DE4001661A1 - Verfahren und vorrichtung fuer einen bioreaktor mit spezifischer affinitaet und verbessertem transport - Google Patents

Verfahren und vorrichtung fuer einen bioreaktor mit spezifischer affinitaet und verbessertem transport

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Description

Die Erfindung betrifft einen Bioreaktor, der in der Lage ist, therapeutische Reaktanten und Reaktionsprodukte zurück­ zuhalten, ein Verfahren zum Bereitstellen eines Bioreaktors sowie Verfahren zum Entfernen von Metall aus einem flüssigen Material und zum Behandeln eines Fluids.
Biokompatible Hämoperfusion, die Technik des Hindurchfüh­ rens von Blut durch eine extrakorporale Adsorptionsmittel­ säule zum Zweck des Entfernens diverser Stoffwechsel­ abfallmetaboliten und anderer toxischer Substanzen, ist eine in weitem Umfang eingesetzte, sichere und oft lebensrettende extrakorporale Blutentgiftungsbehandlung der Wahl geworden. Da die Biochemie beim Versagen eines Hauptorgans jedoch mittlerweile besser verstanden wird und die toxischen Folge­ erscheinungen (und das enorme therapeutische Potential) von immer komplexeren Chemotherapien enthüllt worden ist, ist das Bedürfnis, spezifische Zielsubstanzen im Blut selektiv und wirkungsvoll zu entfernen und/oder zu modifizieren, akut geworden.
Während das Bedürfnis nach solch einem verbesserten Fest­ bett-Bioreaktor deutlich geworden ist, sind die Mittel, eine derartige Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, bis zur vorliegenden Erfindung unzuverlässig geblieben. In der Tat stellt ein für die Hämoperfusion geeigneter Bioreaktor beachtliche Anforderungen.
Die Vorrichtung muß eine hervorragende Biokompatibilität (Sterilität, Antithrombogenizinität usw.) zur Verfügung stellen, während sie schnell, wirksam und sicher die Zielsubstanz und/oder das Reaktionsprodukt entfernt und/oder modifiziert.
Frühere Versuche, einen geeigneten von Blut durchströmbaren Zielsubstanz-Bioreaktor zu konstruieren, sind im wesent­ wesentlichen wegen zweier hauptsächlicher Mängel erfolglos geblieben:
  • 1) Die Vorrichtungen waren unzureichend biokompatibel (sogar wenn solche Dinge, wie Thromboresistenz und Schädigung gebildeter Blutelemente überhaupt berücksichtigt wurden); und
  • 2) die Reaktanten funktionierten entweder gar nicht oder gefährliche Reaktanten oder Reaktionsprodukte wurden nicht in der Vorrichtung zurückgehalten.
Solche früheren Versuche stellen sich im allgemeinen ein Schema vor, in dem Blut durch ein Polymer-Festbett, das mit dem Bioreaktanten beladen ist, hindurchgepumpt wird. Unglücklicherweise hat dieser Ansatz in der Praxis nicht funktioniert, entweder weil das Polymer, wenn der Reaktant immobilisiert ist, die Reaktion des immobilisierten Bioreaktanten verhindert oder weil das Polymer ungeeignet porös ("undicht") ist und der Reaktant und/oder das Reaktionsprodukt heraussickert, wodurch in gefährlicher Weise gefährliche Substanzen in den allgemeinen Kreislauf eingebracht werden. Könnten diese Schwierigkeiten und andere überwunden werden, könnte eine wertvolle neue extrakorporale Therapie verwirklicht werden.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zum Zurückhalten einer großen Vielzahl von therapeutischen Reaktanten und Reaktionsprodukten in einem fixierten biokompatiblen Hämoperfusionssäulenbett zur Verfügung zu stellen, während die vollständige, wirksame und sichere Reaktion auf die Säule beschränkt bleibt, zum Zweck der Heilung von Krankheiten und des Erhalts von Leben. Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, gewisse toxische Zielsubstanzen und Reaktionsprodukte mit erhöhter Wirksamkeit selektiv abzutrennen. Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, einen Bioreaktor zu Verfügung zu stellen, der leicht und sicher sterilisiert und hergestellt werden kann.
Diese Aufgaben werden durch die in den Kennzeichen der unabhängigen Ansprüche aufgeführten Merkmale gelöst.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den entsprechenden Unteransprüchen.
