DE4200783A1 - New 24-benzyl-vitamin D derivs. as hypercalcaemic agents - used to treat hyperproliferative disorders e.g. psoriasis or tumours - Google Patents

Abstract

24-Benzyl-vitamin D derivs. (I) are new, where R1 = H; OH; or 1-9C alkanoyloxy; R2 = H; or 1-9C alkanoyl; R3, R4 = H; F; Cl; Br; I; or alkyl, alkyloxy, dialkylamino or alkylthio with 1-8C in alkyl gps. 3 Cpds. (I) are i.e. (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S) -24-benzyl-9,10- secochola-5,7,10(19)22 -tetraene-1,3,24-tril (IA) and the corresp. 24-(4-methoxybenzyl) and 24-(4-fluorobenzyl) cpds. USE/ADVANTAGE - Cpds. (I) are hypercalcaemic agents which also have antiproliferative and cell differentiation activity. They are useful in the treatment of hyperproliferative disorders such as psoriasis and malignant tumours, e.g. leukaemia and breast cancer, and aged skin and for the acceleration of wound heating. Daily dosage is 1 mg, pref. 0.5 mg. The cell differentiation and hypercalcaemic activities of cpds. (I) is more widely sepd. than in 24-cycloalkylmethyl-vitamin D cpds. known from EP-421561.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 24-Benzyl-Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel IThe present invention relates to 24-benzyl vitamin D derivatives of the general formula I.

worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 9 Kohlen­ stoffatomen,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (F, Cl, Br, I), eine Alkyloxy-, Dialkylamino-, Alkylthio- oder Alkylgruppe, wobei Alkyl jeweils für eine gesättigte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
bedeuten.wherein
R ^{1 is} a hydrogen atom, a hydroxy or an alkanoyloxy group with 1 to 9 carbon atoms,
R ^{2 represents} a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 9 carbon atoms,
R ³ and R ⁴ independently of one another each represent a hydrogen atom, a halogen atom (F, Cl, Br, I), an alkyloxy, dialkylamino, alkylthio or alkyl group, alkyl being in each case a saturated linear or branched alkyl group having 1 to 8 or 3 to 8 carbon atoms,
mean.

Die für die Reste R¹ und R² möglichen Alkanoyloxy- bzw. Alkanoylgruppen sind insbeson­ dere von gesättigten Carbonsäuren oder auch der Benzoesäure abgeleitet. Andere geeignete Alkanoyloxy- bzw. Alkanoylreste in R¹ und R² umfassen solche, die cyclisch, acyclisch, carbocyclisch oder heterocyclisch - alle gegebenenfalls auch ungesättigt - sind. Die bevorzug­ ten Reste leiten sich von C₁- bis C₉-, vorzugsweise C₂- bis C₅-, Alkancarbonsäuren ab, wie beispielsweise die Reste Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-.The possible alkanoyloxy or alkanoyl groups for the radicals R ¹ and R ² are in particular derived from saturated carboxylic acids or also from benzoic acid. Other suitable alkanoyloxy or alkanoyl radicals in R ¹ and R ² include those which are cyclic, acyclic, carbocyclic or heterocyclic - all of which are optionally also unsaturated. The preferred residues are derived from C ₁ to C ₉ , preferably C ₂ to C ₅ , alkane carboxylic acids, such as, for example, the residues acetyl, propionyl, butyryl.

Der 24-Benzylrest ist vorzugsweise monosubstituiert, d. h. R³ bzw. R⁴ steht für ein Wasser­ stoffatom, jedoch ist auch eine Disubstitution möglich, wobei R³ und R⁴ dann identisch oder verschieden sein können.The 24-benzyl radical is preferably monosubstituted, ie R ³ or R ⁴ represents a hydrogen atom, but disubstitution is also possible, where R ³ and R ^{4 can} then be identical or different.

Als Halogenatome für R³ bzw. R⁴ sind Fluor und Chlor bevorzugt. Fluorine and chlorine are preferred as halogen atoms for R ³ and R ⁴ .

Für die linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 8 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die innerhalb der Reste R³ und R⁴ vorkommen können, sind beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl- sowie die tert.-Butylgruppe zu nennen. Ist R³ und/oder R⁴ eine Dialkylami­ nogruppe, so können/kann diese zwei gleiche oder verschiedene Alkylreste tragen.For the linear or branched alkyl groups with 1 to 8 or 3 to 8 carbon atoms, which can occur within the radicals R ³ and R ⁴ , the methyl, ethyl, propyl and the tert-butyl group may be mentioned, for example. If R ³ and / or R ^{4 is} a dialkylamino group, it can / can carry two identical or different alkyl radicals.

Besonders bevorzugt sind gemäß vorliegender Erfindung die folgenden Verbindungen:
(5Z,7E,22E)-(1,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetrae-n-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Methoxybenzyl)-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Fluorbenzyl)-9, 10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1,3,24- triol.According to the present invention, the following compounds are particularly preferred:
(5Z, 7E, 22E) - (1,3R, 24S) -24-benzyl-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetrae-n-1,3,24-triol,
(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24- (4-methoxybenzyl) -9.10-secochola-5,7.10 (1-9), 22-tetraen-1,3,24 -triol,
(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24- (4-fluorobenzyl) -9, 10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-1,3,24-triol .

