DE4038932A1 - Diuretische und antikaliuretisch wirksame pteridinderivate - Google Patents

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue diuretisch und antikaliuretisch wirksame Pteridinderivate, die sich insbesondere für die Kombinationstherapie mit rasch wirksamen Diuretika eignen.

Stand der Technik

Bis in die Gegenwart hinein sind im wesentlichen drei Klassen von Diuretika zu nennen, die klinisches Interesse beanspruchen können: Die Unterscheidung leitet sich aus den unterschiedlichen Wirkorten im Nephron ab. Somit spricht man von den Schleifendiuretika (die an der Henle′schen Schleife angreifen), den Thiaziden und den Kaliumsparern (Antikaliuretika, mit dem spätdistalen Tubulus und dem Sammelrohr der Niere als Wirkort) . Prototpyen für die (auch mit dem Begriff "High-Ceiling- Diuretics" erfaßten) Schleifendiuretika sind das Furosemid, die Ethacrynsäure, das Bumetanid und das Indapamid. Strukturell weisen diese Verbindungen abgesehen von der jeweils vorhandenen Carboxylfunktion kaum Gemeinsamkeiten auf, so daß sie eine pharmakologisch definierte und nicht eine strukturell definierbare Wirkstoffklasse darstellen.

Gemeinsam ist dieser Klasse u. a. der nahezu sofortige Eintritt der Diurese und deren ausgeprägte Wirkung und die relative Unabhängigkeit der Wirksamkeit von Veränderungen im Säure-Basen-Gleichgewicht. (Vgl. L.S. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, pg. 883-836, MacMillan publ. Co. 1975, Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A9, pg. 29-36, VCH 1987).

Die Thiazide (Abkömmlinge des 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1- dioxids) fallen dagegen in eine definierte Verbindungsklasse, deren Wirkungsort vorwiegend am früh­ distalen Tubulus liegt. Die chemisch uneinheitlichen Antikaliuretika greifen - wie erwähnt - an spät-distalen Nephronabschnitten an.

In der Gruppe der Antikaliuretika hat das vor ca. 30 Jahren aufgefundene 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin (Triamteren) große praktische Bedeutung erlangt. (US-A 3 08 230; E. Mutschler & H. Knauff Ed., 30 Jahre Triamteren, Wissenschafts-Verlag, Köln, 1985). Das dem Triamteren zugrundeliegende Pteridin-Gerüst wurde seitdem vielfach abgewandelt und zwar sowohl durch ausgesprochen hydrophile als auch durch eindeutig liphophile Substitution. (US-A 41 18 492; US-A 42 52 809; US-A 49 10 203; US-A 46 21 085). Das erklärte Ziel war in den meisten Fällen verbesserte Wasserlöslichkeit unter Beibehaltung bzw. Verbesserung der pharmakologischen Wirksamkeit des Triamterens (EP-B 32 725; H. Knauf et al. Therapiewoche 30, 6831-6847 (1980)).

Aufgabe und Lösung

Mit den Schleifendiuretika, vorab dem Furosemid stehen der ärztlichen Praxis hochwirksame Diuretika mit sehr raschem Wirkungseintritt zur Verfügung, die gerade in der Notfalltherapie, insbesondere bei Lungen- und Hirnödemen und in Vergiftungsfällen, Bedeutung erlangt haben. Äußerst wünschenswert wäre die Komplementierung der Diuresewirkung der Schleifendiuretika mit einem kaliumsparenden Wirkstoff, da die mit der Diurese verbundenen Kalium- und Magnesiumverluste erhebliche gesundheitliche Störungen (z. B. Herzarrhythmien) mit sich bringen können. Dazu wären allerdings eine geeignete parenterale Verabreichungsform (sprich ausreichende Wasserlöslichkeit) und eine entsprechende Pharmakokinetik vonnöten.

Trotz aller diesbezüglichen Bemühungen (s. Stand der Technik) bestand nach wie vor Bedarf an Triamteren wirkungsgemäß mindestens gleichwertigen Wirkstoffen mit verbesserter Wasserlöslichkeit, die sich auch als Partner für die Kombinationstherapie insbesondere mit High-Ceiling Diuretika eignen. Erwünscht war somit eine den Schleifendiuretika angepaßte Pharmakokinetik. Erwünscht war ferner ein problemloses metabolisches Verhalten und eine möglichst geringe Toxizität.

