DE4203285A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents
Pharmazeutische praeparateInfo
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- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß
sie als Wirkstoffe eine Kombination von Acetylsalicylsäure und Nocloprost enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die 100 bis 1000 mg
Acetylsalicylsäure in Kombination mit 20 bis 200 µg Nocloprost enthalten.
Acetylsalicylsäure enthaltende pharmazeutische Präparate wurden bereits 1899 von den
Farbenfabriken Bayer AG unter dem Namen Aspirin® in den Handel gebracht. (Es sei
angemerkt, daß Aspirin in vielen Ländern, wie zum Beispiel in Frankreich, England und den
USA kein Warenzeichen mehr ist, sondern der INN-Freiname für die Acetylsalicylsäure).
Acetylsalicylsäurehaltige Präparate sind auch heute noch die am meisten verwendeten
Arzneimittel mit analgetischer, antipyretischer und antirheumatischer Wirksamkeit. Ihre
Anwendung ist aber nicht unproblematisch, da die Acetylsalicylsäure wie alle
nichtsteroidalen Entzündungshemmer die Biosynthese von Prostaglandinen in der Magen-
und Darmschleimhaut hemmt, was zu einer Schädigung der Magen- und Darmschleimhaut
und somit zu Magen- und Darmblutungen und Geschwüren führen kann.
Um diese Nebenwirkungen zu mindern, haben R. Ceserani et. al. (DE-A 34 04 209) und M.
Franz et. al. (US-A 50 15 481) vorgeschlagen, den Patienten neben einem nichtsteroidalen
Entzündungshemmer zusätzlich ein Prostaglandin- oder ein Prostacyclin-Derivat enthaltendes
Präparat zu verabfolgen. Da aber diese Prostaglandin- und Prostacyclin-Derivate bekanntlich
selbst erhebliche Nebenwirkungen verursachen, ist diese Behandlungsmethode
unbefriedigend.
Da Nocloprost (Z)-7-[(1R, 2R, 3R,5R)-5-Chlor-3-hydroxy-2-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4
dimethyl-1-octenyl]-cyclopentyl]-5-heptensäure (EP-B 00 30 377) bei oraler Applikation eine
sehr ausgeprägte Schutzwirkung für die Magen- und Darmschleimhaut hat (H. Zengil et. al.;
Prost. Leukotriens Essent. Fatty Acids, 40, 1990, 13ff) aber bei der Passage durch die Magen-
Darmschleimhaut sowie durch die Leber insbesondere beim Menschen fast vollständig
abgebaut wird, zeigt Nocloprost bei therapeutischen oralen Dosen nicht die bei anderen
Prostaglandin-Analoga wie Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, etc. üblichen systemischen
Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Uterus-Kontraktion, Hemmung der Magensäuresektion usw.
Nocloprost hat demzufolge bei den zur Cytoprotektion des Magens und Darms notwendigen
geringen Mengen von ca. 100 µg keine systemischen Nebenwirkungen.
Kürzlich haben S.J. Konturek et. al. (Eur. J. Pharmakol. 195, 1991, 343ff und Scand. J.
Gastroenterol, 26, 1991, 231ff) Untersuchungen durchgeführt, die zeigen, daß man die
Magenschleimhaut schädigende Wirkung der Acetylsalicylsäure unterdrücken kann, wenn
man den Patienten eine halbe Stunde vor der Verabreichung der Acetylsalicylsäure 100 µg
Nocloprost verabfolgt. Diese von S. J. Konturek et. al. beschriebene Behandlungsmethode ist
aber nicht unproblematisch, zumal wenn man bedenkt, daß die meisten Patienten nicht die
Disziplin besitzen, um das Nocloprosthaltige Präparat regelmäßig und zu dem vom Arzt
angeordneten Zeitpunkt zu nehmen. Hier kann die Behandlung sogar nachteilig sein, weil sie
bei Patient und Arzt eine Scheinsicherheit erzeugt, die nicht gerechtfertigt ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, in denen Acetylsalicylsäure und
Nocloprost als Kombinationpräparat dargeboten wird, haben diese Nachteile nicht.
Sie haben zusätzlich den Vorzug, daß sie so ausgestaltet werden können, daß eine optimale
Freisetzungsgeschwindigkeit von Nocloprost und Acetylsalicylsäure erreicht werden kann.
So kann man beispielsweise die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate als
Filmtabletten gestalten, die in ihrem Kern die Acetylsalicylsäure und in der sie umgebenden
Hülle das Nocloprost enthalten. Auf diese Weise wird das cytoprotektiv wirksame Nocloprost
zuerst freigesetzt und kann so die Magen-Darmschleimhaut vor dem Kontakt mit der
Acetylsalicylsäure schützen.
Das kann geschehen, indem man die Acetylsalicylsäure mit den üblichen unbedenklichen
Füllstoffen und Hilfsmitteln vermischt und anschließend verpreßt. Geeignete Füllstoffe sind
beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder
Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke
oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose,
Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum
oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrenn
mittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calziumbehenat etc.
Nach Herstellung des Tablettenkerns kann dann eine Suspension von Nocloprost und den
üblichen Filmbildnern und Hilfsmitteln auf diesen aufgesprüht werden. Geeignete Hilfsmittel
sind unter anderem Weichmacher, wie Polyethylenglycol und/oder anorganische Pigmente,
wie Titandioxid oder Eisenoxid. Auch bei dieser galenischen Formulierung wird im Magen
zuerst das Nocloprost freigesetzt und erst später die Acetylsalicylsäure.