Die natürlichen Vitamine D₂ und D₃ (vgl. nachstehende allgemeine Formel) sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung in 25-Position in der Leber bzw. in 1-Position in der Niere in deren biologisch aktive Metaboliten umgewandelt. Die Wirkung der Vitamine D₂ und D₃ besteht in der Stabilisierung des Plasma-Ca⁺⁺- und Plasma- Phosphat-Spiegels; sie wirken einen Absinken des Plasma⁺⁺-Spiegels entgegen.The natural vitamins D ₂ and D ₃ (cf. general formula below) are inherently biologically inactive and are only converted into their biologically active metabolites after hydroxylation in the 25-position in the liver or in the 1-position in the kidney. The effect of vitamins D ₂ and D ₃ is to stabilize the plasma Ca ⁺⁺ and plasma phosphate levels; they counteract a drop in the plasma ⁺⁺ level.

Ergocalciferol: Ra = R^b = H, R^c = CH₃, Doppelbindung C-22/23 (Vitamin D₂),
Cholecalciferol: Ra = R^b = R^c = H (Vitamin D₃),
25-Hydroxycholecalciferol: Ra = R^c =H, R^b = OH,
Iα-Hydroxycholecalciferol:Ra = Oh, R^b = R^c = H,
Iα,25-Dihydroxycholecalciferol: Ra = R^b = OH, R^c = H (Calcitriol).Ergocalciferol: Ra = R ^b = H, R ^c = CH₃, double bond C-22/23 (vitamin D₂),
Cholecalciferol: Ra = R ^b = R ^c = H (vitamin D₃),
25-hydroxycholecalciferol: Ra = R ^c = H, R ^b = OH,
Iα-hydroxycholecalciferol: Ra = Oh, R ^b = R ^c = H,
Iα, 25-dihydroxycholecalciferol: Ra = R ^b = OH, R ^c = H (calcitriol).

Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel besitzen Vitamin D₂ und D₃ und ihre synthetischen Abkömmlinge auch proliferationshemmende und zelldifferenzierende Wirkungen (H.F. De Luca, "The Metabolism and Function of Vita­ min D" Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H.L.J. Makin, 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, S. 71-116).In addition to their pronounced effects on calcium and phosphate metabolism, vitamins D ₂ and D ₃ and their synthetic derivatives also have anti-proliferative and cell-differentiating effects (HF De Luca, "The Metabolism and Function of Vita min D" Biochemistry of Steroid Hormones, ed. HLJ Makin , 2nd Edition, Blackwell Scientific Publications 1984, pp. 71-116).

Bei Vitamin D-Anwendung kann es aber zu Überdosierungserscheinungen kommen (Hypercalcämie).When using vitamin D, overdose symptoms can occur (Hypercalcaemia).

In 24-Stellung hydroxylierte 1α-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE-AS-25 26 981 hervor; sie besitzen eine geringere Toxizität als das entsprechende nicht-hydroxylierte 1α-Cholecalciferol. Die hydroxylierten Verbindungen zeigen eine selektive Aktivierung der intestinalen Calciumabsorption und eine schwächere Knochenabsorptionswirkung als 1α-Cholecalciferol.1α-Cholecalciferols hydroxylated in the 24 position are already known from DE-AS-25 26 981 emerged; they have a lower toxicity than the corresponding non-hydroxylated one 1α-cholecalciferol. The hydroxylated compounds show a selective activation of the intestinal calcium absorption and a weaker bone absorption effect than 1α-cholecalciferol.

Die in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00 834 beschriebenen 24-Hydroxy- Vitamin D-Analoga können für die Behandlung von durch abnormer Zellproliferation und/oder Zelldifferentiation hervorgerufenen Störungen beim Menschen und Tier dienen.The 24-hydroxy described in the international patent application WO 87/00 834 Vitamin D analogs can be used for the treatment of abnormal cell proliferation and / or cell differentiation caused disorders in humans and animals.

Für verschiedene 1,25-Dihydroxy-Homo-Vitamin D-Derivate ist eine Dissoziation bezüglich der Eigenschaften Knochenabsorptionswirkung und HL-60 Zelldifferentiation schon kürzlich von De Luca erwähnt worden. Die Knochenabsorptionswirkung in vitro ist dabei ein direktes Maß für die Calciummobilisierung in vivo.For various 1,25-dihydroxy-homo-vitamin D derivatives there is a dissociation regarding of the properties of bone absorption effect and HL-60 cell differentiation recently mentioned by De Luca. The bone absorption effect in vitro is a direct one Measure of calcium mobilization in vivo.

Schließlich werden in der EP-A 04 21 561 24-Cycloalkylmethyl-substituierte Vitamin D-Derivate beschrieben, die ein günstigeres Wirkungsspektrum als Calcitriol aufweisen. Während deren Effekte auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel im Vergleich zu Calcitriol deutlich abgeschwächt sind, bleiben die proliferationshemmenden und zelldifferenzierenden Wirkungen annähernd erhalten.Finally, in EP-A 04 21 561 24-cycloalkylmethyl-substituted vitamin D-derivatives are described which have a more favorable spectrum of activity than calcitriol. During their effects on calcium and phosphate metabolism compared to Calcitriol are significantly weakened, the proliferation-inhibiting and remain cell-differentiating effects approximately obtained.

Gegenüber diesen strukturell verwandten Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäßen 24-Benzyl-Vitamin-D-Derivate dadurch aus, daß sie im Hinblick auf die Zelldifferenzierung gegenüber der hypercalcämischen Wirkung noch stärker dissoziiert sind.Compared to these structurally related compounds, the compounds according to the invention are distinguished 24-benzyl vitamin D derivatives characterized by the fact that they are in terms of cell differentiation are even more dissociated from the hypercalcaemic effect.