Hämoperfusion wurde ein weithin eingesetztes, lebensretten­ des Verfahren, als es im U.S.-Patent Nr. 40 48 064 (Clark), auf das hier ausdrücklich Bezug genommen wird, gezeigt wurde, daß Heparin in einem Hydrogel eingeschlossen werden konnte, wodurch Antithrombogenizität und andere wünschens­ werte biokompatible Eigenschaften zur Verfügung gestellt wurden. Einschluß ist eine geeignete Technik für Heparin, weil die Heparinaktivität nicht von einer chemischen Reaktion abhängt. Diese Einschlußtechnik ist jedoch für Bioreaktanten ungeeignet, weil die Aktivität in dem Maße verhindert wird, in dem der Reaktant durch diese Einschluß­ technik, die auf einer Polymersperrschicht beruht, die Poren aufweist, die kleiner als der Bioreaktant sind, zurückge­ halten wird. Wenn andererseits ein herkömmliches Hydrogel poröser gemacht wird, um die Aktivität zu erhöhen, wird der Bioreaktant entkommen. Es ist daher notwendig, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, um ein extrem poröses Hydrogel herzustellen, das eine starke Affinität gegenüber dem Bioreaktanten zeigt.
Auf diese Weise können große organische Moleküle das Gel frei durchströmen, um mit dem vom Gel zurückgehaltenen Bioreaktanten zu reagieren, was mit einem Gel nach dem Stand der Technik, das einfach basierend auf der Größe ein­ schließt, unmöglich wäre, weil große Moleküle nicht die Porengrößen-Sperrschicht überwinden können.
Das Wirkungsprinzip der Erfindung ist nicht komplex:
Ausgewählte Bioreaktantenmoleküle werden in geeigneter Weise für die Reaktion innerhalb einer porösen Hydrogel-Polymer­ matrix zurückgehalten, indem die Reaktantenneigung mit einem verdrängbaren Surrogatreversibel gelöscht und ein unlös­ liches vernetztes Hydrogel in solcher Weise polymerisiert wird, daß das Hydrogelpolymer die Gestalt des Bioreaktanten­ moleküls repliziert. Diese replizierte Phantomform im Poly­ mer zeigt dann durch Dispersionskraft eine starke Affinität gegenüber dem Bioreaktanten. Das Löschsurrogat kaschiert oder überdeckt zeitweise den reaktiven Charakter des Bio­ reaktanten, bis das Polymer sich um den Bioreaktanten herum gebildet hat. Der Bioreaktant wird "gelöscht", weil eine Reaktion zwischen chemisch reaktiven Bioreaktanten und Mono­ meren durch das "Surrogat" verhindert wird, das in Bezug auf das Lösungsmittel in der Lösung sowohl den Platz des Monomeren als auch den des Bioreaktanten einnimmt. Das Surrogat besetzt das Lösungsmittel und hat dadurch die Wirkung, sowohl den Bioreaktanten als auch das Monomer relativ weniger löslich und dadurch weniger reaktiv zu machen; das Surrogat ändert die relativen Solvatationen der Lösungsbestandteile. Da somit eine Reaktion zwischen dem Bioreaktanten und dem Monomer verhindert wird, stellt sich heraus, daß durch Änderung der relativen Solvatationen des Bioreaktanten und des Monomers das Surrogat auch dazu dient, das Einbetten des Bioreaktanten (was ihn nutzlos machen würde) zu verhindern, indem das Polymer veranlaßt wird, sich mit genügender Innigkeit um den Bioreaktanten herum zu bilden, um die Gestalt des Bioreaktanten zu replizieren.
Der Bioreaktant wird dadurch mit voller Aktivität zugänglich gemacht, frei von sterischer Behinderung durch eine Polymereinbettung oder unerwünschter Reaktion mit funktionellen Gruppen. Falls erwünscht, kann der Bioreaktant oder das Biomolekül sogar extrahiert werden, wobei das mit Phantomformen durchsetzte Gel dann ein spezifisches Adsorp­ tionsmittel für das interessierende Biomolekül wird. Das Gel mit verbesserter Affinität kann auch in Kombination mit oder als Überzug über herkömmlichen festen Adsorptions­ mitteln und Substraten, wie etwa Aktivkohle oder vernetztem Schaum, verwendet werden.
