690 cm-1.
Beispiel 4b: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-pheny-lureidoimino­ methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
66 mg (max. 150 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-Phenylsemicarbazid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 64 mg (124 µmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3370, 3320, 3310, 3050, 2940, 2850, 1720, 1685, 1590, 1530, 1445, 1290, 1265, 1205, 1120, 1075, 1030, 970, 910, 870, 815, 750, 735 und 690 cm-1.
Beispiel 5: 3-[[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl)-ureidoimi-nomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäure (A) und 3-[[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6- [(E/Z)-3-(4-nitrophenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid-en]methyl]benzoe­ säure (B):
54 mg (113 µmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (26 µmol, 23%) der Titelverbindung A oder B als unpolare Komponente sowie 7 mg (15 µmol, 13%) der Titelverbindung B oder A als polare Komponente, jeweils als wachsartigen Feststoff.
1H-NMR (CD3OD) der unpolaren Verbindung: δ = 1,27-1,42 (m,1H), 2,1-2,21 (m,1H), 2,3-2,88 (m,7H), 3,98-4,09 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,24 (d,1H), 7,41 (t,1H), 7,5 (m,1H), 7,68 (d,2H), 7,83 (d,1H), 7,95 (s,1H), 8,18 (d, 2H).
1H-NMR (CD3OD) der polaren Verbindung: δ = 1,17-1,3 (m,1H), 2,2-2,88 (m,8H), 3,97-4,08 (m,1H), 6,52 (s,1H), 7,29 (d,1H), 7,43 (t,1H), 7,51 (m,1H), 7,78-7,88 (m,3H), 7,95 (s,1H), 8,2 (d,2H).
Beispiel 5a: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl)-ureidoi-minomethyl]-bicyclo [3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethylester:
72 mg (128 µmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 54 mg (113 µmol, 88%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
IR (Film): 3600-3100, 3350, 3210, 3050, 2950, 2840, 1710, 1690, 1600, 1535, 1505, 1330, 1265, 1110, 995, 850, 735 und 700 cm-1.
Beispiel 5b: 3-[[(E/Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(4-ni-trophenyl)-ureido­ iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]methyl]benzoesäuremethyleste-r:
59 mg (135 µmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 72 mg (128 µmol, 95%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
IR (Film): 3350, 3200, 3120, 2940, 2860, 1710, 1690, 1600, 1535, 1505, 1330, 1265, 1235, 1110, 1075,1030, 1020, 970, 910, 850, 815, 750, 735, 700 und 685 cm-1.

Claims (3)

1. Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I, sowie deren Enantiomere,
worin
zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine Doppelbindung liegt, wobei R5
Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C1-C4-Alkoxy oder Di-(C1-C4)- alkylamino substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C16-Aralkyl, durch Y sub­ stituiertes Phenacyl oder C6-C12-Aryl oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR7 mit R7 in der Bedeutung Wasserstoff, C1-C10-Alkanoyl oder C1-C10-Alkansulfonyl sein kann, R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, R4 ein Wasserstoffatom, Halogen, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann, p 0 oder 1,
V ein O- oder S-Atom,
W durch Y substituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, r, s unabhängig voneinander 0 bis 2,
Y1, Y2 und Y3 gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,
Y Wasserstoff, Halogen, N3, CN, CF3, OR6, NO2, COOR6 oder C1-C10-Alkyl,
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C6-C12-Aryl oder C7-C16-Aralkyl sein kann und, falls R5 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie die α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.
2. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Bicyclo[3.3.0]octan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy-Verbindung der Formel II worin a-b, b-c, b-d, R1, R4, A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, zu einem Aldehyd der Formel III oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel IV oder
H2N-O-W (V) oder H2N-NH-SO2-W (VI), worin V und W die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Hydroxyverbindung der Formel II zu einer Säure der Formel VII worin a-b, b-c, b-d, A und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R1 eine -COOR5-Estergruppe mit R5 in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, oxidiert und mit einer Aminoverbindung der Formel VIII worin R2 und W die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls das entstehende Amid zum Oxazolin cyclisiert, zum Oxazol oxidiert und die erhaltenen Ester verseift, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.
DE4225487A 1992-07-30 1992-07-30 Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung Withdrawn DE4225487A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4225487A DE4225487A1 (de) 1992-07-30 1992-07-30 Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4225487A DE4225487A1 (de) 1992-07-30 1992-07-30 Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4225487A1 true DE4225487A1 (de) 1994-02-03

Family

ID=6464650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4225487A Withdrawn DE4225487A1 (de) 1992-07-30 1992-07-30 Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4225487A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395897B1 (en) 1999-03-02 2002-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5
US6756372B2 (en) 1999-09-13 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395897B1 (en) 1999-03-02 2002-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5
US6608057B2 (en) 1999-03-02 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin S
US6730671B2 (en) 1999-03-02 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathespin S
US6756372B2 (en) 1999-09-13 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6982272B2 (en) 1999-09-13 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7056915B2 (en) 1999-09-13 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7265132B2 (en) 1999-09-13 2007-09-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7279472B2 (en) 1999-09-13 2007-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6858623B2 (en) 2000-09-08 2005-02-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0541594B1 (de) Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP0563358B1 (de) 9-substituierte bicyclo [3.3.0]octan-derivate verwendbar als txa2-antagonisten
EP0099538A1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1990014329A1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4225488A1 (de) Neue Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE4225487A1 (de) Interphenylen-bicyclo(3.3.0)octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP0558570B1 (de) Cyclopentanetherderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4303145A1 (de) Interphenylen-2-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP0284547B1 (de) 6-Oxoprostaglandin-E-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE4024345A1 (de) Cyclopentenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
EP0474817B1 (de) Bicyclo [3.3.0]octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DD202429A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandine und prostacycline
EP0113311B1 (de) 5-Fluorcarbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3830878A1 (de) 2-oxa-bicyclo(2.2.1)heptanderivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0741687B1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4343776A1 (de) Cyclopentanonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP0051557A1 (de) 5-Cyan-prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel
DE3831222A1 (de) 6-oxo-9-fluor-prostaglandin-derivate verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DD210028A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbacyclinderivaten
DD234414A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbacycline
DE19722846A1 (de) Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere 7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten
DE3923798A1 (de) (delta)(pfeil hoch)8(pfeil hoch)-und(delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE19722853A1 (de) Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, insbesondere 3-Carba-Tetrahydronaphthalin-LTB¶4¶-Antagonisten
WO1984004307A1 (en) 5-ethynyl-prostacyclyne, production process thereof and pharmaceutical utilisation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE

8130 Withdrawal