Die Vitamin-D-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mittels des Calcitriol- Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines spezifischen Rezeptorproteins aus dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt.The vitamin D activity of the compounds according to the invention is determined by means of the calcitriol Receptor tests determined. It is made using a specific receptor protein the intestine carried out by young pigs.

Rezeptorhaltiges Bindungsprotein wird mit ³H-Calcitriol (5·10^-10mol/l) in einem Reaktions­ volumen von 0,270 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei Stun­ den bei 40 C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und rezeptorgebun­ denem Calcitriol wird eine Charcoal-Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu werden 250 µl einer Charcoal-Dextran-Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 40 C für 20 Minu­ ten inkubiert. Anschließend werden die Proben bei 10 000·g 5 Minuten bei 4°C zentrifu­ giert. Der Überstand wird dekantiert und nach 1stündiger Äquilibrierung in Picofluor 15 TM in einem β-Zähler gemessen.Binding protein containing the receptor is incubated with ³ H-calcitriol (5 × 10 ^-10 mol / l) in a reaction volume of 0.270 ml in the absence and in the presence of the test substances for two hours at 40 ° C. in a test tube. Charcoal dextran absorption is carried out to separate free and receptor-bound calcitriol. For this, 250 µl of a Charcoal dextran suspension are added to each test tube and incubated at 40 C for 20 minutes. The samples are then centrifuged at 10,000 x g for 5 minutes at 4 ° C. The supernatant is decanted and measured after 1 hour equilibration in Picofluor 15 TM in a β counter.

Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (un­ markiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz (³H-Calcitriol) erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.The competition curves obtained with different concentrations of the test substance and the reference substance (unlabelled calcitriol) at a constant concentration of the reference substance ( ³ H-calcitriol) are correlated and a competition factor (KF) is determined.

Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der Referenzsubstanz, die für 50%ige Kompetition erforderlich sind:It is defined as the quotient of the concentrations of the respective test substance and the Reference substance required for 50% competition:

Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderivate wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt:To determine the acute hypercalcemic effect of various calcitriol derivatives the test described below is carried out:

Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25(OH)₂-D₃ = Calci­ triol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von 10 nativen männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der Ver­ suchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine orale Calciumlast (0.1 mM Calcium in 6.5% Alphahydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende Calciumaufnahme. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitieren getötet und für die Bestimmung der Serum- Calciumwerte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 µg/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung abgesichert.The effect of the control (solution basis), reference substance (1,25 (OH) ₂ -D ₃ = calci triol) and test substance is tested after each single subcutaneous application in groups of 10 native male rats (140-170 g). The rats are kept in special cages during the test period to determine the excretion of water and minerals. The urine is collected in 2 fractions (0-16 h and 16-22 h). An oral calcium load (0.1 mM calcium in 6.5% alpha-hydroxypropyl cellulose, 5 ml / animal) replaces the lack of calcium intake due to food withdrawal at 16 h. At the end of the experiment, the animals are killed by decapitation and exsanguinated to determine the serum calcium values. A single standard dose (200 µg / kg) is tested for the primary screen examination in vivo. The result for selected substances is verified by establishing a dose-response relationship.

Eine hypercalcämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum- Calciumspiegel-Werten.A hypercalcaemic effect is shown in increased serum compared to the control Calcium level values.

Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Re­ ferenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.The significance of differences between substance groups and controls as well as between the test substance and the reference substance using suitable statistical methods  secured. The result is called the dose relation DR (DR = factor test substance dose / Re reference substance dose for comparable effects).

Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quantitativ erfaßt.The differentiation-stimulating effect of calcitriol analogs also becomes quantitative detected.

Es ist literaturbekannt (Mangelsdorf, D. J. et al., J. Cell. Biol. 98: 391-398 (1984)), daß die Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelozytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.It is known from the literature (Mangelsdorf, D.J. et al., J. Cell. Biol. 98: 391-398 (1984)) that the Treatment of human leukemia cells (promyelocyte cell line HL 60) in vitro with calcitriol the differentiation of the cells into macrophages induced.

HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI -10% fetales Kälberserum) bei 37°C in einer Atmosphäre 5% CO₂ in Luft kultiviert.HL 60 cells are cultivated in tissue culture medium (RPMI -10% fetal calf serum) at 37 ° C. in an atmosphere of 5% CO ₂ in air.

Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0·10⁵ Zellen/ml in phenol­ rotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen werden in Ethanol gelöst und mit Gewebekulturmedium ohne Phenol rot auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Die Verdünnungsstufen werden mit der Zellsuspension in einem Verhältnis von 1:10 gemischt und je 100 µl dieser mit Substanz versetzten Zellsuspension in eine Vertiefung einer 96-Loch-Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsuspension analog mit dem Lösungsmittel versetzt.For substance testing, the cells are centrifuged off and 2.0 × 10 ⁵ cells / ml are taken up in phenol red-free tissue culture medium. The test substances are dissolved in ethanol and diluted red to the desired concentration with tissue culture medium without phenol. The dilution stages are mixed with the cell suspension in a ratio of 1:10 and 100 .mu.l of this cell suspension mixed with substance are pipetted into a well of a 96-well plate. As a control, a cell suspension is mixed analogously with the solvent.

Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% CO₂ in Luft wird in jede Vertiefung der 96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 µl einer NBT-TPA-Lösung (Nitroblautetrazolium (NBT), Endkonzentration im Ansatz 1 mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat (TPA), Endkonzentration im Ansatz 2·10^-7 mol/l) pipettiert.After incubation for 96 hours at 37 ° C. in 5% CO ₂ in air, 100 μl of a NBT-TPA solution (nitroblue tetrazolium (NBT), final concentration in the batch 1 mg / ml) is added to the cell suspension in each well of the 96-well plate , Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetate (TPA), final concentration in the batch 2 · 10 ^-7 mol / l) pipetted.

Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% CO₂ in Luft wird infolge der intrazellu­ lären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen differenzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.By incubation for 2 hours at 37 ° C. and 5% CO ₂ in air, NBT is reduced to insoluble formazan in the cells differentiated to macrophages due to the intracellular release of oxygen radicals, stimulated by TPA.

Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die anhaftenden Zellen durch Zugabe von Methanol fixiert und nach Fixation getrocknet. To end the reaction, the wells of the 96-hole plate are suctioned off and the adhering cells fixed by adding methanol and dried after fixation.  

Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankristalle werden in jede Vertiefung 100 µl Kaliumhydroxid (2 val/l) und 100 µl Dimethylsulfoxid pipettiert und 1 Minute ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm gemessen.To dissolve the intracellular formazan crystals formed in each well 100 μl of potassium hydroxide (2 val / l) and 100 μl of dimethyl sulfoxide are pipetted in for 1 minute ultrasound. The concentration of formazan is spectrophotometrically at 650 nm measured.

Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird ebenfalls als Dosisrelation (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.As a measure of the induction of differentiation of HL 60 cells to macrophages Concentration of formazan formed. The result is also called the dose relation (DR = Factor test substance dose / reference substance dose for comparable effects).

Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind nachfolgend zusammengefaßt:The results of the calcitriol receptor test and the determination of the dose ratio of the Differentiation induction of HL 60 cells and the dose relation for hypercalcemia are summarized below:

Testverbindung:
A): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetra-en-1,3,24-triol.Test connection:
A): (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24-benzyl-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetra-ene-1,3,24- triplet.

Vergleichsverbindungen:
B): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Cyclopropylmethyl-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol.
C): (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Cyclopentylmethyl-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol.
Referenzverbindung ist Calcitriol.Comparative compounds:
B): (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24-cyclopropylmethyl-9.10-secochola-5,7.10 (1-9), 22-tetraen-1,3,24- triplet.
C): (5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24-cyclopentylmethyl-9,10-secochola-5,7,10 (1-9), 22-tetraen-1,3,24- triplet.
The reference compound is calcitriol.

Durch das verminderte Hypercalciämie-Risiko eignen sich die erfindungsgemäßen Substan­ zen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkran­ kungen, die durch eine Hyperproliferation gekennzeichnet sind, z. B. hyperproliferative Er­ krankungen der Haut (Psoriasis) und maligne Tumoren (Leukämie, Coloncarcinom, Mamma­ carcinom). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden vor der Behandlung im Zielorgan Calcitriolrezeptoren nachgewiesen.Because of the reduced risk of hypercalcemia, the substances according to the invention are suitable zen in a special way for the production of drugs for the treatment of cranes kungen, which are characterized by hyperproliferation, z. B. hyperproliferative Er skin diseases (psoriasis) and malignant tumors (leukemia, colon carcinoma, breast  carcinoma). In a particularly preferred embodiment of the invention, before Treatment in the target organ demonstrated calcitriol receptors.

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auf die Haut von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen eine vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke induziert werden kann. Die Zunah­ me der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem Farbmeßgerät quantifizierbaren Rotwertes der Hautoberfläche ermittelt. Der Rotwert ist nach dreimaliger Subsstanzapplika­ tion im Abstand von 24 Stunden typischerweise um das 1,5fache erhöht. Die Zunahme der Epidermisdicke wird im histologischen Präparat quantifiziert und ist typischerweise um den Faktor 25 erhöht.Furthermore, it was surprisingly found that the inventions compounds according to the invention on the skin of mice, rats and guinea pigs increased reddening of the skin and increase in epidermal thickness can be induced. The increase The reddening of the skin is determined by increasing the quantifiable with a colorimeter Red values of the skin surface determined. The red value is after three substance applications tion typically increased 1.5 times every 24 hours. The increase in Epidermal thickness is quantified in the histological specimen and is typically around that Factor 25 increased.

Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen 24-Benzyl-Vitamin D-Verbindungen läßt sie zum therapeutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei natürlicher Hautalterung, vorzeitiger Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder medikamentös induzierter Hautatrophie durch Behandlung mit Glucocorticoiden auftritt, geeignet erscheinen. Weiterhin ist anzunehmen, daß die Wundheilung durch topische Applikation mit den neuen Verbindungen beschleunigt werden kann.It leaves these properties of the 24-benzyl vitamin D compounds according to the invention for therapeutic use in atrophic skin, such as those with natural skin aging, premature skin aging due to increased light exposure or drug-induced Skin atrophy from treatment with glucocorticoids appears to appear appropriate. It can also be assumed that wound healing by topical application with the new Connections can be accelerated.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präparate, die min­ destens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharma­ zeutisch verträglichen Träger enthalten.The present invention thus also relates to pharmaceutical preparations which min at least a compound according to general formula I together with a pharma contain compatible carriers.

