DE3009932C2 - 1-Methyl-2-(3'-Sulfamoyl-4'-chlorbenzamido)-isoindolin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
1-Methyl-2-(3'-Sulfamoyl-4'-chlorbenzamido)-isoindolin, Verfahren zu dessen Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-2-U'-sulfamoyl-4'-chlorbenzamido)-isoindolin,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise
IO
15
a) jr-Methyl-JT.y-dibrom-o-xylol mit lerl.-Butylcarbazat
umsetzt,
b) das erhaltene l-Methyl-N-Uert.-butyloxycarbonylaminoj-isoindolin
zum entsprechenden Aminoderivat zersetzt,
c) das erhaltene l-Meihyl-2-aminoisolndolinhydrochlorid
mit einem Halogenid der 4-Chlor-3-sulfamidobenzoesäure umsetzt und
schließlich das l-Methyl-2-(3'-sulfamoyl-4'-chlorbenzamidol-isoindolin,
das im Reaktionsmedium unlöslich ist, abtrennt.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 in einem üblichen Arzneimittelträger.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Die erfindungsgemäße Verbindung erhält man nach
einem Verfahren, das im wesentlichen aus den folgenden Stufen besteht:
CH3
CH-Br
+ H2N- NH- COOC(CH3J3-CH2Br
2. Zersetzen des l-Methyl-N-(tert. butyloxycarbonylamino)-isoindolins
zur entsprechenden Amlnoverbindung:
CH3
N-NH-COOC(CHj)3-
3. Umsetzen des l-Methyl-2-aminoisoindolinhydrochlorids
mit einem Halogenid der 4-Chlorsulfamidonenzoesüurc:
1. Umsetzen von jr-Methyl-a.jr'-dibrom-o-xylol mit
leri.-Butylcarbazat:
CH3
-NH-COOC(CH3)3
CH3
N-NH2HCI
SO2NH2 CH3
-NH2HCl + XOC
Die Stufe 1) des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man vorzugsweise unter Verwendung von zwei Ausgangsmatcriallen
in stöchiomeirischem Verhältnis in einem mit Wasser mischbarem, hoch polaren organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durch. Man führt die Umsetzung
vorzugsweise in Anwesenhell einer organischen Base durch, die gebildete HBR bindet, wobei man diese
Base der Lösung allmählich zumindest in stöchlometrischem Anteil in bezug auf die Ausgangsmaterialien
zugibt.
In der Zersetzungsstufe 2) suspendiert man das lsolndolinderivat
in konz. HCl und hält die Mischung so king
unier Rühren bei Raumtemperatur, bis sie völlig gelöst
ist. Man engt dann die Lösung im Vakuum zur Trockene μ
ein.
In Stufe 3) löst man das in der vorherigen Stufe erhaltene
l-Methvl-2-aminoisoindolinhvdrochlorld in einem
SO2NH2
N—NH-CO
polaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran,
und gibt ein Halogenid der 4-Chlor-3-sulfamidobenzoesäure in einem stöchiometrisch äquivalenten
Anteil in Anwesenheit einer organischen Base, die das Isoindolin vom Hydrochlorid freisetzen und die bei
der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoffsäure anschließend binden kann, zu. Die organische Base muß
mindestens in siöehlometrischem Anteil, zweckmäßig aber In großem Überschuß vorhanden sein.
Man führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Dabei fällt eine Mischung aus einem Halogenwasserstoffsalz
der organischen Base und l-Methyl-2-(3'-sulfamoyl-4'chlorbenzamido)-isoindoiln
aus, wobei man letztere Verbindung durch Behandeln mit Wasser, das das Halogenwasserstoffsalz
der organischen Base löst, isoliert. Einen weiteren geringen Anteil des Endproduktes kann
man durch Eindampfen der Tetrahydrofuranlösung und Mischen des Rückstandes mit Äthvlalkohol Isolieren
Die Gesamtausbeute des Endproduktes beträgt in bezug auf das eingesetzte ar-Methyl-ar.a'-dibrom-o-xylols
etwa 40%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete är-Methyl-ar,^-
dibrom-o-xylol stellt man zweckmäßig aus 2-Carboxyace-
CH3
tophenon durch Reduzieren mit einem Hydrid und darauffolgendem Behandeln der dihydroxylierten Verbindung
mit HBr gemäß dem folgenden Reaktionsschema her:
CH3
,CO
CH-OH
COOH
CH2OH CH3
CH-Br
CH2-Br
Dieses Verfahren wurde im einzelnen von G. Pifferi et al. in Il Farmaco - Ed. ScI. 27, 30 (1972), beschrieben.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung der erfindunssgeniäßen
Verbindung erläutern.
5,6 ml Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 5 g (0,018 Mol) ar-Methyl-o:,:*'-dibrom-o-xylol und 2,38 g
(0,018 Mol) lert. Butylcarbazat in 15 ml Dimethylformamid, auf 50 bis 60° C erhitzt, gegeben. Nach dem Zusetzen
wurde die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Volumen der Lösung durch
Verdünnen mit H2O auf etwa 60 ml gebracht wurde. Die Lösung wurde dann eine weitere Stunde gerührt. Der
Feststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,14 g (70%) 1-Methyl-N-(ierl.
butyloxycarbonylamlnoHsoindolin erhallen wurden,
Fp. 143 bis 145° C. Das Produkt war ausreichend rein für die nächste Stufe.