Es wurde nun gefunden, daß Pteridinderivate der allgemeinen Formel I dem gewünschten Verhalten recht nahe kommen.

Die Erfindung betrifft somit neue Pteridinverbindungen der Formel I

worin A für eine abstandhaltende Einheit und
R für einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem gegebenenfalls substituierten Arylrest steht,
sowie die davon abgeleiteten physiologisch unbedenklichen Salze. Unter einem gegebenenfalls substituierten Arylrest sei insbesondere ein Phenyl- oder Naphthylrest, unter den Substituenten Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen sowie Ether mit C₁- C₄-Alkylresten und Trifluormethyl verstanden.

Die abstandhaltende Einheit A stellt vorzugsweise einen aromatischen oder alkylaromatischen Rest mit mindestens 6 bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens je einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring dar, wobei wiederum der aromatische Rest bevorzugt einen Phenylrest oder einen Naphthylrest darstellt.

Insbesondere ist die abstandhaltende Einheit A ausgewählt aus den Gruppen:

wobei

Y einen Rest

oder -O- und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine -OH oder eine -NR₂R₃- Gruppe, worin R₂ und R₃ unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
n für die Zahlen 0 bis 2 steht.

Bei n=2 können jeweils verschiedene Bedeutungen von R₁ vorliegen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) worin A für Phenyl oder Diphenylmethan steht, und die Substituenten sich jeweils in para-Position befinden, insbesondere das 2,4,7-Triamino-6-(4- methansulfonamidophenyl)pteridin (= Verbindung I-A), 2,4,7-Triamino-6-[4-(4-methansulfonamidobenzyl)phenyl)- pteridin (= Verbindung I-B).

Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann in enger Anlehnung an die Verfahren des Standes der Technik erfolgen. Im allgemeinen geht man aus von dem Nitril der Formel (II)

worin A und R die oben bezeichneten Bedeutungen besitzen, das mit 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin vorzugsweise unter Basenkatalyse zu der Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.

Die Durchführung der Reaktion kann in einem geeigneten Gefäß, das mit Kühler und Rührer ausgestattet ist, vorzugsweise mit einem Alkalialkoholat als Base und dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel unter Feuchtigkeitsausschluß erfolgen. Als Alkohol hat sich beispielsweise ein Alkoxyalkanol wie Methoxypropanol bewährt. Zweckmäßig wird in der Apparatur unter einem trockenen Schutzgas aus Alkohol und Alkalimetall das Alkoxid hergestellt. Man bringt das 2,4,6-Triamino-5- nitrosopyrimidin und die Verbindung der Formel II, vorzugsweise in leichtem Überschuß, ein und spült gegebenenfalls mit dem Alkohol nach. Man läßt unter Rühren und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise unter Rückfluß über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2 Stunden reagieren und läßt dann abkühlen, beispielsweise über Nacht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Ether gewaschen und zweckmäßigerweise einige Zeit im Trockenschrank vorzugsweise unter Erhitzen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindungen können gegebenenfalls weiter gereinigt, beispielsweise umkristallisiert werden, z. B. aus 20 bzw. 30%-iger Essigsäure.

Die Herstellung der Nitrile der Formel (II) kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III)

N ≡ C - A - NH₂ (III)

mit dem Sulfonhalogenid der Formel (IV)

X - SO₂ - R (IV)

worin X für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht und R die oben bezeichnete Bedeutung besitzt, vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen werden.

Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls in an sich bekannter Weise zugänglich, ebenso die Verbindungen der Formel IV.

Die Verbindungen der Formel I verhalten sich infolge ihrer Sulfonamid-Strukturen als schwache Säuren. Sie sind gelbliche, kristalline Verbindungen, welche im UV-Licht die von den Pteridinverbindungen bekannte starke Fluoreszenz zeigen.

Sie sind in Wasser, vor allem bei pH-Werten < 7, überraschend gut löslich. Es kann dabei das Vorliegen von Salzen (beispielsweise des Na- oder K-Salzes) in Abhängigkeit von den vorhandenen Basen und vom Dissoziationsverhalten der Verbindungen der Formel I sowie der sonstigen Parameter angenommen werden. Es kann aber auch von vornherein von physiologisch unbedenklichen Salzen ausgegangen werden, wie z. B. den Natrium- oder Kaliumsalzen. Die Verbindungen der Formel I bzw. die von ihnen abgeleiteten Salze sind daher zur parenteralen, speziell zur intravenösen Applikation besonders gut geeignet, aber auch die perorale Applikation bietet sich an.