Die Verbindungen können formuliert werden als Lösungen in pharmazeutisch verträglichen Solventien oder als Emulsionen, Suspensionen oder Dispersionen in geeigneten pharma­ zeutischen Solventien oder Trägern oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an sich bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten. Für eine topische Anwendung werden die Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in einer ähnlichen, zur topi­ schen Anwendung geeigneten Arzneimittelform formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch andere pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmackskor­ rigentien. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion oder intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen oder als orale Dosierung über den Ernährungstrakt oder topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter transdermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 03 87 077 beschrieben ist. The compounds can be formulated as solutions in pharmaceutically acceptable Solvents or as emulsions, suspensions or dispersions in suitable pharma ceutical solvents or carriers or as pills, tablets or capsules, in themselves known to contain solid carriers. For a topical application, the Compounds advantageously as creams or ointments or in a similar topi formulated for the appropriate application. Any such formulation can also contain other pharmaceutically acceptable and non-toxic auxiliaries, such as. B. Stabilizers, antioxidants, binders, dyes, emulsifiers or flavorings property. The compounds are advantageously injected or intravenously Infusion of suitable sterile solutions or as an oral dosage via the nutritional tract or topically in the form of creams, ointments, lotions or suitable transdermal patches applied as described in EP-A 03 87 077.  

Die tägliche Dosis liegt beiThe daily dose is included

0,1 µg/Patient/TAg - 1000 µg (1 mg)/Patient/Tag, vorzugsweise
1,0 µg/Patient/Tag - 500  µg/Patient/Tag.0.1 µg / patient / day - 1000 µg (1 mg) / patient / day, preferably
1.0 µg / patient / day - 500 µg / patient / day.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen verabreicht analog zur Verabreichung des bekannten Mittels "Calcipotriol" zur Behandlung der Psoriasis.The compounds of the invention are generally administered analogously to Administration of the known agent "calcipotriol" for the treatment of psoriasis.

Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.The invention also relates to the use of the compounds of the formula I for Manufacture of drugs.

Die Herstellung der seitenketten-homologen-Vitamin-D-Derivate der Formel I erfolgt erfindungsgemäß dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIThe side chain homologous vitamin D derivatives of the formula I are produced according to the invention in that a compound of general formula II

worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxygruppe und
R² eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten sowie R³und R⁴die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben,
durch Abspaltung vorhandener Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle oder vollständige Veresterung der Hydroxygruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.wherein
R ^{1 is} a hydrogen atom or a protected hydroxy group and
R ^{2 represents} a hydroxy protective group and R ³ and R ^{4 have} the meaning given in the general formula I,
is converted into a compound of the general formula I by splitting off existing hydroxyl protective groups and, if appropriate, by partially or completely esterifying the hydroxyl groups.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geht aus von den in Tetrahedron 43, 4609 (1987) bzw. in der internationalen Patentanmeldung WO 87/00 834 von Calverley et al. beschriebenen 20S-Formyl-secopregnatrienen der allgemeinen Formel III The preparation of the starting compounds of general formula II is based on the in Tetrahedron 43, 4609 (1987) and in international patent application WO 87/00 834 of Calverley et al. described 20S-formyl-secopregnatrienes of the general formula III  

worin R^1′′ ein Wasserstoffatom oder eine Dimethyl-tert.-butyl-silyloxy- und R^2′′ eine Dimethyl-tert.-butylsilylgruppe bedeuten.wherein R ^{1 '' is} a hydrogen atom or a dimethyl-tert-butyl-silyloxy and R ^{2 '' is} a dimethyl-tert-butylsilyl group.

Auch andere Trialkylsilylreste als (CH₃)₂t-BuSi- sind als Hydroxyschutzgruppen erfindungs­ gemäß denkbar.Trialkylsilyl radicals other than (CH ₃ ) ₂ t-BuSi- are also conceivable as hydroxy protective groups according to the invention.

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Phosphoran (Wittig- Reaktion) der allgemeinen Formel IVReaction of a compound of general formula III with a phosphorane (Wittig Reaction) of the general formula IV

worin R³ und R⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Vwherein R ³ and R ^{4 have} the meaning given in formula I, leads to the compounds of general formula V.

worin R^1′ und R^2′ bzw. R³ und R⁴ die in den allgemeinen Formeln II bzw. I angegebene Bedeutung haben.wherein R ^{1 '} and R ^2' or R ³ and R ^{4 have} the meaning given in the general formulas II and I, respectively.

Die Phosphorane der allgemeinen Formel IV sind durch Umsetzung von Brommethylcar­ bonylmethylentriphenylphosphoran (M.Le Corre, C.R. Acad. Soc. (C) 273 81 (1971)) mit dem entsprechend der letztlich gewünschten Reste R³ und R⁴ substituierten PhenylmagnesiumbromidThe phosphoranes of the general formula IV are obtained by reacting bromomethylcarbonyltriphenylphosphorane (M.Le Corre, CR Acad. Soc. (C) 273 81 (1971)) with the phenylmagnesium bromide substituted in accordance with the ultimately desired radicals R ³ and R ⁴

erhältlich, wie dies exemplarisch unter "Herstellung der Ausgangsverbindungen" für Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- sowie 4-Fluorbenzylcarbonylmethylentriphenylphosphoran beschrieben ist.available, as exemplified under "Preparation of the starting compounds" for benzyl, 4-Methoxybenzyl- and 4-fluorobenzylcarbonylmethylentriphenylphosphoran described is.