Eine Suspension von 2,6 g (0,0104 Mol) des Isoindollnderivats
in 7 ml konz. HCl wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter
Vakuum durch Erhitzen auf 60 bis 70° C eingedampft, wobei !,97 g eines festen Rückstandes erhalten wurden,
der aus Äthanol + Äther (1/1) kristallisierte, wobei 1,5 g (77,6*,) l-Methyl-2-aminolsolndollnhydrochlorid erhalten
wurden, Fp. 140 bis 1450C. 3,44 g (0,0135 Mol) 4-Chlor-3-sulfamidobenzoesäurechlorid
wurden zu einer Lösung von 2,5 g (0,0135 Mol) i-MethyI-2-amino-isoindolinhydrochlorid
und 3,5 g (0,0314 Mol) Triäihylamln in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der in großer Menge erhaltene Feststoff, der sich abschied, wurde
abfiltriert und in Wasser suspendiert, um das vorhandene Triäthylamlnhydrochlorid zu entfernen.
Der Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und in einem Trockenschrank getrocknet, wobei 3,0 g
l-Methyl-2-(3'-sulfamoyl-4'-chlorbenzamido)-isoindolin
erhallen wurden, Fp. 208 bis 2100C. Ein weiterer
Anteil (0,4 g) des Produktes konnte durch Eindampfen der Tetrahydrofuranreaktlonslösung, Mischen des öligen
Rückstandes mit Äthylalkohol und Kristallisierenlassen In einem Gefrierschrank erhalten werden.
Die Gesamtausbeute betrug 3,4 g, was 68,69i, entspricht.
Die analytische Probe kristallisierte aus 30 Volumsteilen Äthylalkohol und hatte eii.en Fp. von 210 bis 2120C.
Das IR-Spektrum wurde mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotometer
(Mod. 297) durch Emulgieren der Probe in Nujol aufgezeichnet. Die Hauptabsorptionsbanden
und die relativen Werte sind wie folgt: 3350 (SO7NH2), 3280 (NHCO), 1660 (HNCO), 1600 und 1560
(Phenyle), 1340 und 1180 (SO2NH2 cm '.
Das NMR-Spektrum wurde mit einem Hitachi-Perkln Eimer R24-Spektrometer in einer Lösung von Deuteraceton
mit TMS als Bezugsreferenz aufgezeichnet. Die Peaks (s = Singlett, d = Duplett, m = Multiplen) und die
relativen Werte sind wie folgt: J 1,43 (d, J = 6 Hz, CH3),
2,95 (s, das beim Zusetzen von D2O verschwindet, SO2NH2), 4,45 und 4,85 (m, CH in 1 und CH2 in 3), 6,85
(verbreitertes s, das beim Zusetzen von D2O verschwindel,
NHCO), 7,20 (sichtbares s, 4 aromatische H des Isoindolinsystems),
7,60 bis 8,50 (m, 3 aromatische H des Sulfonamidsystems).
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzt die neue Verbindung 1 -Methy|-2-(3'-sulfamoyl-4'-chlorbenzamido)-isoindolin
(I) eine unerwartet starke diuretische, saluretische und hypotonische Wirksamkeit, wobei ihr Toxizität praktisch
völilg fehlt, welche Eigenschaften diese Verbindung zur Verwendung in der Humantherapie sehr interessant
machen.
Das beste diuretisch-hypotonische Heilmittel, das derzeit bekannt ist und das auch vom strukturellen
Gesichtspunkt aus der neuen Verbindung (I) am nächsten kommt, ist Indapamid, d. h. N-(3-Sulfamoyl-4-chlorbenzamido)-2-methylindolin
der Formel
NH-CO
CH3
CI
SO2NH2
Demgemäß wurden alle Versuche in bezug auf Wirksamkeit und Toxizitäl der neuen Verbindung im Vergleich
mit Indapamid durchgeführt. Alle durchgeführten Versuche zeigen klar die Nützlichkeit der neuen Verbindung
an, wobei im folgenden lediglich signifikante Daten angegeben sind.
·)(> Die neue Verbindung wird im folgenden der Einfachheit
halber mit dem Symbol »CM/1« bezeichnet.
Akute Toxizität
Die akute Toxlzilät wurde an Wistar-Ratten und 5r>
Swiss-Mäusen beiderlei Geschlechts oral bestimmt.
Die Tiere wurden zumindest 12 Stunden fasten gelassen,
bevor die Versuche durchgeführt wurden, wobei ihnen jedoch Wasser zur Verfügung stand. Die Verbindung
wurde in einem Gummi arabicum-Mucilage homo-M> gen suspendiert und in bestimmten Dosen In einem
Volumen von 40 ml/kg mittels einer gastrooesophagealen Sonde verabreicht.