Ungeachtet der Anwendung muß das Gel natürlich die Gestalt des Bioreaktanten replizieren und diese beibehalten, während es porös bleibt. Porosität des Hydrogels wird durch die Menge an Wasser oder einem anderen Polymer-Nichtlöser be­ stimmt, das (der) vorhanden ist, wenn das Gelnetzwerk gebil­ det wird. Wenn der Wassergehalt zu hoch ist, wird das resul­ tierende Gel schlechte mechanische Eigenschaften besitzen oder sich überhaupt nicht bilden; wenn der Wassergehalt umgekehrt zu niedrig ist, wird das Gel unzureichend porös sein. Die besten replizierenden Gele für biologische Verwen­ dung enthalten im allgemeinen zwischen 20 und 80 Gew.-% Wasser. Für die meisten solcher Gele sind etwa 50 bis 60% Wasser bevorzugt. Ein solches Gel wird den Durchgang von Proteinen und hohen organischen Toxinen ohne weiteres erlau­ ben. Replikation tritt auf, wenn sich das Polymer zusammen­ zieht, während sich Polymervernetzungen entwickeln und we­ nigstens ein Teil des Nichtlösers ausgetrieben wird. Vernet­ zung durch Kettenübertragung ist bevorzugt, um die Innigkeit mit dem Bioreaktanten zu erhalten und somit Replikation sicherzustellen. Exogene Vernetzung, z.B. mit einem Copo­ lymer, sollte unter 5% und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3% gehalten werden.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen, die an Hand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert werden. Dabei zeigt
Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Polymerkette um einen Bioreaktanten herum;
Fig. 2 eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Biore­ aktors in Seitenansicht;
Fig. 3 eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Bioreaktors in Seitenansicht; und
Fig. 4 eine dritte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Bioreaktors in Seitenansicht.
In der stark vereinfachten schematischen Darstellung von Fig. 1 ist eine einzelne Polymerkette 10 zwischen Vernet­ zungsstellen 12 dargestellt. Die Polymerkette ist beim Zusammenziehen auf den Bioreaktanten 14 gestoßen, wodurch dessen Gestalt repliziert wird.
Bioreaktanten, die zur Verwendung bei dieser Erfindung geeignet sind, schließen jedes Biomolekül ein, das in der Lage ist, die gewünschte Reaktion zu bewirken, und durch seine Gestalt unterscheidbar ist (eine übliche Unterscheidungseigenschaft organischer Biomoleküle), wobei "Gestalt" Feldmorphologie bedeutet, die zu charakteristi­ scher Topographie führt. In der Tat kann vom Leben selbst gesagt werden, daß es existiert, weil solche Gestaltspezifi­ tät wesentlich für die Steuerung biochemischer organischer Synthesen ist. Geeignete Bioreaktanten schließen z.B. Che­ lat- und Komplexbildner, Lackbildner, Einschlußverbindungen, Antigene, Antikörper, Mucopolysaccharide, Antibiotika und Enzyme ein.
Hydrogelpolymere, die zur Verwendung bei dieser Erfindung geeignet sind, können aus einer großen Vielzahl von Verbin­ dungen ausgewählt werden, die durch Inaktivität im biologi­ schen Umfeld gekennzeichnet sind und deren Porösität, Wasserdurchlässigkeit und andere Diffusionseigenschaften vorhersagbar eingestellt werden können, um den Zugang von flüssigem Blut zum Bioreaktanten zu ermöglichen. Charakterische Hydrogele schließen z.B. die Poly(alkyl)- methacrylate, Polyacrylamide, deren Homologe und Derivate ein.
Das Löschsurrogat wird entsprechend seiner Fähigkeit, eine Reaktion des Bioreaktanten mit dem Hydrogel während der Polymerisation zu löschen oder zu verhindern, und entsprechend seiner Fähigkeit, Solvatation zu beeinflussen, ausgewählt. Das Löschsurrogat ist weiter durch seine Fähigkeit gekennzeichnet, aus der Bioreaktanten-Lösung ver­ drängt oder extrahiert werden zu können, nachdem die Polyme­ risation abgeschlossen ist, um die Zielreaktion zu ermögli­ chen. Das Löschsurrogat sollte natürlich biologisch unbedenklich sein, wenn es verdrängt wird. Geeignete Löschsurrogate können Substanzen wie z.B. Ionen oder pseudo­ funktionelle Einheiten, die in Lösung verdrängbar sind, syn­ thetische Plasmastreckmittel oder Ersatzstoffe, wie etwa Polyvinylpyrrollidon, und Trennmittel, wie etwa Cyclodex­ trine, einschließen.