Die Reduktion der 24-Carbonylfunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt beispielsweise mit Cer(III)chlorid/Natriumborhydrid in einem polaren Solvens. Bei der Re­ duktion entsteht sowohl das (24R)- als auch das (24S)-24-Hydroxyisomere der allgemeinen Formel VI.The 24-carbonyl function is reduced in the compound of the general formula V. for example with cerium (III) chloride / sodium borohydride in a polar solvent. At the Re Both the (24R) and the (24S) -24-hydroxy isomers of the general product are produced Formula VI.

Die beiden Isomeren lassen sich chromatographisch trennen.The two isomers can be separated chromatographically.

In die nachfolgende Reaktion zur Umwandlung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II werden nur die 24S-Verbindungen der allgemeinen Formel VI eingesetzt.In the subsequent reaction for conversion into a compound of the general formula II, only the 24S compounds of the general formula VI are used.

Die Umwandlung erfolgt z. B. durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart eines sogenannten "Triplettsensibilisators". Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird hierfür Anthracen verwendet. Durch Spaltung der π-Bindung der 5,6-Doppelbindung, Rotation des A-Ringes um 180° um die 5,6-Einfachbindung und Reetablierung der 5,6-Doppelbindung wird die Stereoisomerie an der 5,6-Doppelbindung umgekehrt.The conversion is done e.g. B. by irradiation with ultraviolet light in the presence of a so-called "triplet sensitizer". In the context of the present invention, this is Anthracene used. By cleaving the π bond of the 5,6 double bond, rotation of the A-ring through 180 ° around the 5.6 single bond and re-establishment of the 5.6 double bond the stereoisomerism on the 5,6 double bond is reversed.

Zur Herstellung der gewünschten Endverbindungen werden anschließend vorhandene Hy­ droxyschutzgruppen abgespalten, vorzugsweise unter Verwendung von Tetra-n-butyl-ammo­ niumfluorid sowie gewünschtenfalls die freien Hydroxygruppen nach gängigen Verfahren partiell oder vollständig mit dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid (Halogenid = Chlorid, Bromid) oder Carbonsäureanhydrid verestert.To produce the desired end connections, existing Hy cleave droxy protective groups, preferably using tetra-n-butyl-ammo nium fluoride and, if desired, the free hydroxyl groups by conventional methods partially or completely with the corresponding carboxylic acid halide (halide = Chloride, bromide) or carboxylic anhydride esterified.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: The following examples serve to explain the invention in more detail:  

Herstellung der AusgangsverbindungenPreparation of the starting compounds Benzylcarbonylmethylentriphenylphosphoran 2aBenzylcarbonylmethylene triphenylphosphorane 2a

106 mg Lithiumchlorid und 540 mg Kupfer(I)chlorid werden unter Stickstoff in 9 ml Tetrahydrofuran 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlung auf 10°C werden 15,0 g Brommethylcarbonylmethylentriphenylphosphoran (M. Le Corre, C.R. Acad. Sc. (C), 273, 81 (1971)) in 225 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 30 Minuten bei 10°C gerührt. Anschließend werden 15,7 ml einer 3 molaren Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Ether in 10 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wird noch 1,75 Stunden bei 10°C gerührt und danach auf Eis/Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach Extraktion mit Essigester und Trocknung über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Es werden 6,39 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97-99°C erhalten.106 mg of lithium chloride and 540 mg of copper (I) chloride are dissolved in 9 ml of nitrogen Tetrahydrofuran stirred for 1.5 hours at room temperature. After cooling to 10 ° C 15.0 g of bromomethylcarbonylmethylene triphenylphosphorane (M. Le Corre, C.R. Acad. Sc. (C), 273, 81 (1971)) in 225 ml of tetrahydrofuran and stirred at 10 ° C. for 30 minutes. Then 15.7 ml of a 3 molar solution of phenylmagnesium bromide in ether added dropwise in 10 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 1.75 hours at 10 ° C. and then poured onto ice / ammonium chloride solution. After extraction with ethyl acetate and Drying over sodium sulfate is concentrated and the residue on silica gel with ethyl acetate chromatographed. There are 6.39 g of the title compound of melting point 97-99 ° C. receive.

4-Methoxybenzylcarbonylmethylentriphenylphosphoran 2b4-methoxybenzylcarbonylmethylene triphenylphosphorane 2b

20,0 g Brommethylcarbonylmethylentriphenylphosphoran werden mit 31,5 ml einer ca. 2 mo­ laren Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in Gegenwart von 141 mg Lithiumchlorid und 719 mg Kupfer(I)chlorid analog zur Herstellung von 2a umge­ setzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan (3:1) werden 7,21 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 137°C erhalten.20.0 g of bromomethylcarbonylmethylene triphenylphosphorane are mixed with 31.5 ml of an approx. 2 mo laren solution of 4-methoxyphenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran in the presence of 141 mg lithium chloride and 719 mg copper (I) chloride analogous to the production of 2a vice versa puts. After chromatography on silica gel with ethyl acetate / hexane (3: 1), 7.21 g of Obtain title compound of melting point 137 ° C.

4-Fluorbenzylcarbonylmethylentriphenylphosphoran 2c4-fluorobenzylcarbonylmethylene triphenylphosphorane 2c

Mit den Mengenangaben der Herstellung von 2b aber unter Verwendung von 4-Fluorphe­ nylmagnesiumbromid werden analog zur Synthese von 2a 4,49 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 124-133°C erhalten.With the quantities of the production of 2b but using 4-fluorophene nylmagnesiumbromid analogue to the synthesis of 2a 4.49 g of the title compound from Melting point 124-133 ° C obtained.