Jede Dosis wurde an 10 Tieren getestet, von denen fünf männlich und fünf weiblich waren. Die Masse der
*■"■ Ratten variierte von 300 bis 350 g bei den Männchen und von 220 bis 250 g bei den Weibchen. Die Masse der
Mäuse beiderlei Geschlechts variierte von 28 bis 35 μ. Die Beobachtung dauerte 10 Tage.
Weder bei den Ratten noch bei den Mausen wurden Todesfälle festgestellt; es wurde auch keinerlei spezielle
toxische Symptomatologie in bezug auf die einzelnen Dosen bis zu 2500 mg/kg gefunden. Daher beträgt die
DL50 mehr als diese Dosis.
Chronische To^-zität
Diese Versuche wurden an männlichen Wistar-Ratten mit einer Körpermasse von 188 bis 228 g durchgeführt.
Die Tiere wurden willkürlich in Gruppen zu je 10 eingoteili
und auf folgende Weise behandelt:
Gruppe A: Kontrollen - 10% Gummi arabicum, 10 ml/kg/Tag durch orale Verabreichung
unter Anwendung einer gastrooesophageaien Sonde während 28 aufeinanderfolgenden Tagen;
Gruppe B: CM/1 20 mg/10 ml 10% Gummi arabicum pro kg/Tag durch orale Verabreichung unter
Verwendung einer gastro-oesophagealen Sonde während 28 aufeinanderfolgenden
Tagen;
Gruppe C: CM/1 40 mg/10 ml 10% Gummi arabicum
pro kg/Tag durch orale Verabreichung unter Verwendung einer gastro-oesophagealen
Sonde während 28 aufeinanderfolgenden Tagen.
Bei allen getesteten Gruppen wurde die Körpermasse täglich zum Zeitpunkt der Verabreichung gemessen und
in regelmäßigen Intervallen aufgezeichnet. Die allgemeinen Bedingungen und die Nahrungs- und Wasseraufnahme
wurden festgehalten und jeder Todesfall sowie die Symptomatologie wurden aufgezeichnet.
Zwischen dem 25. und dem 27. Tag der Behandlung wurden alle getesteten Gruppen In geeigneten metabolischen
Käfigen (einzeln) gehalten, um den spontan ausgestoßenen Harn zu sammeln und so dessen Zusammensetzung
durch reaktionsfähige Bili-Labstix-Streifen von Arnes zu bestimmen.
Zwischen dem 27. und dem 29. Tag der Behandlung wurden alle Tiere, die 12 Stunden gefastet hatten, denen
jedoch Wasser frei zugänglich war, durch Köpfen getötet (es wurde eine kleine Tierköpfvorrichtung der
Amer. Instr. Corp. verwendet).
Aus dem vom Rumpf gesammelten Blut wurde folgendes bestimmt:
Azotämie
Azotämie
(Dell'Alra in King. E. - Microanalisi nella Biochimica
medica. I. Pensiero Sei. Ed., Rom 1951);
Glykämte
(Price D. J. - Analyst 92; 198, 1967); Totalbllirublnämie
(Jendrassik L. und Grof. P. - Biochem. Z. 297; 81,
1938);
Totalcholesterinämie
Totalcholesterinämie
(Huan T. C, Chen C. P., Wefler V. und Battey A. -
Anal. Chem. 33; 1405, 1961);
Totallipidämie
Totallipidämie
(Zollner N. und Kirsch K. - Z. ges. Exp. Med. 135;
545, 1962);
SGOT- und SGPT-Transaminase
SGOT- und SGPT-Transaminase
(Reitmann S. und Frankel E. - Amer. J. Clin, Path. 28;
56, 1957);
Gesamtprotidämie durch die Biuret-colorlmetrische Methode unter Verwendung von gefriergetrocknetem
Gesamtprotidämie durch die Biuret-colorlmetrische Methode unter Verwendung von gefriergetrocknetem
Hyland-Serum als Standard;
Natriumämle und Kallumämie unter Verwendung der Dhotometrlschen Methode.
Natriumämle und Kallumämie unter Verwendung der Dhotometrlschen Methode.
Eine makroskopische Prüfung wurde ebenfalls an den Hauptorganen durchgeführt, um jegliche Änderungen
oder Tumormassen, die Neoplasie anzeigen könnten, festzustellen.
Besondere Aufmerksamkeit wurde der Prüfung des Magens und des Darms der mit der höchsten Dosis
behandelten Ratten geschenkt, um das Ausmaß der lokalen Verträglichkeit auf wiederholte Verabreichung von
CM/1 während 28 Tagen durch die gastro-enterische to Schleimhaut zu bestimmen. Zu diesem Zweck wurden
der Magen und der Darm einer makro- und mikroskopischen
Prüfung unterzogen, wobei diese längs der größeren Kurvatur (Magen) und längs der Hauptachse (Darm)
geschnitten, mit lauwarmer physiologischer Lösung gewaschen, gestreckt und vorsichtig mit Vergrößerungslinsen beobachtet wurden, um Hyperämiezonen mit
Geschwürbildungen oder mit anderen trophischen Änderungen der Schleimhaut zu bemerken.