Für die meisten Bioreaktanten und Löschsurrogate ist ein angenähertes Verhältnis von 1:1 bevorzugt, obgleich das exakte Verhältnis für verschiedene Substanzen in weiten Bereichen variieren kann. In jedem Fall sollte die Kon­ zentration des elektrolytischen Löschsurrogats normalerweise nicht mehr als 5% des Wassergehalts des Monomer- Wassergemischs darstellen, oder die Phasen werden dazu neigen, sich bei einer Konzentration zwischen 5% und 10% zu trennen. Andererseits, wenn die Konzentration des Lösch­ surrogats sich 0,2% oder weniger nähert, wird Polymerisation nicht auftreten oder der Bioreaktant wird für die Zielreak­ tion inaktiv gemacht. Es ist wünschenswert, daß die Konzen­ tration des Löschsurrogats osmotisch normal (physiologisch) ist.
Beispiel 1
Deferoxaminmesylat ist ein chelatbildender Bioreaktant, der seit langem für die therapeutische lebenserhaltende Verringerung von toxischen Gehalten an Eisen und Aluminium im menschlichen Körper verwendet wird. Das Medikament ist jedoch in Lösung instabil, schwierig zu sterilisieren und kann viele schädlichen Nebenwirkungen hervorrufen, die insbesondere für einen bereits gefährdeten Patienten gefährlich sind. Es ist daher extrem wünschenswert zu vermeiden, daß das Medikament systemisch zugeführt wird. Statt dessen macht es die vorliegende Erfindung möglich, diesen Bioreaktanten in einer extrakorporalen Säule zurück­ zuhalten, durch die Blut hindurchströmen kann, und das schädliche lebensbedrohende Eisen und Aluminium kann ohne Gefahr für den Patienten aus dem Blut entfernt werden.
Deferoxaminmesylat ist auch ein starker Polymerisations­ inhibitor und kann leicht in Nebenreaktionen eintreten. Es muß daher mit einem verdrängbaren Surrogat gelöscht werden.
Die folgenden Ingredientien werden in einem Inertbehälter gelöst:
Bioreaktant - Deferoxaminmesylat - 250 mg.
Löschsurrogat - 0,9%iges Natriumchlorid - 25 ml.
Initiatoren - 6%iges Ammoniumpersulfat - 0,75 ml.
12%iges Natriumdisulfit - 0,75 ml.
Antikoagulationsmittel - Natrium-Heparin 10 000 µ/ml - 1 ml.
Monomer - 2-Hydroxyethylmethacrylat - 22,5 ml.
Die Lösung kann kurz erhitzt werden, um die Polymerisation zu beschleunigen (etwa 70°C für 1 Minute), bis die Polymerisation einsetzt. Man nimmt die Hitze weg und erlaubt der Polymerisation, sich bei Raumtemperatur fortzusetzen. Das ausgetriebene Wasser wird abgezogen, und das Gel kann aus dem Behälter entfernt werden. Das Gel wird in der Form eines Gußstücks sein, das die Gestalt des Behälters, in welches es gegossen wurde, wiedergibt. Das Gel wird in eine mit Blut durchströmbare Säule gegeben. Die zusammengebaute Säule wird dampfsterilisiert. Nach dem Abkühlen und Waschen mit heparinisierter normaler physiologischer Kochsalzlösung ist die Säule einsatzbereit.
Natürlich kann die Menge an Bioreaktant und Löschsurrogat entsprechend der erforderlichen Dosis in weiten Bereichen variiert werden. Die hier angegebene Menge hat sich für die meisten Anwendungen als geeignet herausgestellt.
In diesem Beispiel wird das gegossene Gel immer nit der vorrangigen Überlegung, daß das fließende Blut leichten Zugang zum Gel haben sollte, in die extrakorporale Säule gegeben. z.B. kann wie in Fig. 2 eine flache Gelschicht zu einer spiralförmigen Rolle 20 aufgewickelt und in eine geeignete Hämoperfusionskammer 22 geladen werden, die mit Blutleitungsverbindungen 24 ausgestattet ist, welche es ermöglichen, daß Blut durch die Säule strömt. Eine noch andere Methode ist in Fig. 3 dargestellt, wo das Gel zu kleinen Pellets 30 gegossen oder auf andere Weise geformt worden ist. Um das Entkommen sehr kleiner Gelpellets 30 durch die Blutleitungsverbindungen 32 zu verhindern, ist es notwendig, Mittel zur Verfügung zu stellen, um die Pellets 30 in der Hämoperfusionskammer 34 einzusperren, wie etwa ein dehnbarer Maschensack 36 mit Maschenweitenzwischen­ räumen, die kleiner sind als die Pellets 30.