Die Bestimmung der diuretischen/antikaliuretischen/ antimagnesiuretischen Wirkung wurde gemäß der folgenden Testmethodik vorgenommen.

Methodik

Es wurden männliche White-Wistar Ratten mit einem Gewicht zwischen 140 und 180 g verwendet, die alle derselben Lieferung (Fa. Savo, Kisslegg i. Allgäu) entstammten. Ca. 18 Stunden vor Versuchsbeginn wurde den Tieren das Futter entzogen, Wasser stand jedoch weiter ad libitum zur Verfügung.

Bei intravenöser Applikation der Substanzen erhielten alle Tiere zusätzlich 20 ml isotonische NaCl-Lösung pro Kilogramm Körpergewicht mittels Schlundsonde zur Hydratisierung verabreicht. Die intravenöse Applikation der Substanzen erfolgte dann in leichter Ethernarkose in eine der beiden seitlichen Schwanzvenen. Zum Vergleich der Substanzen der Formel I mit Triamteren wurden mit Hilfe von 20%iger wäßriger PEG-Lösung Suspensionen in einer Konzentration von 25 µmol/ml hergestellt, die in einer Menge von einem Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht den Tieren injiziert wurden (entsprechend 25 µmol/kg Körpergewicht). Bei gleichzeitiger Gabe von Kaliumsparer der Formel I und Furosemid wurden die entsprechenden Substanzmengen in 0,1 N NaOH gelöst. Es ergab sich jeweils ein pH-Wert zwischen 11 und 12. Zum Vergleich der Kaliumsparer der Formel I mit Triamteren bei oraler Gabe wurden jeweils 25 µmol Substanz in 20 ml isotonischer Kochsalzlösung suspendiert, der zur Konsistenzerhöhung 0,5% Tylose® MH 2000 zugesetzt war. Es wurden davon 20 ml/kg Körpergewicht gegeben.

Nach Applikation der entsprechenden Lösung oder Suspension wurde jedes Tier einzeln in einen Diuresekäfig gesetzt und der Urin gesammelt.

Nach oraler Applikation betrug die Dauer des ersten Sammelintervalls 3 Stunden, die des zweiten Intervalls weitere 3 Stunden (Gesamtdauer 6 Stunden). Nach intravenöser Applikation wurde das erste Intervall auf 2,5 Stunden begrenzt, die Gesamtsammeldauer betrug wieder 6 Stunden. Um nach der Gabe zusammen mit Furosemid einen Reboundeffekt zu vermeiden, wurde der Urin bei diesem Versuch nur über ein 1,5-stündiges Intervall gesammelt. Durch Inhalation von Diethylether konnte vor Versuchsende bei allen Tieren eine reflektorische Entleerung der Harnblase erreicht werden.

Zur Versuchsauswertung wurden die ausgeschiedene Harnmenge sowie die ausgeschiedene Gesamtmenge an Natrium, Kalium und Magnesium bestimmt. Zur quantitativen Elektrolyterfassung diente ein Elektrolytautomat FL 6 der Fa. Zeiss, Oberkochen.

Ergebnisse der Vergleichstests

Beispielhaft für die Verbindungsklasse der Formel I sei im folgenden das Ergebnis für 2,4,7-Triamino-6-(4- methansulfonamidophenyl)pteridin (Verbindung I-A) wiedergegeben. Vergleichbare Ergebnisse werden auch mit den anderen, unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen erhalten.

Vergleich von Triamteren und Verbindung I-A nach i.v. Verabreichung.

Nach intravenöser Gabe zeigten mit Triamteren und der Verbindung I-A behandelte Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren eine deutliche Steigerung der Diurese und Natriurese. Die Kaliumausscheidung wurde ebenfalls durch beide Substanzen vermindert, jedoch übertraf die Verbindung IA die Wirkung des Triamterens deutlich. Die Kaliumausscheidung wurde durch Verbindung I-A auf ca. 30% des Kontrollwertes vermindert. Triamteren erreichte eine Reduktion auf ca. 70% des Kontrollwertes. (Vgl. Abb. 1 = erstes Sammelintervall; Abb. 2 = Gesamtsammeldauer) . Die Magnesiumausscheidung wurde in diesem Versuch durch beide Substanzen leicht erhöht.

Kombinierte intravenöse Gabe von Furosemid und einer Verbindung der Formel I.

Es wurden die Effekte einer alleinigen Gabe von Furosemid (25 µmol/kg) mit denen einer kombinierten Gabe von Furosemid und der Verbindung I-A (molares Verhältnis Furosemid : Verbindung I-A = 1 : 0,5 und 1 : 1) verglichen. (Vgl. Abb. 3) Gegenüber den Kontrolltieren kam es bei allen behandelten Tieren zu einer starken Diurese und Natriurese, jedoch konnte nur bei zusätzlicher Gabe des Kaliumsparers die Kaliumausscheidung auf das Niveau der Kontrolltiere gesenkt werden. Bei einem molaren Verhältnis Furosemid/Verbindung I-A von 1/1 erreichte sogar die Magnesiumausscheidung den Wert der Kontrolltiergruppe. Das bei alleiniger Gabe von Furosemid im Vergleich zu den zusätzlich mit Verbindung I-A behandelten Gruppen etwas höhere Harnvolumen dürfte seine Erklärung in der deutlich höheren Kaliumausscheidung der allein mit Furosemid behandelten Tiere finden.

Die hohe Wirkungsstärke erlaubt eine relativ geringe Dosierung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs der Formel I, wobei selbstverständlich das Gewicht, das Alter, Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand der Patienten berücksichtigt werden müssen. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von 0,2 bis 1000 mg, vorzugsweise 1,5 bis 20 mg angemessen. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise parenteral.

Eine zweckmäßige Verabreichungseinheit besteht z. B. in einer Trockenampulle, in der der Wirkstoff der Formel I, gegebenenfalls als Salze, insbesondere als Natriumsalz oder die Wirkstoffkombination, insbesondere mit Furosemid enthalten sind. Zur parenteralen Applikation werden zweck­ mäßig der bzw. die Wirkstoffe in aqua ad injectabilia und stellt gegebenenfalls durch Zugabe von Natriumhydroxid (bzw. einer anderen geeigneten Base) den erforderlichen pH-Wert ein.

Die Wirkstoffe der Formel I eignen sich somit hervorragend als Pharmazeutika mit diuretischer, antikaliuretischer und antimagnesiuretischer Wirkung. Sie sind besonders zur Kombination mit anderen Wirkstoffen mit vergleichbarer Indikation speziell den vorstehend genannten Schleifen­ diuretika geeignet. Von erheblicher Bedeutung ist die Kombination mit rasch wirkenden Diuretika vom Typ des Furosemids (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure, gemäß US-PS 30 58 882).

Hervorzuheben ist, daß die kaliuretische Wirkung von Furosemid mit ca. 1/2 der Dosis eines Wirkstoffs der Formel I ausgeglichen werden kann.

Mit der Kombination von Furosemid mit den Verbindungen der Formel I steht (im Falle der Verbindung I-A bereits im molaren Verhältnis 1 : 0,5) eine Wirkstoffkombination zur Verfügung, die sich im basischen Bereich klar gelöst intravenös applizieren läßt und die am Ganztier zu einer selektiven Natriurese und Diurese ohne begleitende Kalium- und Magnesiumverluste führt. Damit scheint - nach den vorliegenden Ergebnissen zu urteilen - ein wichtiges Ziel der Diureseforschung erreicht zu sein.

Die folgenden Herstellungsbeispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Die Strukturen der Verbindungen der Formel I werden durch NMR-Spektroskopie, Dünnschichtchromatographie und Elementaranalyse nachgewiesen. Die Kontrolle der Vorstufen erfolgte u. a. durch Gaschromatographie/Massenspektroskopie (GC-MS).

Beispiele Herstellung der Verbindungen der Formel I Beispiel I-A 2,4,7-Triamino-6-(4-methansulfonamidophenyl)pteridin C₁₃H₁₄N₈O₂S, M=364,37 g/mol Ansatz

5,0 g = 23,0 mmol 4-Methansulfonamidobenzylcyanid
3,6 g = 21,6 mmol 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin (TNP)
1,05 g = 45,6 mmol Natrium
130 ml = 1-Methoxy-2-propanol

Durchführung

1,05 g Natrium wurden in 130 ml 1-Methoxy-2-propanol gelöst. Danach wurden 3,6 g TNP und 5,0 g 4- Methansulfonamidobenzylcyanid zugegeben und das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei löste sich das Triamterenderivat. Aus der entstandenen Lösung wurden ungelöste Anteile über einer D-4-Glasfilternutsche entfernt (TNP, Menge < 200 mg) und das Filtrat mit 300 ml Diethylether versetzt. Der entstandene gelbe Niederschlag wurde abgesaugt, mit 100 ml Diethylether nachgewaschen und 1 Stunde bei 80 Grad C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das Rohprodukt (5,9 g) wurde zweimal aus 980 ml bzw. 550 ml 30%iger Essigsäure unter Verwendung von 0,6 bzw. 0,4 g Aktivkohle umkristallisiert. Der bei Raumtemperatur ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in 50 ml Wasser suspendiert und mit 90 ml bzw. 60 ml 1 N Ammoniaklösung auf pH 10 gebracht. Nach ca. 4 Stunden Rührzeit wurde die Verbindung abgesaugt und nach der zweiten Umkristallisation 18 Stunden bei 60 Grad C, anschließend 5 Stunden bei 105 Grad C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Dabei färbte sich das anfänglich hellgelbe Produkt orange. Zersetzungspunkt = 312 Grad C.
Elementaranalyse:
ber.:
  C 45,1%;  H 4,1%;  N 32,3%;  S 9,3%;
gef.:
  C 44,6%;  H 4,1%;  N 32,0%;  S 9,2%;
  C 44,7%;  H 4,1%;  N 32,1%

NMR: Einheitliche Struktur, entsprechend der erwarteten Struktur.

Beispiel I-B 2,4,7-Triamino-6-[4-(4-methansulfonamidobenzyl)phenyl]- pteridin C₂₀H₂₀N₈O₂S, M = 436,50 g/mol Ansatz

3,3 g = 11,1 mmol 4-Cyanomethyl-4′-methansulfonamidodiphenylmethan
1,7 g = 10,1 mmol 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin (TNP)
490,0 mg = 21,3 mmol Natrium
 60,0 ml = 1-Methoxy-2-propanol

Durchführung

490 mg Natrium wurden in 60 ml 1-Methoxy-2-propanol gelöst. Es wurden 1,7 g TNP und 3,3 g 4-Cyanomethyl-4′- methansulfonamidodiphenylmethan zugegeben und das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Ansatz wurde auf 0 Grad C abgekühlt und anschließend das Triamterenderivat abgesaugt. Es wurde zweimal mit je 40 ml 1-Methoxy-2- propanol und zweimal mit je 60 ml Diethylether nachgewaschen und das Triamterenderivat trockengesaugt. Die 3,6 g Rohprodukt wurden aus 280 ml 20%iger Essigsäure unter Verwendung von 0,36 g Aktivkohle umkristallisiert. Der bei Raumtemperatur ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in 150 ml Wasser suspendiert und mit 100 ml 1 N Ammoniaklösung auf pH 10 eingestellt. Das Produkt wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach abgesaugt, mit 100 ml Wasser nachgewaschen, 72 Stunden bei 50 Grad C und danach 5 Stunden bei 105 Grad C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Der Zersetzungspunkt liegt bei 310 Grad C.

Analysen

Elementaranalyse:
ber.:
  C 55,0%;  H 4,6%;  N 25,7%;  S 7,4%;
gef.:
  C 54,5%;  H 4,7%;  N 25,1%;  S 7,1%;
  C 54,4%;  H 4,6%;  N 25,1%;
  C 54,5%;  H 4,6%;  N 25,0%

NMR: einheitliche Struktur, entspricht angegebener Struktur, keine Verunreinigung sichtbar.

Herstellung der Verbindungen der Formel II Beispiel II-A 4-Cyanomethyl-4′-methansulfonamidodiphenylmethan C₁₆H₁₆N₂O₂S, M = 300,38 g/mol Ansatz

2,7 g = 12,1 mmol 4-Cyanomethyl-4′-aminodiphenylmethan
12,0 ml = Pyridin, getr. über KOH
1,4 g = 12,2 mmol Methansulfonsäurechlorid

Durchführung

Zu einer Lösung von 2,7 g 4-Cyanomethyl-4′- aminodiphenylmethan in 9,5 ml Pyridin wurde eine Lösung von 1,4 g Methansulfonsäurechlorid in 2,5 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch erwärmte sich spontan auf ca. 50 Grad C und färbte sich rot. Der Ansatz wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf ein Gemisch von 150 ml 1 N HCl und 150 g Eis gegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert. Da sich ein Großteil des Produktes nicht in Diethylether löste, wurde die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die Ether- und die Essigesterphase wurden jeweils mit 50 ml 1 N Salzsäure, 70 ml Wasser, 70 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit 70 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, nach Abfiltrieren des Trockenmittels vereinigt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen (40 Grad C Badtemperatur). Das Rohprodukt (3,8 g) wurde an Kieselgel (0,063-0,2 mm) filtriert (Elutionsmittel: Diethylether).

Ausbeute: 3,4 g = 93,0% d. Th.
GC-MS: gewünschtes Produkt, sauber

Beispiel II-B 4-Methansulfonamidobenzylcyanid C₉H₁₀N₂O₂S, M = 210,26 g/mol Ansatz

 5,0 g = 37,7 mmol 4-Aminobenzylcyanid
37,8 ml = Pyridin, getr. über KOH
 4,4 g = 38,4 mmol Methansulfonsäurechlorid

Durchführung

Analog der Darstellung von 4-Cyanomethyl-4′- methansulfonamidodiphenylmethan = Beispiel II-A

Nach 72 Stunden Reaktionszeit wurde der Ansatz auf ein Eis/1 N Salzsäuregemisch (250 ml/450 ml) gegeben. Es wurde dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase zweimal mit je 150 ml 1 N Salzsäure, 150 ml Wasser, 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend nochmals mit 150 ml Wasser gewaschen. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand (7,8 g) nach Abdestillieren des Ethylacetats zweimal aus 150 ml bzw. 120 ml Isopropanol umkristalliert. Die so erhaltene Substanz wurde 16 Stunden bei 50 Grad C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.

Ausbeute: 5,5 g = 68,6% d. Th.
GC-MS: gewünschte Substanz, sauber

Die Vorstufen der Verbindungen der Formel II sind an sich bekannt (vgl. US-A 48 74 763) bzw. können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Herstellung der Verbindungen der Formel III Beispiel III-A 4-Amino-4′-cyanomethyldiphenylmethan C₁₅H₁₄N₂, M = 222,29 g/mol Ansatz

 10,4 g = 41,2 mmol 4-Cyanomethyl-4′-nitrodiphenylmethan
  9,1 g = 76,7 mmol Zinn
 41,2 ml = 419,5 mmol Salzsäure, 32%ig
141,7 ml = Ethanol

Durchführung

10,4 g 4-Cyanomethyl-4′-nitrodiphenylmethan, 9,1 g Zinn und 141,7 ml Ethanol wurden in einem 500 ml Mehrhalsrundkolben vorgelegt und 41,2 ml Salzsäure innerhalb von 45 min zugetropft. Der Ansatz wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde danach am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand unter Eiskühlung und Rühren mit 4N Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Die unlöslichen Anteile wurden über eine D-4- Fritte abgesaugt. Das Filtrat wurde 3 mal mit je 100 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand an Kieselgel (0,063-0,2 mm) chromatographiert (Fließmittel: Diethylether : Petrolether - 2 : 1).

Ausbeute: 4,0 g = 43,7% d. Th.
GC-MS (7825): gewünschtes Produkt, keine Verunreinigungen

Claims (9)

1. Pteridinverbindungen der Formel I worin
A für eine abstandhaltende Einheit und
R für einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht,
sowie die davon abgeleiteten, physiologisch unbedenklichen Salze.

2. Pteridinverbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen aromatischen oder alkylaromatischen Rest mit mindestens 6 und bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens je einen Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring darstellt.

3. Pteridinverbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten wobei
Y einen Rest oder -O- und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine -OH- oder eine -NR₂R₃- Gruppe, worin R₂ und R₃ unabhängig voneinander einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
n für die Zahlen 0 bis 2 steht.

4. 2,4,7-Triamino-6-(4-methansulfonamidophenyl)pteridin

5. 2,4,7-Triamino-6-[4-(4-methansulfonamidobenzyl)­ phenyl]pteridin.

6. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoffe mindestens eine Pteridinverbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

7. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoffe mindestens eine Pteridinverbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 neben einem Schleifendiuretikum.

8. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Schleifendiuretikum Furosemid eingesetzt wird.

9. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 6-8 zur parenteralen Verabreichung.