Weder in den untersuchten Organen noch in der gastroenterischen Schleimhaut wurden Veränderungen
festgestellt.
Die Ergebnisse sämtlicher Analysen und Beobachtungen können wie folgt zusammengefaßt werden: Während
der 28 Tage dauernden Behandlung trat kein Todesfall auf. Es wurde keine besondere Symptomatologie festgestellt.
Das Verhalten war normal, was die Futteraufnahme betrifft, während die Wasseraufnahme etwas größer
war als bei den Kontrollen.
Die Daten bezüglich der Körpermaße der mit CM/1
behandelten Ratten war praktisch den Daten für die Kontrollen gleich. Die geprüften hämatischen biochemischen
Konstanten waren alle innerhalb des Bereiches der Normalwerte für die Ratten dieses Stammes, sowohl bei den
Kontrollen als auch bei den behandelten Tieren, mit Ausnahme der Natriumämie und der Kaliumämie, die
eine leichte Verminderung zeigten.
Die Mämogramme waren alle normal, ohne irgendeinen signifikanten Unterschied zwischen den Kontrolltieren
und den behandelten Tieren.
Die Urinzusammensetzung war für die Kontrolltiere und die behandelten Tiere praktisch gleich, d. h. es fehlten
pathologische Elemente, wie Glucose, Ketonkörper, Bilirubin, und bei den meisten Kontrolltieren und behandelten
Tieren waren Spuren von Proteinen und Blut vorhanden, die häufig In Rattenurin gefunden werden.
Zusammenfassend kann auf Grund der subakuten Toxizitätsuntersuchungen, die mit dem Produkt CM/1
an männlichen Ratten durchgeführt wurden, festgestellt werden, daß Dosen von 20 mg/kg und 40 mg/kg, an 28
aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, zu keinen schädlichen Nebenwirkungen führen, mit Ausnahme
einer leichten Verminderung der Natriumämie und der Kaliumämie, wobei diese Änderungen unter die normalen
durchschnittlichen Änderungen von Ratten dieses Stammes fallen, so daß gesagt werden kann, daß das Produkt
CM/1 eine sehr niedrige Toxizilät besitzt, die in der Praxis völlig ignoriert werden kann.
Diuretische und saluretische Wirksamkeit
Diese Untersuchungen wurden an Wistar-Ratten beiderlei Geschlechts mit einer Körpermasse, die in jedem
Fall in den folgenden Tabellen angegeben ist, durchgeführt, in welchen Tabellen die Ergebnisse mit indapamid
verglichen werden. Sowohl das CM/1 als auch das Indapamid wurden oral verabreicht, nachdem sie im folgenden
Lösungsmittel geeignet gelöst worden waren:
Polyäthylenglykol 400 30 ml
96° Alkohol 10 ml 0,2%lge wäßrige
Natrlummetabisulfltlösung 30 ml Zitronensäure 0,075 g
Natriumphosphat. 12H2O 0,45 g
destilliertes Wasser auf 100 ml.
Die Kontrollen wurden mit einem gleichen Lösungsmittelvolumen
behandelt. Die Versuche wurden an Tieren durchgeführt, die regelmäßig mindestens 12 Stunden
gefastet hatten, jedoch freien Zugang zu Wasser hatten. Das Natrium und das Kalium im Urin wurden durch
eine photometrische Methode bestimmt.
Die Wirkung auf die Ausscheidung einer wäßrigen Kochsalzbelastung wurde zuerst geprüft.
18 weibliche Wistar-Ratten wurden In drei Gruppen geteilt, eine mit 8 und zwei mit 5 Tieren, und diese wurden
auf folgende Weise behandelt:
Gruppe A:
Kontrollen 1 ml Lösungsmittel, mit 0,9% Natriumchlorldlösung auf 50 ml gebracht, verabreicht durch eine
Magensonde, pro kg Körpermasse (= 50 ml/kg, bezogen auf das Volumen);
Gruppe B:
Indapamid 5 mg/kg in 1 ml/kg Lösungsmittel, mit Natriumchloridlösung auf 50 ml/kg gebracht, verabreicht
durch eine Magensonde;
Gruppe C:
CM/1 5 mg/kg unter Anwendung der gleichen ίο Methode, wie für Indapamid beschrieben.
Die Ratten wurden sofort in einzelne metabolische Käfige gebracht, um während der 3 der Belastung folgenden
Stunden den Urin zu sammeln. Die Menge an ausgeschiedenem
Urin wird als % der verabreichten Menge angegeben.
Bas ausgeschiedene Natrium bzw. Kalium sind in
mÄq/3 Stunden ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Der Standardfehler e wurde aus den mittleren Werten berechnet und, wo geeignet, wurde die Signifikanz unter
Verwendung der Student t-Rechnung bestimmt.