Beispiel 2
Hydrogele, die nach den Prinzipien dieser Erfindung hergestellt worden sind, besitzen in hohem Maße verbesserte mechanische Eigenschaften, zeigen z.B. eine um mehrere 100% größere elastische Dehnung, bevor sie brechen. Dies ist auf den "Defekt" zurückzuführen, der durch die Gestaltrepli­ kation in die Polymerketten eingeführt ist. Solche ver­ verbesserten Eigenschaften ermöglichen die Verwendung von Hydrogelen in neuartigen Anwendungen, die bisher bei herkömmlichen Hydrogelen nicht möglich waren, wie etwa in Form von elastischen Schäumen oder Schwämmen.
Obwohl dieses Hydrogel durch solche herkömmlichen Methoden, wie Katalysatorsysteme oder Inertgasblasen unter Druck, geschäumt werden kann, können solche Verfahren leicht den Replikationsprozeß stören, indem sie große Hitze oder eine ungünstige Chemie entfalten. Ein bevorzugtes Verfahren ist es, die Monomer-Bioreaktant-Lösung auf ein elastisches vernetztes Schaumsubstrat zu sorbieren. In diesem Beispiel wird vernetzte regenerierte Cellulose verwendet, die auf eine Dichte von 0,061 g pro cm3 (lg pro inch3) geschäumt ist.
65,5 cm3 (4 inches3) (in jeder gewünschten Gestalt oder Konfiguration) solch eines Schaums werden in die Formulierung von Beispiel 1 eingetaucht. Der nasse Schaum wird dann in einen Ofen überführt und bei 65,5°C (150°C F) ausgehärtet, bis die Polymerisation abgeschlossen ist (etwa 1 Stunde). Der mit Hydrogel beschichtete Schaum ist nach dem Entfernen des ausgetriebenen Wassers (der Schaum wird feucht sein), Sterilisation und Perfusion mit physiologischer Kochsalzlösung einsatzbereit. Alternativ dazu kann der Schaum im Ofen belassen werden, bis er vollständig trocken ist (was bevorzugt ist, wenn der Schaum für einen längeren Zeitraum aufbewahrt und nicht sofort verwendet werden soll).
Solch ein Schaum kann in einer Säule allein verwendet werden, oder er kann verwendet werden wie in Fig. 4, wo der gelbeschichtete Schaum 40 in Reihe mit anderen körnigen Adsorptionsmitteln 42, wie etwa Aktivkohle, angeordnet ist, wodurch ein Mischbett von Adsorptionstechniken zur Verfügung gestellt wird. Wenn der elastische Hydrogelschaum 40 hydratisiert wird, wird er sich ausdehnen, wodurch er die Adsorptionsmittelkörnchen 42 in zufälliger Weise zusammendrücken, sie aufnehmen und immobilisieren wird und so ihr Entkommen durch die Blutleitungsverbindungen 44 in den allgemeinen Kreislauf verhindert, während er auch die Erzeugung von Feinstoffen verhindert.
Noch ein anderer Vorteil des ausdehnbaren Hydrogelschaums ist seine Fähigkeit, sich an jeden verbleibenden zugänglichen Raum in der Säule 46 anzupassen und diesen auszufüllen, ohne einen schädlichen Druckabfall mit sich zu bringen, während das extrakorporale Blutvolumen beträchtlich verringert und gleichzeitig jede Möglichkeit von Thrombus­ bildung verhindert wird.
Ein noch wichtigerer Vorteil des Hydrogelschaums ist jedoch, daß die Säule mit einer Reihe solcher Schäume beladen werden kann, von denen jeder einen verschiedenen Bioreaktanten enthält. Auf diese Weise kann eine Reihe von diskreten bio­ chemischen Operationen in einer bestimmten Reihenfolge durchgeführt werden, wenn das Blut durch die Säule hindurch­ strömt, wodurch die Funktion eines vitalen Organs weitgehend simuliert wird. Zusätzlich können natürlich Bioreaktanten, die sonst in derselben Lösung inkompatibel wären, durch die Verwendung solcher diskreten Schäume sicher in dieselbe Säule eingebracht werden.
Beispiel 3
Es ist sehr häufig wünschenswert, das Bioreaktantengel mit einem festen Adsorptionsmittel mit breitem Spektrum zu kombinieren, um toxische Substanzen, einschließlich Stoffwechselabfallmetaboliten oder vom Bioreaktanten nicht abgetrennte Reaktionsprodukte, gleichzeitig entfernen zu können. Das feste adsorbierende Substratmaterial kann irgendeines von verschiedenen herkömmlichen Adsorptionsmitteln sein, wie etwa Aktivkohle, Aluminiumoxid und dergleichen. Dies ist dort ein übliches Erfordernis, wo schwerkranke Patienten multiples Organversagen und diverse andere Anomalien zeigen. In dieser Anwendung sind die überlegenen Porositäts- und Transporteigenschaften des Bioreaktantengels ausgesprochen wichtig, weil die toxische Substanz sehr wohl an einem sehr großen Trägerstoff, wie etwa ein Protein, gebunden sein kann, der normale kleinporige Hydrogele nicht durchdringen könnte.
Um zu gewährleisten, daß der Bioreaktant aktiv bleibt, darf ihm nicht erlaubt werden, vor dem Zielreaktionsereignis die Vertiefungen des Adsorptionsmaterials zu durchdringen. In der Tat wird der in diesem Beispiel verwendete Bioreaktant, Deferoxaminmesylat, vollständig inaktiviert, wenn er adsorbiert ist, und verliert vollständig seine Fähigkeit, mit Metallen Chelate zu bilden. Um vorzeitige Adsorption des Bioreaktanten zu verhindern, ist es daher notwendig, ein kompetetiv adsorbiertes Lösungsmittel in das Monomer- Bioreaktant-Gemisch zusammen mit den anderen Ingredientien einzuführen. Das kompetetiv adsorbierte Lösungsmittel hält den Bioreaktanten und andere Ingredentien der Monomerlösung während der Polymerisation, die normalerweise auf den großporigen Oberflächenbereichen des Adsorptionsmittels abläuft, aus den kleinporigen inneren Bereichen des Adsorptionsmittels heraus. Nachdem die Polymerisation und Replikation abgeschlossen ist, wodurch der Bioreaktant zurückgehalten wird, wird das kompetetiv adsorbierte Lösungsmittel entfernt und die Adsorption der interessierenden Moleküle zugelassen. Ein exzellentes Lösungsmittel für diesen Zweck ist Ethylalkohol, obwohl andere Lösungsmittel oder Lösungsmittelkombinationen, wie etwa Aceton, verwendet werden können.
Füge zu den Ingredientien der Formulierung von Beispiel 1 hinzu:
Kompetetiv adsorbiertes Lösungsmittel - Ethylalkohol - 200 ml (diese Menge kann entsprechend der Flüssigkeitsretention der spezifischen Aktivkohle in weiten Bereichen schwanken).
Tauche in diese Lösung 240 g körnige Aktivkohle (12×40 mesh), bis die Wärmeentwicklung aufhört.
Die nassen Körner werden auf einem Tablett ausgebreitet und in einem Vakuumofen bei etwa 65,5 bis 93,5°C für etwa 90 Minuten gegeben.
Wenn sie abgekühlt sind, werden diese Körner in eine extrakorporale Festbettsäule gegeben und dann sterilisiert. Nach Waschen mit einem Perfusat aus heparinisierter normaler physiologischer Kochsalzlösung, sind die Körner fertig zur Blutperfusion.
Natürlich ist Ethylalkohol nicht mit allen Bioreaktanten kompatibel und in diesem Fall kann statt dessen ein anderes kompetetiv adsorbiertes Lösungsmittel verwendet werden, oder das kompetetiv adsorbierte Lösungsmittel kann vor dem Aufbringen der anderen Ingredientien auf die Aktivkohle aufgebracht werden.
Beispiel 4
In diesem Beispiel wird Deferoxaminmesylat aus dem Hydrogel aus irgendeinem der anderen Beispiele entfernt, indem das Hydrogel in ein Lösungsmittel eingetaucht wird, das in der Lage ist, Deferoxaminmesylat zu extrahieren. So ein Lösungsmittel ist z.B. Ethylalkohol, genügend mit Ultraschall beaufschlagt, um Kavitation zu bewirken. Ein Indikator (wie etwa Eisen(III)-chlorid) kann im Lösungsmittel verwendet werden, um durch Farbumschlag anzuzeigen, wann die Entfernung einen praktischen Endpunkt erreicht hat. Das Gel sollte dann gespült und getrocknet werden. Nach Waschen und Sterilisation wie in den anderen Beispielen ist das Phantomgel einsatzbereit, um irgendein Zielmolekül zu entfernen, das in die Form hineinpaßt, einschließlich systemisch verabreichtes Deferoxaminmesylat.