(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-24-benzyl--9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-on 3a(5E, 7E, 22E) - (1S, 3R) -1,3-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) -24-benzyl-9,10-secochola- 5,7,10 (19), 22-tetraen-24-one 3a

7,10 g (1S,3R)-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-(20S)-formyl-9,10-secopreg-na-(5E,7E,- 10(19))-trien 1 (Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)) und 11,34 g 2a werden in 39 ml Dimethylsulfoxid 6 Stunden bei 105°C unter Stickstoff gerührt. Die abgekühlte Reaktions­ mischung wird in Natriumchloridlösung eingerührt, mit Essigester extrahiert, über Natrium­ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Gradientenchromatographie (Hexan/Toluol (1:1) → Toluol) an Kieselgel 1,8 g kristallisiertes Öl 3a vom Schmelzpunkt 86-87°C.7.10 g (1S, 3R) -Bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) - (20S) -formyl-9,10-secopreg-na- (5E, 7E, - 10 (19)) - triene 1 (Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)) and 11.34 g 2a are in 39 ml  Dimethyl sulfoxide stirred for 6 hours at 105 ° C under nitrogen. The cooled reaction mixture is stirred in sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, over sodium dried sulfate and concentrated. The residue results after gradient chromatography (Hexane / toluene (1: 1) → toluene) on silica gel 1.8 g of crystallized oil 3a from the melting point 86-87 ° C.

(5E,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-24-ben-zyl-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 4a(5E, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -1,3-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) -24-ben-zyl-9,10-secochola- 5,7,10 (19), 22-tetraen-24-ol 4a

1,79 g 3a in 4,8 ml Tetrahydrofuran und 10,9 ml Methanol werden mit 10,9 ml einer 0,4 molaren methanolischen Cer(III)chlorid Heptahydrat Lösung versetzt. Unter Stickstoff werden bei Eiskühlung 301 mg Natriumborhydrid portionsweise in 2 Minuten zugesetzt und danach noch 40 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Natriumchlorid­ lösung gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Gemisch der diastereomeren Alkohole wird durch Gradientenchromatographie (Hexan → Essigester/Hexan (1:4)) an Kieselgel getrennt. Man erhält in der Elutionsreihen­ folge 780 mg (5E,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-24-ben-zyl- 9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol (Epimer A) und 410 mg der Titelverbindung 4a (Epimer B).1.79 g of 3a in 4.8 ml of tetrahydrofuran and 10.9 ml of methanol are mixed with 10.9 ml of a 0.4 molar methanolic cerium (III) chloride heptahydrate solution added. Be under nitrogen with ice cooling, 301 mg of sodium borohydride are added in portions in 2 minutes and then stirred under ice cooling for a further 40 minutes. The reaction mixture is on sodium chloride poured solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. The mixture of the diastereomeric alcohols thus obtained is obtained by gradient chromatography (Hexane → ethyl acetate / hexane (1: 4)) separated on silica gel. You get in the elution series follow 780 mg (5E, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24R) -1,3-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) -24-ben-cyl- 9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetraen-24-ol (Epimer A) and 410 mg of the title compound 4a (Epimer B).

In den nachfolgenden Reaktionen wird nur 4a weiter umgesetzt.In the subsequent reactions, only 4a is implemented further.

(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-24-ben-zyl-9,10-secochola- 5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 5a(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -1,3-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) -24-ben-zyl-9,10-secochola- 5,7,10 (19), 22-tetraen-24-ol 5a

410 mg 4a werden in 55 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 65 mg Anthracen und 1 Tro­ pfen Triethylamin 5 Minuten unter Stickstoff mit einer Quecksilberhochdrucklampe (Heraeus TQ 150) durch Pyrex-Glas bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rück­ stand - ein Gemisch aus 5a und Anthracen - direkt mit Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt.410 mg of 4a are dissolved in 55 ml of toluene and, after adding 65 mg of anthracene and 1 tro cure triethylamine for 5 minutes under nitrogen using a high-pressure mercury lamp (Heraeus TQ 150) irradiated through Pyrex glass. The reaction mixture is concentrated and the back stood - a mixture of 5a and anthracene - directly with tetrabutylammonium fluoride implemented.

Beispiel 1example 1 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetra-en-1,3,24-triol 6a(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24-benzyl-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetra-ene-1,3,24-triol 6a

470 mg des Rückstandes von 5a in 19 ml Tetrahydrofuran werden mit 0,91 g Tetrabutylam­ moniumfluorid Trihydrat 50 Minuten bei 60°C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird die abgekühlte Reaktionsmischung auf Eis/Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan (2:1) ergibt 157 mg 6a vom Schmelzpunkt 92-93°C.470 mg of the residue from 5a in 19 ml of tetrahydrofuran are mixed with 0.91 g of tetrabutylam monium fluoride trihydrate stirred at 60 ° C under nitrogen for 50 minutes. Then will the cooled reaction mixture is poured onto ice / sodium hydrogen carbonate solution, with Extracted ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. Chromatography on Silica gel with ethyl acetate / hexane (2: 1) gives 157 mg 6a with a melting point of 92-93 ° C.

Beispiel 2Example 2 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Methoxybenzyl)-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22-tetraen- 1,3,24-triol 6b(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24- (4-methoxybenzyl) -9.10-secochola-5,7,10 (1-9), 22-tetraen 1,3,24-triol 6b

Ausgehend von 3,5 g Aldehyd 1 und 6,24 g Phosphoran 2b wird analog der Sequenz der Beispiele 3a bis 6a die Titelverbindung 6b als harzartige Masse erhalten.Starting from 3.5 g of aldehyde 1 and 6.24 g of phosphorane 2b is analogous to the sequence of Examples 3a to 6a obtain the title compound 6b as a resinous mass.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ = 0,49(s,3H); 0,96(d,J=6Hz,3H); 2,53(m,1H); 2,67(m,1H); 3,71(5,3H); 4,00(m,2H); 4,20(m, 1H); 4,5 6(d,J=5Hz, 1H); 4,66(d,J=5Hz, 1H); 4,76(br.s, 1H); 4,87(d,J=5Hz, 1H); 5,23(br.s, 1H); 5,28(m,2H); 5,97(d,J=1 1Hz, 1H); 6,18(d,J=1 1Hz,1H); 6,80(d,J=9Hz,2H); 7,07(d,J=9Hz,2H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): δ = 0.49 (s, 3H); 0.96 (d, J = 6Hz, 3H); 2.53 (m, 1H); 2.67 (m, 1H); 3.71 (5.3H); 4.00 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.5 6 (d, J = 5Hz, 1H); 4.66 (d, J = 5Hz, 1H); 4.76 (br.s, 1H); 4.87 (d, J = 5Hz, 1H); 5.23 (br.s, 1H); 5.28 (m, 2H); 5.97 (d, J = 1 1Hz, 1H); 6.18 (d, J = 1 1Hz, 1H); 6.80 (d, J = 9Hz, 2H); 7.07 (d, J = 9Hz, 2H).

Beispiel 3Example 3 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Fluorbenzyl)-9,10-secochola-5,7,10(19)-,22-tetraen- 1,3,24-triol 6c(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24- (4-fluorobenzyl) -9.10-secochola-5,7,10 (19) -, 22-tetraen- 1,3,24-triol 6c

Ausgehend von 3,5 g Aldehyd 1 und 4,49 g Phosphoran 2c wird analog der Sequenz der Beispiele 3a bis 6a die Titelverbindung als kristallisiertes Öl vom Schmelzpunkt 135-136°C (Zers.) erhalten.Starting from 3.5 g of aldehyde 1 and 4.49 g of phosphorane 2c is analogous to the sequence of Examples 3a to 6a the title compound as a crystallized oil of melting point 135-136 ° C. Received (dec.).

Claims (7)

1. 24-Benzyl-Vitamin-Derivate der allgemeinen Formel I worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (F, Cl, Br, I), eine Alkyloxy-, Dialkylamino-, Alkylthio- oder Alkylgruppe, wobei Alkyl jeweils für eine gesättigte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 bzw. 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, bedeuten.1. 24-benzyl vitamin derivatives of the general formula I wherein
R ^{1 represents} a hydrogen atom, a hydroxy or an alkanoyloxy group with 1 to 9 carbon atoms,
R ^{2 represents} a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 9 carbon atoms,
R ³ and R ⁴ independently of one another each represent a hydrogen atom, a halogen atom (F, Cl, Br, I), an alkyloxy, dialkylamino, alkylthio or alkyl group, alkyl being in each case a saturated linear or branched alkyl group having 1 to 8 or 3 to 8 carbon atoms. 2. 24-Benzyl-Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine Hydroxygruppe steht.2. 24-benzyl vitamin D derivatives according to claim 1, characterized in that R ^{1 represents} a hydroxyl group. 3. 24-Benzyl-Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ein Wasserstoffatom steht.3. 24-benzyl vitamin D derivatives according to claim 1, characterized in that R ^{2 represents} a hydrogen atom. 4. 24-Benzyl-Vitamin-D-Derivate nach Anspruch 1, nämlich
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-Benzyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetra-en-1,3,24- triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Methoxybenzyl)-9,10-secochola-5,7,10(1-9),22- tetraen-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Fluorbenzyl)-9,10-secochola-5,7,10(19)-,22-tetraen- 1,3,24-triol.4. 24-benzyl vitamin D derivatives according to claim 1, namely
(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24-benzyl-9,10-secochola-5,7,10 (19), 22-tetra-ene-1,3,24-triol,
(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24- (4-methoxybenzyl) -9.10-secochola-5,7,10 (1-9), 22-tetraen-1,3,24 -triol,
(5Z, 7E, 22E) - (1S, 3R, 24S) -24- (4-fluorobenzyl) -9.10-secochola-5,7,10 (19) -, 22-tetraen- 1,3,24- triplet. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R¹, ein Wasserstoffatom oder eine geschützte Hydroxygruppe und
R², eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten sowie R³ und R⁴ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben,
durch Abspaltung vorhandener Hydroxyschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle oder vollständige Veresterung der Hydroxygruppen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.5. A process for the preparation of compounds of general formula I, characterized in that a compound of general formula II wherein
R ¹ , a hydrogen atom or a protected hydroxy group and
R ^{2 represents} a hydroxyl protective group and R ³ and R ^{4 have} the meaning given in the general formula I,
is converted into a compound of the general formula I by splitting off existing hydroxyl protective groups and, if appropriate, by partially or completely esterifying the hydroxyl groups. 6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbin­ dung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.6. Pharmaceutical preparations, characterized in that they have at least one verb dung according to claims 1 to 4 and a pharmaceutically acceptable Carrier included. 7. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.7. Use of the compounds according to claims 1 to 4 for the preparation of Medicines.