Ratte Nr. Körper- | maße | B | 240 | C | 240 | ml verab | Urinausscheidung der Belastung | 2 Stunden | in% | Natrium | Kalium |
g | 320 | 270 | reicht durch | der verabreichten Menge in den | folgenden | ausscheidung | ausscheidung | ||||
230 | 260 | Magensonde | Stunden (kumulative Exkretion) | 25 | mÄg/3 h | mÄg/3 h | |||||
A | 260 | 220 | 1 Stunde | 40 | 3 Stunden | ||||||
Gruppe | 240 | 230 | 310 | 32 | |||||||
1 | 250 | 256 | 260 | 12,0 | 0 | 50 | 58,3 | 0,98 | 0,25 | ||
2 | 250 | 12,5 | 16 | 0 | 76 | 1,06 | 0,17 | ||||
3 | 240 | 12,0 | 8 | 29,4 | 60 | 0,67 | 0,22 | ||||
4 | 260 | 12,0 | 16,7 | 14,8 | 66,6 | 0,75 | 0,30 | ||||
5 | 270 | 13,0 | 0 | 14,8 | 46,2 | 0,51 | 0,32 | ||||
6 | 270 | 13,5 | 8 | 25,75 ± 4,39 | 59,3 | 0,88 | 0,24 | ||||
7 | 270 | 13,5 | 0 | 44,4 | 0,66 | 0,20 | |||||
8 | 256 | 13,5 | 14,8 | 50,0 | 51,9 | 0,99 | 0,27 | ||||
n = 8 | 7,94 ± 1,83 | 37,5 | 57,76 ± 3,69 | 0,8125+0,068 | 0,24625 ±0,0177 | ||||||
Gruppe | 26,1 | ||||||||||
1 | 12,0 | 16,7 | 30,8 | 83,3 | 1,50 | 0,36 | |||||
2 | 16,0 | 12,5 | 52,2 | 81,2 | 1,45 | 0,38 | |||||
3 | 11,5 | 8,7 | 39,32 ± 5,15 | 65,2 | 1,33 | 0,28 | |||||
4 | 13,0 | 6,7 | 69,2 | 1,61 | 0,31 | ||||||
5 | 11,5 | 8,7 | 68,3 | 100,0 | 1,55 | 0,33 | |||||
n = 5 | 10,66 ± 1,77 | ■32 2 | 79,78 ±6,11 | 1,488 ±0,047 | 0,332 ±0,0177 | ||||||
Gruppe | 48> | ||||||||||
1 | 12,0 | 16,7 | 64,5 | 108,8 | 1,81 | 0,297 | |||||
2 |
IOC
IJ,-. |
Λ A O 1-T,O |
48,7 | ΟΛ 5 | 1,77 | 0,310 | |||||
3 | 13,0 | 11,5 | 52,44 ± 6,46 | 109^2 | 1,56 | 0^276 | |||||
4 | 11,0 | 9,1 | 94,8 | 1,68 | 0,280 | ||||||
5 | 15,5 | 12,9 | 90,4 | 1,73 | 0,284 | ||||||
n = 5 | 13,0 ±1,31 | 99,54 ± 3,93 | 1,71 ±0,043 | 0,2894 ± 0,062 |
Werte von P von weniger als 0,05 wurden als signifikant angesehen. Wie aus Tabelle I leicht ersichtlich ist,
besitzen sowohl das Indapamid als auch das Produkt CM/1 eine signifikante diuretische und saluretische Wirkung
im Vergleich mit den Kontrollen, jedoch ist die Wirkung des CM/1 erheblich größer.
Während im Falle der Kontrollen 50% der wässerigen Belastung nach etwa 3 Stunden ausgeschieden werden,
erreicht die Ausscheidung bei Indapamid etwa 80% und steigt mit dem CM/1 auf 99,5%.
Der Unterschied zwischen Indapamid und CM/1 ist statistisch signifikant. Das ausgeschiedene Natrium und
Kalium sind ebenfalls signifikant höher als bei den Kontrollen, doch scheint die saluretische Wirkung des CM/1,
die insgesamt höher 1st als jene von Indapamid, mehr zum Natrium hin zu neigen, so daß das Verhältnis des
ausgeschiedenen Natriums zum ausgeschiedenen Kalium während der 3 Stunden im Falle der Kontrollen 3,3, im
Falle der mit Indapamid behandelten Tiere 4,48 und im Falle der mit CM/1 behandelten Tiere 5,91 beträgt. Diese
ίο
Tatsache Ist von großer Wichtigkeit. Tatsächlich gibt,
wie bekannt ist, die Verwendung von Dturetlka in der
Therapie entweder wegen Ihrer dluretischen Wirkung oder wegen ihrer antihypertonischen Wirkung (diese
Wirkung steht mit der diuretischen Wirkung In engstem
Zusammenhang) zum Kaliumverlust als einem der unerwünschten Nebeneffekte Anlaß.