Magensaftresistente Präparate erhält man, indem man der Hülle einen magensaftresistenten
Filmbildnern, wie zum Beispiel Hydroxymethylzellulosephthalat oder Polyacrylate wie
Eudragit L oder S zumischt. Fügt man zwischen der Nocloprost-Hülle und dem
acetylsalicylsäurehaltigen Kern eine Hülle mit einem magensaftresistenten Filmbildner ein, so
erhält man Präparate, deren nocloprosthaltige Hülle sich schnell im Magen auflöst, während
der Kern erst nach dem Übertritt in den Dünndarm aufgelöst wird.
Andererseits ist es aber auch möglich, das erfindungsgemäße Mittel auch als Zweischicht
tablette herzustellen, deren eine Schicht die Acetylsalicylsäure und deren andere das
Nocloprost enthält. Zur Herstellung dieser Zweischichttabletten kann man die zusätzlich
Quellstoffe auf Basis von Celluloseestern und andere Hilfsmittel verwenden, wobei man
durch die geeignete Auswahl dieser Stoffe erreicht, daß die Wirkstoffe jeweils mit der
optimalen Freisetzungsgeschwindigkeit abgegeben werden.
Erwähnenswert sind auch erfindungsgemäße Präparate in Form von Kapseln. Um bei diesen
eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen, kann man den einen Wirkstoff mit
den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen als Pulver und den zweiten mit den üblichen
Filmbildnern und Hilfsstoffen zu gegebenenfalls magenresistenten Pellets verarbeiten und das
Gemisch bei der Zubereitung in den in der Galenik üblichen Kapseln abfüllen.
Selbstverständlich ist es aber auch möglich, Gemische von Acetylsalicylsäure und Nocloprost
gemischt mit Füllstoffen und Hilfsstoffen zu Tabletten zu verarbeiten oder mit Füllstoffen
und Hilfsstoffen in Kapseln abzufüllen; es wird aber auf diese Weise kaum gelingen für beide
Wirkstoffe eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen.
Da Nocloprost selbst wegen einer gewissen Instabilität, die aber viel weniger ausgeprägt ist
wie bei den übrigen bekannten Prostaglandin-Analoga der PGE-Reihe, zur Herstellung von
galenischen Zubereitungen nicht optimal geeignet ist, verwendet man zur Herstellung der
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate vorzugsweise ein Nocloprost-Clathrat, wie
zum Beispiel das Nocloprost-β-cyclodextrin Clathrat. (WO 86/0 504).
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
| Kern | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Maisstärke | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender
Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-
Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar.
Der Kern mit Acetylsalicylsäure zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den
Wirkstoff frei.
| Kern | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Microcrystalline Zellulose | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender
Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-
Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar.
Der Kern mit Acetylsalicylsäure zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den
Wirkstoff frei.
| Kern | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Maisstärke | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender
Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-
Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Formulierung 2 ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Acetylsalicylsäure und
Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm
schnell freigesetzt.
| Kern | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Microcrystalline Zellulose | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender
Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-
Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Formulierung 2 ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Acetylsalicylsäure und
Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm
schnell freigesetzt.
| Kern | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Maisstärke | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
| 1. Hülle | |
| Hydroxypropylmethylzellulosephthalat|12,65 mg | |
| Polyethylenglycol 6000 | 6,50 mg |
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender
Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension
aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1.
Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat aus der äußeren (2.) Hülle im
Magen schnell freigesetzt. Acetylsalicylsäure wird nach Übertritt in den Dünndarm rasch
aufgelöst.
| Kern | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Microcrystalline Zellulose | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
| 1. Hülle | |
| Hydroxypropylmethylzellulosephthalat|12,65 mg | |
| Polyethylenglycol 6000 | 6,50 mg |
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender
Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension
aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1.
Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost-β-Cyclodextrin-Clathrat aus der äußeren (2.) Hülle im
Magen schnell freigesetzt. Acetylsalicylsäure wird nach Übertritt in den Dünndarm rasch
aufgelöst.
| 1. Pulvermischung | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Maisstärke | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten drei Bestandteile und
anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die getrockneten
Pellets von etwa 0,8-1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension
aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüll
maschine in Steckkapseln verfüllt.
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost-β-
Cyclodextrin-Clathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt.
| 1. Pulvermischung | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Microcrystalline Zellulose | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten Bestandteile und
anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die getrockneten
Pellets von etwa 0,8-1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension
aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüll
maschine in Steckkapseln verfüllt.
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost-β-
Cyclodextrin-Clathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt.
| 1. Schicht | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Maisstärke | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer ge
eigneten Tablettenpresse zu Zweischichttabletten verpreßt.
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell verfügbar. Nocloprost-β-
Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm)
freigesetzt.
| 1. Schicht | |
| Acetylsalicylsäure|500,00 mg | |
| Microcrystalline Zellulose | 196,00 mg |
| Magnesiumstearat | 4,00 mg |
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer ge
eigneten Tablettenpresse zu Zweischichttabletten verpreßt.
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell verfügbar. Nocloprost-β-
Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm)
freigesetzt.
Claims (3)
1. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine
Kombination von Acetylsalicylsäure und Nocloprost enthalten.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100 bis
1000 mg Acetylsalicylsäure in Kombination mit 20 bis 200 µg Nocloprost enthalten.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Nocloprost in Form eines Nocloprost-Clathrats enthalten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924203285 DE4203285A1 (de) | 1991-09-18 | 1992-02-01 | Pharmazeutische praeparate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4131566 | 1991-09-18 | ||
| DE19924203285 DE4203285A1 (de) | 1991-09-18 | 1992-02-01 | Pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4203285A1 true DE4203285A1 (de) | 1993-04-08 |
Family
ID=25907588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924203285 Withdrawn DE4203285A1 (de) | 1991-09-18 | 1992-02-01 | Pharmazeutische praeparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4203285A1 (de) |
-
1992
- 1992-02-01 DE DE19924203285 patent/DE4203285A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |