DE4133946A1 - Funktioneller test und reagenz zur bestimmung von fibrinogen - Google Patents
Funktioneller test und reagenz zur bestimmung von fibrinogenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren sowie ein Reagenz
zur Bestimmung von Fibrinogen aus unverdünnten Plasma
proben.
Fibrinogen ist ein Glykoprotein mit einem Molekularge
wicht von 340 000. Proteolytische Abspaltung von Fibri
nopeptid A und B durch Thrombin führt zur Bildung von
Fibrinmonomeren, die zu Fibrin aggregieren. Dieser letzte
Schritt in der Gerinnung des Blutes ist essentiell, da er
die Bildung des Gerinnsels darstellt. Die Konzentration
an Fibrinogen ist sehr variabel. Sie kann durch Verbrauch
absinken (erworbener Fibrinogenmangel), sie kann aber
auch in der akuten Phase einer Erkrankung, z. B. nach
Verbrennungen, stark erhöht sein. Aufgrund seiner bedeu
tenden Funktion für die plasmatische Gerinnung ist
Fibrinogen das am häufigsten bestimmte Protein in der
Gerinnungsdiagnostik. Neuere Untersuchungen zeigen, daß
chronisch erhöhte Konzentrationen an Fibrinogen mit einer
erhöhten Wahrscheinlichkeit von cardiovasculären Erkran
kungen korrelieren (Cook, N.S. & Ubben D. 1990, TIPS 11:
444-451; Cooper J. & Douglas A.S. 1991, Fibrinolysis 5:
105-108).
Es sind eine Reihe von Verfahren bekannt, Fibrinogen zu
bestimmen.
Verschiedene Methoden der immunologischen Bestimmungen
sind bekannt, lassen aber keinen Rückschluß auf die
Funktionsfähigkeit der gefundenen Moleküle zu. Sie können
nicht zwischen Fibrinogen, Fibrin und Fibrin(ogen)spalt
produkten unterscheiden und sind daher nur von beschränk
ter Aussagekraft für den Arzt und nicht Gegenstand der
Erfindung.
Ebenfalls bekannt sind Verfahren, die Fällungsreaktionen
mit verschiedenen Reagenzien benutzen (Macart, M. et al.
1989, Clin. Chem. 35: 211-214). Da hier kein Gerinnsel
durch Thrombin erzeugt wird, kann ebenfalls nicht die
funktionelle Aktivität bestimmt werden. Außerdem sind die
Fällungsreaktionen sehr unspezifisch, so daß andere Pro
teine miterfaßt werden und so das Ergebnis verfälschen
können. Diese Verfahren haben keinen Eingang in die
Routinediagnostik gefunden und sind ebenfalls nicht
Gegenstand der Erfindung.
Die Methoden zur Bestimmung von funktionsfähigem Fibrino
gen können in zwei wesentliche Gruppen unterteilt werden:
- 1. Verfahren, bei denen die Gerinnungszeit eines verdünn ten Plasmas bestimmt wird. Diese ist vom Fibrinogenge halt der Probe abhängig. Die zu bestimmende Probe muß daher soweit vorverdünnt werden, daß meßbare Gerin nungszeiten erzielt werden (Clauss, A. 1957, Acta Haemat., 17: 237-246; Vermylen C. et al. 1963, Clin. Chim. Acta 8: 418-424). Bei dieser Methode korrelieren steigende Mengen an Fibrinogen mit abnehmender Gerin nungszeit.
- 2. Verfahren, bei denen die Menge an erzeugtem Gerinnsel gemessen wird. Das kann z. B. dadurch geschehen, daß das Gerinnsel aus dem Testansatz isoliert, gewaschen und die darin enthaltene Menge Protein bestimmt wird (Ratnoff, O.D. und Menzie, C.A.B., 1951, J. Lab. Clin. Med. 37: 316-320). Dieses Verfahren ist sehr arbeits- und zeitaufwendig und wird daher nicht in der Routine diagnostik durchgeführt.
- Auf optischen Systemen wird häufig der insgesamt erreichte Anstieg der optischen Dichte oder der Lichtstreuung beim Eintritt der Gerinnung gemessen (Inada Y. et al. 1978, Clin. Chem. 24: 351-353; Denegri E. & Prencipe L. 1982, Clin. ehem. 28: 1502-1505).
Verwandt mit letzterer Methode ist ein Verfahren welches
zur Umsetzung vom Fibrinogen ein thrombinähnliches
Schlangengiftenzym von Mitgliedern der Gattung Agkistro
don einsetzt (EP 01 37 269). Zur Auswertung ist ein
photometrisches System erforderlich, da die Aggregations
rate bestimmt werden muß. Die Rate des Trübungsanstieges
ist ein Maß der Fibrinogenkonzentration, ähnlich wie bei
den oben aufgeführten Methoden bei denen der gesamte
Signalanstieg zur Auswertung herangezogen wird. Außerdem
kann hier der Zeitpunkt des Trübungsanstieges als Maß für
Fibrinogenspaltprodukte herangezogen werden.
Besonders nachteilig an dem unter 1. aufgeführten Ver
fahren gemäß dem Stand der Technik (Clauss, A. (1957))
ist der Umstand, daß die Proben vorher in einem zu
sätzlichen Arbeitsschritt etwa 1 : 10 verdünnt werden
müssen. Werden unverdünnte Proben eingesetzt, so werden
durch die notwendigerweise hohen Konzentrationen an
Thrombin extrem kurze und nicht mehr auswertbare Gerin
nungszeiten erhalten. Bei sehr hohen Fibrinogenkonzentra
tionen ist oft sogar noch ein zweiter Verdünnungsschritt
und eine Wiederholungsmessung notwendig.
Würde in dieser Methode auf die Vorverdünnung verzichtet
und zur Vermeidung unbrauchbar kurzer Gerinnungszeiten
die Thrombinmenge herabgesetzt, mißt man Verlängerungen
der Gerinnungszeit sowohl bei geringer wie bei erhöhter
Fibrinogenkonzentration, so daß die gemessene Gerinnungs
zeit keiner Konzentration mehr zugeordnet werden kann.
Ein weiterer Nachteil der Methode nach dem Stand der
Technik ist, daß aufgrund der hohen Verdünnung nur ein
sehr schwaches und kleines Gerinnsel entstehen kann.
Mechanisch messende Geräte können dieses zwar erfassen,
zeigen aber im Vergleich zu den Gerinnungstests, in denen
unverdünntes Plasma eingesetzt wird, eine schlechte Prä
zision. Die heute zunehmend eingesetzten, photometrisch
arbeitenden Geräte können sehr häufig die schwachen Ge
rinnsel nicht mehr zuverlässig erfassen. Daher wird auf
diesen Geräten häufig nach anderen, an sich weniger
günstigen und weniger aussagekräftigen Verfahren gear
beitet.
Methoden die ein Gerinnsel aufarbeiten, um die enthaltene
Fibrinogenmenge zu erfassen, sind zu arbeitsaufwendig und
daher nicht routinetauglich.
Verfahren, die turbidimetrisch oder nephelometrisch
arbeiten, sind von der Eigentrübung der Proben abhängig
und liefern daher nicht immer zuverlässige Ergebnisse;
sie sind auf speziell dafür ausgelegte Geräte beschränkt,
was ihre allgemeine Anwendbarkeit einschränkt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu
finden, das die Möglichkeit bietet, mit den im Gerin
nungs-Routinelabor gängigen Instrumenten Fibrinogen zu
bestimmen, ohne daß die Probe vorbehandelt werden muß.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß dies erreicht
werden kann, indem man die Aggregation des Fibrins durch
einen spezifischen Inhibitor partiell hemmt. Die Gerin
nung des Fibrins ist an sich gleichbedeutend mit der
Aggregation der Fibrinmonomere, jedoch kann durch die ge
eignete Wahl der Konzentration des Inhibitors die Gerin
nungszeit so eingestellt werden, daß Proben sowohl von
sehr hoher als auch von sehr niedriger Konzentration in
einem praktikabel meßbaren Zeitrahmen koagulieren. Dar
überhinaus wurde erreicht, daß die Differenz der Gerin
nungszeit zwischen zwei gegebenen Fibrinogenkonzentratio
nen deutlich größer als im Stand der Technik geworden ist.
Die damit besser gespreizte Bezugskurve trägt wesentlich
zu einer präzisen Bestimmung des Fibrinogens bei.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein hoher Über
schuß an Thrombin oder einer Protease mit analoger Akti
vität wie Batroxobin (eine Protease aus dem Gift der
Schlange Agkistrodon rhodostoma) eingesetzt, so daß alles
Fibrinogen sofort in lösliches Fibrin umgewandelt wird.
Dadurch hängt die Gerinnungszeit nur noch von der Aggre
gationsgeschwindigkeit des Fibrins ab. Diese ist bei
konstanter Konzentration des Inhibitors eine Funktion der
Fibrinkonzentration.
Geeignete Inhibitoren sind Peptide, die in der Struktur
analog zum aminoterminalen Ende der humann Fibrin α-Kette
sind. Diese Peptide, wie auch die dadurch erreichbare
Inhibition der Fibrinaggregation, sind an sich bekannt
(Laudano A. P. et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1978),
3085-3089; DE 40 14 655).
Solche Inhibitoren haben auch Eingang in verschiedene Ge
rinnungs-Testsysteme gefunden, in denen die völlige Hem
mung der Gerinnselbildung notwendig ist (Miragla C.C. et
al. Anal. Biochem. (1985), 144, 165-171, DE 38 11 647).
Sie werden immer in einem hohen Überschuß eingesetzt, um
Störungen des eigentlichen, vom Clotinhibitor selbst
unabhängigen Test, zu vermeiden.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Konzentration
so eingestellt, daß die Gerinnungszeit eine praktikable
Messung der Fibrinkonzentration zuläßt, bevorzugterweise
sollte die Gerinnungszeit bei einer Fibrinkonzentration
von 1 g/l etwa 50 bis 150 s betragen.
Bevorzugterweise wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren
in der Gegenwart eines wasserlöslichen Polyalkohols, z. B.
Polyethylenglykol 6000, gearbeitet. Dieser bewirkt, daß
auch geringe Fibrinkonzentrationen noch aggregieren und
somit meßbar sind. Bevorzugt ist es ferner das Verfahren
in Gegenwart eines Inhibitors für Heparin, wie beispiels
weise Polybren (Hexadimethrin-Bromid), Protaminsulfat
oder -chlorid durchzuführen. Damit kann verhindert
werden, daß das in heparinisierten Proben enthaltene AT
III in Verbindung mit dem Heparin das im Reagenz enthal
tene Thrombin hemmt und so den Test negativ beeinflußt.
Als Inhibitor der Fibrinaggregation werden bevorzugter
weise die in der DE 40 14 655 beschriebenen Peptide
verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Bestimmung von Fibrinogen, wobei die Probe unverdünnt
eingesetzt wird und ein Inhibitor der Fibrinaggregation
eingesetzt wird.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren wie
oben beschrieben, wobei die Gerinnungszeit gemessen wird.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren wie
oben beschrieben, wobei die Gerinnung durch Zusatz von
Thrombin oder einer analog wirksamen Protease ausgelöst
wird.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren wie
oben beschrieben, wobei im Falle der Verwendung von
Thrombin dieses in einem Überschuß von mindestens 20 U
pro ml Plasma zugegeben wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren
wie oben beschrieben, wobei Probe und Reagenz in einem
Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 5 gemischt werden.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren wie
oben beschrieben, wobei nur ein Reagenz eingesetzt wird.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Reagenz, das
bevorzugterweise 10-600 U/ml Thrombin, 20-2000 µg/ml des
Aggregationsinhibitors, 0,02-0,8% eines wasserlöslichen
Polyalkohols, 50 bis 250 mM Kochsalz, 20-100 mM eines
Puffers, pH 7,0 bis 8,5, 2 bis 25 mM Calciumchlorid, 2
bis 100 µg einer Heparin neutralisierenden Substanz sowie
Füllstoffe enthält.
Füllstoffe sind z. B. Zucker, Zuckeralkohole, Aminosäu
ren, hydrisiertes Collagen oder Albumin (wie z. B.
Saccharose, Mannit, Glycin, Polygeline).
Besonders bevorzugt wird ein Reagenz, das 80-300 U/ml
Thrombin, 100-500 µg/ml eines Aggregationsinhibitors mit
der Aminosäuren-Sequenz G-P-R-P-A-amid, 0,06-0,1% Poly
ethylenglykol 6000, 100 bis 150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 7,
8-8,3, 10 mM CaCl2, 10-20 µg/ml Polybren sowie 1%
Rinderserumalbumin enthält.
Eine typische Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah
rens kann wie folgt aussehen:
Zu einer Probe, z. B. Citratplasma, das auf vorzugsweise
37°C temperiert wird, wird das 1- bis 5fache, vorzugs
weise das 2fache Volumen des erfindungsgemäßen Reagenzes
zugegeben.
Die Gerinnungszeit wird mit an sich bekannten Meßver
fahren bestimmt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern:
Die folgenden Substanzen werden in der angegebenen
Konzentration in Wasser gelöst und der pH-Wert einge
stellt. Die Lösung ist dann gebrauchsfertig.
200 µg/ml Aggregationsinhibitor (G-P-R-P-A-amid), 50 U/ml
Thrombin vom Rind, 0,08 % Polyethylenglykol 6000, 110 mM
NaCl, 15 µg/ml Polybrene, 1% Rinderserumalbumin, 10 mM
CaCl2, 50 mM Tris, pH 8,0.
100 µl Citrat-Plasma wurden vorgelegt und auf 37°C tempe
riert, 200 µl Reagenz nach Beispiel 1 (37°C) wurden zuge
geben.
Die Tabelle 1 zeigt die Gerinnungszeiten die an Geräten
mit verschiedenen Detektionsverfahren für den Gerinnungs
zeitpunkt bestimmt wurden.
Gerinnungszeiten für Proben mit unterschiedlichen Fibri
nogenkonzentrationen bei Messung auf unterschiedlichen
Geräten. Die Geräte waren: (A) Koagulometer nach
Schnitger und Gross (elektromechanisch, Fa. Amelung); (B)
Fibrintimer (turbodensitometrisch, Fa. Labor); (C)
Chromotimer (photometrisch, Fa. Behring); (D) Biomatic
4000 (Vibrationsdämpfung, Fa. Sarstedt).
Proben unterschiedlicher Fibrinogenkonzentrationen wurden
an einem Gerät (Fibrintimer 2-Kanal, Behring-Werke) mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren sowie mit einem kommer
ziell erhältlichen Test (Multifibren®, Behringwerke) ge
messen. Bei dem kommerziell erhältlichen Verfahren wird
die Plasmaprobe 1 : 10 mit Puffer vorverdünnt. Zu 200 µl
der verdünnten Probe werden nach 1 min Inkubationszeit
100 µl des Reagenzes gegeben und die Gerinnungszeit be
stimmt. Die Fig. 1 zeigt die mit beiden Verfahren erhal
tenen Gerinnungszeiten in Abhängigkeit von der Fibrinogen
konzentration der Probe. (o-o) Verfahren nach Stand der
Technik; (-) erfindungsgemäßes Verfahren. Bei dem
bisher üblichen Verfahren lassen sich Proben im besonders
hohen Bereich nicht mehr erfassen, die Datenpunkte fehlen
daher.
Claims (10)
1. Verfahren zur Bestimmung von Fibrinogen nach bekannten
Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß die Probe un
verdünnt und ein Inhibitor der Fibrinaggregation ein
gesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Gerinnungszeit gemessen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Gerinnung durch Zusatz von Thrombin oder einer
analog wirksamen Protease ausgelöst wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
im Falle der Verwendung von Thrombin dieses in einem
Überschuß von mindestens 20 U pro ml Plasma zugegeben
wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Probe und Reagenz in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:5
gemischt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
nur ein Reagenz eingesetzt wird.
7. Reagenz zur Bestimmung von Fibrinogen, dadurch gekenn
zeichnet, daß es ein Peptid als Inhibitor der Fibrin-
Aggregation enthält.
8. Reagenz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
die Gerinnung durch Zusatz von Thrombin oder einer
analog wirksamen Protease ausgelöst wird.
9. Reagenz nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die Protease humanen, tierischen oder rekombinanten
Ursprungs ist.
10. Reagenz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
10-200 U/ml Thrombin, 0,02-0,8 % eines wasserlöslichen
Polyalkohols, 50 bis 250 mM Kochsalz, 20-100 mM
eines Puffers von pH 7,0 bis 8,5, 2 bis 25 mM Calcium
chlorid, 2 bis 100 µg/ml eines Heparin-Neutralisators,
20-1000 µg/ml eines Fibrinaggregation inhibierenden
Peptids sowie Füllstoffe enthalten sind.
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