Die Serumsptegel von Kalium sind schlechte Indices der Modifikationen im gesamten austauschbaren Kalium,
doch spiegeln sie den Entzug des gesamten organischen Kaliums wieder, wenn der Patient eine derartige Kallummenge
verloren hat, daß sich klinische Manifestationen zeigen (Anorexie, Nausea, Müdigkeit, Schwindel). Da die
Behandlung von arterieller Hypertonie während sehr langer Zelträume durchgeführt wird, kann dieser Nebeneffekt
(Verminderung der Gesamtmenge an Kalium im Organismus) auftreten. Imstande 7u sein, eine Verbindung
zur Behandlung von arterieller Hypertonie verwenden zu können, wie jene gemäß der Erfindung, die eine
hohe natriuretische Wirkung (die fundamentale Wirkung sowohl vom Gesichtspunkt der diuretischen Wirksamkeit
als auch vom Gesichtspunkt der antihypertonischen Wirksamkeit), begleitet von einer kalluretischen Wirkung,
die geringer als jene von Indapamid ist, besitzt, stellt zweifellos eine wichtige Bereicherung des Gebietes
der Pharmacotherapie von Hypertonie und von Wasser-Salzretentlonszuständen
im allgemeinen dar.
Dieses spezielle Merkmal der neuen Verbindung
gemäß der Erfindung wurde auch durch Messen der Wirkungen der Ausscheidung einer Belastung mit destilliertem
Wasser bestätigt.
Diese Versuche wurden an der gleichen Gruppe von fünf Ratten durchgeführt, um die Wirksamkeit der zu
prüfenden Verbindungen besser zu charakterisieren und damit irgendwelche individuellen Variationen maximal
zu vermeiden.
Das Verfahren war wie folgt: die Gruppe der 5 gewähl-
1» ten Ratten (männliche Ratten mit der In der Tabelle
angegebenen Körpermasse) wurden auf die vorhergehend beschriebene Welse oral mit 1 ml Lösungsmittel +49 ml
destilliertem Wasser pro kg Körpermasse behandelt. Dann wurden die Ratten sofort In einzelne metabollsche
Käfige gebracht. Der Urin wurde während 4 Stunden gesammelt. Die Menge wurde auf übliche Welse als %
des verabreichten Volumens ausgedrückt. Natrium und Kalium wurden ebenfalls analysiert und diese wurden als
mÄq/4 Stunden ausgedrückt.
Nach 2 Tagen wurden die gleichen Ratten auf die vorher beschriebene Art und Welse mit Indapamid und
nach weiteren 2 Tagen mit dem Produkt CM/1 behandelt. In dem Intervall zwischen den einzelnen Versuchen
befanden sich die Ratten in Käfigen und wurden auf normale Weise gefüttert.
Die für beide Verbindungen verwendete Dosis war wie vorher, d. h. 5 mg/kg. Die Ergebnisse sind In Tabelle II
angegeben.
Ratte Nr.
Körpermaße
ml oral Kumulative Ausscheidung in den der
verabreicht Belastungen folgenden Stunden in %
1 Stunde 2 Stunden 3 Stunden 4 Stunden Natriumausscheidung
mÄg/4 h
mÄg/4 h
Kaliumausscheidung mÄg/4 h
A) Keine Behandlung - nur wäss. Belastung
1 | 310 | 15,5 | 58,1 | 109,7 | 83,9 | 109,7 | 109,7 | 0,00473 | 109,7 | 116,2 | 116,2 | 0,01808 | Verhältnis | 0,00350 |
2 | 280 | 14,0 | 50,0 | 75,0 | 92,8 | 75,0 | 75,0 | 0,00202 | 78,6 | 107,2 | 121,4 | 0,00771 | Na/K = | 0,00239 |
3 | 280 | 14,0 | 0,0 | 21,4 | 42,9 | 42,8 | 71,4 | 0,00101 | 57,1 | 85,7 | 114,3 | 0,01403 | 0,896 | 0,00135 |
4 | 290 | 14,5 | 24,1 | 73,4 | 82,8 | 85,8 | 85,8 | 0,00156 | 110,4 | 134,5 | 134,5 | 0,01077 | 0,00179 | |
5 | 310 | 15,5 | 19,4 | 64,6 | 101,7 | 64,6 | 74,3 | 0,00113 | 125,8 | 145,2 | 167,8 | 0,02694 | 0,00263 | |
30,32 | 68,82 | 80,82 | 75,58 | 83,24±7,05 | 0,00209 ± | 96,32 | 117,76 | 130,84±9,89 | 0,01551 ± | 0,002332 ± | ||||
0,00068 | 0,00333 | 0,000368 | ||||||||||||
B) Indapamide 5 | mg/kg oral | + wäss. Belastung | ||||||||||||
1 | 25,8 | 116,1 | 138,7 | 0,01374 | 0,00998 | |||||||||
2 | 35,7 | 107,2 | 107,2 | 0,01362 | 1,6764 | 0,00543 | ||||||||
3 | 0,0 | 85,8 | 114,4 | 0,01250 | 0,00814 | |||||||||
4 | 27,6 | 110,4 | 110,4 | 0,01671 | 0,00692 | |||||||||
5 | 51,6 | 121,1 | 140,5 | 0,04889 | 0,01579 | |||||||||
28,14 | 108,12 | 122,24±4,47 | 0,02109 ± | 0,009252 ± | ||||||||||
0,00698 | 0,001796 | |||||||||||||
C) CM/1 5 mg/kg oral + wäss. Belastung | ||||||||||||||
1 | 58,1 | 0,00542 | ||||||||||||
2 | 50,0 | 2,6955 | 0,00512 | |||||||||||
3 | 7,1 | 0,00603 | ||||||||||||
4 | 55,2 | 0,00856 | ||||||||||||
5 | 51,6 | 0,01399 | ||||||||||||
44,4 | 0,007824 ± | |||||||||||||
0,001656 |
Diese Tabelle zeigt, daß sowohl Indapamid als auch 65 Hauptbedeutung in der Tatsache, daß das Verhältnis des
das Produkt CM/1 eine signifikante diuretische und ausgeschiedenen Natriums zum ausgeschiedenen Kalium
saluretische Wirkung aufweisen. Das Produkt CM/1 beim Produkt CM/1 deutlich günstiger ist, wobei dieses
scheint aktiver zu sein als das Indapamid, doch liegt die Verhältnis durchschnittlich 0,0896 für die Kontrollen.
1,6764 nach Behandlung mit Indapamid und 2,6955 nach
Behandlung mit CM/1 beträgt.
Schließlich wurde die Wirkung des neuen Produktes auf spontane Dlurese bestimmt.
Die betreffenden Untersuchungen wurden an 15 weiblichen
Wistar-Ratten mit einer Körpermasse von 230 bis 260 g durchgeführt, wobei die Tiere willkürlich in drei
Gruppen zu je 5 geleilt wurden. Die Tiere wurden über Nacht wahrend 12 Stunden in einzelnen metabolischen
Käfigen gehalten, um den spontan ausgeschiedenen Urin zu sammeln. Eine Gruppe wurde wie üblich mit 1 ml/k^
Lösungsmittel mittels einer Magensonde behandelt und die anderen beiden Gruppen wurden mit 5 mg/kg Indapamid
bzw. 5 mg/kg CM/1 behandelt. Das Kalium und das Natrium wurden wie üblich Im gesammelten Harn
analysiert.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
Ratte Nr.
ml Urin in 12 Stunden Natriumausscheidung Kaliumausscheidung
gesammelt mÄq/12 Stunden mÄq/12 Stunden
gesammelt mÄq/12 Stunden mÄq/12 Stunden
Verhältnis
ausgeschiedenes
Natrium/Kalium
Gruppe A - Kontrollen
9,0 1,278
6,0 1,782
4,0 0,892
8,0 1,552
16,0 1,424
2,601
1,776
1,808
2,728
2,384
1,776
1,808
2,728
2,384
Ö.491
1,003
0,493
0,569
0,597
0,493
0,569
0,597
η = 5
8,6 ±2,03 1,3856 ±0,148 2,2594 + 0,198 0,6306 ± 0.0954
Gruppe B - Indapamid
11.5 5,335 4,560 1,170 13,7 4,756 3,356 1,417
18.6 6,780 3,760 1.803 14,5 7,775 5,776 1,346
15,5 6,767 4,352 1.555
n=5
14,76 ± 1,16
(+ 71,6%)
(+ 71,6%)
Gruppe C - CM/1
10,5
17,5
21,0
16,6
15,0
17,5
21,0
16,6
15,0
6,2826 ± 0,544
6,123
6,880
8,906
7,675
5,989
6,880
8,906
7,675
5,989
4,3608 ±0,413
3,708
3,042
3,911
3,508
3.430
3,042
3,911
3,508
3.430
1.4582 ±0.106
1.651
2,262
2.277
2.188
1,746
2,262
2.277
2.188
1,746
n=5
16,12 ± 1,71
(+ 87,4 %)
(+ 87,4 %)
7,114 ±0,539 3,5198 ±0,145
2,0248 ±0,134
Diese Tabelle zeigt, daß sowohl das Indapamid als auch das Produkt CM/1 eine bemerkenswerte diuretische
Wirkung aufweisen, die Im Falle des Produktes CM/1 stärker Ist (Dlurese steigt bei Indapamid um etwa 12%
und bei CM/1 um etwa 87% hinsichtlich der Kontrollen). Die Natrium- und Kalium ;xkretlon wird durch beide
Produkte ebenfalls erhöht, doch wiederum ist das Verhältnis der Ausscheidung von Natrium zu Kalium bei
der mit dem Produkt CM. 1 behandelten Gruppe höher und das unterschied erreich statistische Signifikanz.
Hyponotische Wirksamkeit
Die Wirkungen der subakuten orai?n Behandlung mit
CM/1 auf den Arteriendruck der Ratic τ.Λ spontaner
Hypertonie (SHR) wurden an 10 genetisch hypertonischen (SHR) männlichen Ratten (Charles River) beobachtet.
Die Tiere wurden willkürlich in zwei Gruppen zu je 5 geteilt und auf die folgende Art und Weise behandelt:
Gruppe A:
Kontrollen 10% Gummi arabicum, 5 ml/kg/Tag Jurch orale Verabreichung unter Verwendung einer gastrooesophagealen
Sonde;
Gruppe B:
CM/1 2.5 mg/5 ml Gummi arabicum/kg/Tag durch orale Verabreichung unter Verwendung einer gastrooesophagealen
Sonde.
Die Behandlung wurde an 28 aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt. Der Arteriendruck wurde in regelmäßigen
Intervallen nach der blutlosen Methode unter Verwendung der «BP-Recorder 8005«-Vorrichtung der
»w + w Electronic« aufgezeichnet Das Messen erfolgte
auf folgende Weise: Der Schwanz der Tiere wurde vorsichtig enthaart und dann in eine Manschette mit geeignetem
Durchmesser gesteckt, die durch ein Rohr mit einer Pumpe und einer Druckmeßvorrichtung verbunden
war. Dann wurde der Schwanz in einen kreisförmigen Umsetzer gesteckt, der mit einem Impulszähler in Verbindung
stand. Als die Vorrichtung eingeschaltet wurde, stieg der Druck in der Manschette, bis der Blutstrom
zum Stillstand kam. Nun wurden die Drücke von der Druckmeßvorrichtung abgelesen.
Vor Beginn der Versuche waren die Tiere eine Woche lang diesem Verfahren unterworfen worden, um sie
daran zu gewöhnen. Die die Druckmessungen betreffenden Daten für die zehn Ratten sind im einzelnen in
Tabelle IV gezeigt.
13 | 30 09 932 | der Behandlung folgenden Tagen | 14 | 28. Tag | |
14. Tag | |||||
Tabelle IV | Systoüscher | 200 | |||
Ratte | Basisarteriendruck | Systoüscher Arteriendruck (mm Hg), | 105 | blutlos gemessen | 235 |
mm Hg | an den | 235 | 21. Tag | 260 | |
7. Tag | 270 | 235 | |||
Gruppe A | 220 | 245 | 215 | 245 | |
1 | 245 | 235 | 240 | 235 | 235,0 ± 9,87 |
2 | 270 | 255 | ± 8,75 239,0 ± 10,41 | 260 | |
3 | 225 | 280 | 240 | 185 | |
4 | 240 | 240 | !95 | 240 | 210 |
5 | 240,0 ± 8,80 | 235 | 215 | 238,0 ±7,17 | 205 |
n= 5 | 249,0 | 235 | 185 | ||
Gruppe B | 235 | 200 | 195 | 205 | |
j | 215 | 210 | 220 | 210 | 198,0 ± 5,38 |
2 | 260 | 205 | ±7,31 213,0 ±7,17 | 220 | |
3 | 265 | 245 | 180 | ||
4 | 250 | 210 | 210 | ||
5 | 245,0 ± 9,08 | 225 | 203,0 ± 7,00 | ||
n= 5 | 219,0 | ||||
Wie zu ersehen ist, vermindert die Behandlung mit CM/1 den systolischen Arteriendruck signifikant um ein
Maximum von 20% (abgelesen am 28. Tag).
Auf Grund der Ergebnisse der hier angegebenen Versuche kann somit folgendes festgestellt werden:
1. Das Produkt CM/1 ist eine neue Verbindung, die praktisch frei von akuter Toxizität ist (LD50 beträgt
mehr als 2,5 g/kg Körpe.masse von Ratten und Mäusen bei oraler Verabreichung) und auch praktisch
frei von subakuter Toxizität ist (tägliche Dosen bis zu 40 mg/kg bei oraler Verabreichung werden
4 Wochen lang gut vertragen, wobei diese Dosen 560mal größer sind als die maximale tägliche therapeutische
Dosis für Menschen).
2. Das Produkt CM/1 zeigt bei der Ratte antihypertonische
Wirksamkeit bei spontaner Hypertonie (SHR).
3. Das Produkt CM/1 besitzt eine diuretische und eine
saluretische Wirksamkeit, die jene von Indapamid
übersteigt, insbesondere hat jedoch das Produkt CM/1 gegenüber Indapamid die Fähigkeit gezeigt,
eine markante natriuretische Wirkung und eine weniger intensive kalluretische Wirkung zu besitzen,
so daß seine Verwendung In der Humantherapie frei von jenen unerwünschten Nebenwirkungen
ist, die durch übermäßigen Kaliumverlust verursacht werden, welche die anderen antihypertonischen
Diuretika gewöhnlich induzieren.
Diese Eigenschaften definieren das l-Methyl-2-(3'-sulfamoyl-4'-chlorbenzamldo)-isoindolin
somit als Produkt, das in bezug auf andere analoge Produkte, die bereits in der Therapie verwendet werden, absolut neu
ist. Das neue Produkt kann oral in einer Dosis von 2.5 bis 5 mg/Tag verabreicht werden, je nachdem ob seine
hypotonische oder diuretische Wirkung ausgenützt werden soll. Es kann in Form von Pillen oder Tabletten verabreicht
werden.
Claims (1)
1. I -Methyl-2-(3'-su!famoyl-4'-chlorbenzamido)-isoindolin
der Formel
CH3
SO2NH2
N—NH — CO
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