Obwohl die vorangehenden Beispiele die Prinzipien der Erfindung mit einem Metallchelatbildner gezeigt haben, werden die Fachleute auf diesem Gebiet schnell erkennen, daß solche Koordinationsverbindungen die Wirkungsweise eines enormen Bereichs von therapeutischen biologischen Stoffen, wie etwa Antibiotika und antineoplastischen Mitteln wiedergeben. Vor dieser Erfindung ist es unmöglich gewesen, solche Bioreaktanten wirkungsvoll zurückzuhalten. Von Chelatbildnern ist z.B. seit langem bekannt, daß sie überhaupt nicht funktionieren, wenn sie herkömmlich gebunden sind oder sich in der Nähe eines Schüttsubstrats befinden, weil sie unfähig sind zu koordinieren. Diese Erfindung macht eine derartige Retention möglich, und die obigen Beispiele müssen als veranschaulichend, nicht als beschränkend angesehen werden.
In der Tat ist auch gezeigt worden, daß Heparin, ein anderes Biomolekül, von den Beispielen dieser Erfindung zurückgehalten wird, wenn auch gezeigt wurde, daß es ebenso durch Verfahren nach dem Stand der Technik zurückgehalten wird. Dieses neue Retentionsverfahren des Biomoleküls bietet den vorher unerreichbaren und sehr großen Vorteil von Heparinretention in Kombination mit enorm verbessertem Transport, weil der Transport durch das Gel hindurch nicht den Beschränkungen geringer Porengröße unterliegt.
Weil das Gel die Gestalt des Bioreaktanten repliziert hat, wird das Hydrogel, wenn es von biologischen Flüssigkeiten durchdrungen wird, die ungewöhnliche Eigenschaft der selektiven Retention des Bioreaktanten besitzen, während es porös bleibt. Einzigartigerweise wird die Porosität größer sein als die Größe des Bioreaktanten, die es zurückhält.
Die in der vorstehenden Beschreibung, in der Zeichnung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.
Bezugszeichenliste
10 Polymerkette
12 Vernetzungsstellen
14 Bioreaktant
20 Rolle aus Gelschicht
22 Hämoperfusionskammer
24 Blutleitungsverbindungen
30 Pellets
32 Blutleitungsverbindungen
34 Hämoperfusionskammer
36 Maschensack
40 Hydrogelschaum
42 Adsorptionsmittel
44 Blutleitungsverbindungen
46 Säule

Claims (66)

1. Bioreaktor, der in der Lage ist, therapeutische Reaktanten und Reaktionsprodukte zurückzuhalten, während die Reaktion auf den Bioreaktor beschränkt bleibt, gekenn­ zeichnet durch eine Kammer; ein Hydrogelpolymer in der Kammer; und einen Bioreaktanten in der Kammer, wobei der Bioreaktant mit einem verdrängbaren Surrogatmaterial gelöscht worden ist, so daß das Hydrogelpolymer sich um den Bioreaktanten herum mit genügender Innigkeit bildet, um dessen Gestalt zu replizie­ ren, ohne aber den Bioreaktanten chemisch zu binden oder einzubetten.
2. Bioreaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer 20 bis 80 Gew.-% Wasser enthält.
3. Bioreaktor nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer 50 bis 60 Gew.-% Wasser enthält.
4. Bioreaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer ein Vernetzungsmit­ tel in einer Menge von weniger als 5% enthält.
5. Bioreaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant ein Chelatbildner ist.
6. Bioreaktor nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Chelatbildner Deferoxaminmesylat ist.
7. Bioreaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer ein Poly(al­ kyl)-methacrylat ist.
8. Bioreaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer als flache Schicht ausgebildet ist, die zu einer spiralförmigen Rolle gewickelt ist.
9. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer in Form kleiner Pel­ lets ausgebildet ist.
10. Bioreaktor nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogelpolymer-Pellets in der Kammer in einem Maschensack mit einem Maschengrößenzwischenraum, der kleiner ist als die Pellets, zurückgehalten wird.
11. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß besagtes Hydrogelpolymer als Überzug auf ein festes adsorbierendes Substrat aufgebracht ist.
12. Bioreaktor nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das feste Adsorptionsmittel Aktivkohle ist.
13. Bioreaktor nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer als Überzug auf ein Schaumsubstrat aufgebracht ist.
14. Bioreaktor nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der gelbeschichtete Schaum zusammen mit einem zweiten adsorbierenden Material verwendet wird.
15. Bioreaktor nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer mehrere gelbeschichtete Schäume enthält.
16. Bioreaktor nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der gelbeschichteten Schäume einen unterschiedlichen Bioreaktanten enthält.
17. Bioreaktor nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer gebildet wird, indem einem Monomer- Bioreaktant-Gemisch ein kompetetiv adsorbiertes Lösungs­ mittel zugesetzt wird, gefolgt von der Polymerisation besagten Monomers und der Replikation, um den Bioreaktant zurückzuhalten, wobei das kompetetiv adsorbierte Lösungsmittel anschließend entfernt wird, um die Adsorption der interessierenden Moleküle zu erlauben.
18. Bioreaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kammer ein Lösungsmittel zugesetzt wird, das in der Lage ist, den Bioreaktanten zu extrahieren.
19. Bioreaktor nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant Deferoxaminmesylat und das Lösungsmittel Ethylalkohol, beaufschlagt mit Ultraschall, ist.
20. Bioreaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, da­ durch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer durch Polymerisieren eines monomeren Materials in Gegenwart des Bioreaktanten und des Surrogatmaterials gebildet ist.
21. Bioreaktor nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Bioreaktant zu Surrogat etwa 1:1 beträgt.
22. Verfahren zum Bereitstellen eines Bioreaktors mit einer Kammer, die ein Hydrogelpolymer und einen Bioreaktanten enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant mit einem ersetzbaren Surrogatmaterial gelöscht worden ist und daß das Hydrogelpolymer sich um den Bioreaktanten herum mit genügender Innigkeit bildet, um dessen Gestalt zu replizieren, ohne aber den Bioreaktanten chemisch zu binden oder einzubetten, und daß die Kammer mit Mitteln versehen wird, um den Bioreaktanten mit zu behandelnder Flüssigkeit in Kontakt zu bringen.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer 20 bis 80 Gew.-% Wasser enthält.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer 50 bis 60 Gew.-% Wasser enthält.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-24, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer ein Vernetzungs­ mittel in einer Menge von weniger als 5% enthält.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-25, dadurch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant ein Chelatbildner ist.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Chelatbildner Deferoxaminmesylat ist.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-27, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer ein Poly(alkyl)- methacrylat ist.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-28, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer als flache Schicht ausgebildet wird, die zu einer spiralförmigen Rolle aufge­ wickelt wird.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-28, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer in Form kleiner Pel­ lets ausgebildet wird.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogelpolymer-Pellets in der Kammer in einem Maschensack mit einem Maschengrößenzwischenraum, der kleiner ist als die Pellets, zurückgehalten wird.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-28, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer auf ein festes ad­ sorbierendes Trägermaterial als Überzug aufgebracht wird.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das feste Adsorptionsmittel Aktivkohle ist.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-28, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer als Überzug auf ein Schaumsubstrat aufgebracht wird.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß der gelbeschichtete Schaum zusammen mit einem zweiten Adsorptionsmaterial verwendet wird.
36. Verfahren nach Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer mehrere gelbeschichtete Schäume enthält.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der gelbeschichteten Schäume einen verschiedenen Bioreaktanten enthält.
38. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer gebildet wird, indem zu einem Monomer- Bioreaktant-Gemisch ein kompetetiv adsorbiertes Lösungs­ mittel zugegeben wird, gefolgt von der Polymerisation des Monomers und der Replikation, um den Bioreaktanten zurückzuhalten, wobei das kompetetiv adsorbierte Lösungsmittel anschließend entfernt wird, um Adsorption der interessierenden Moleküle zu erlauben.
39. Verfahren nach Anspruch 22-38, dadurch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant dadurch entfernt wird, indem das Hydro­ gel in ein Lösungsmittel eingetaucht wird, das in der Lage ist den Bioreaktanten zu extrahieren, gefolgt durch Trocknen des Hydrogels.
40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant Deferoxaminmesylat und das Lösungsmittel Ethylalkohol, beaufschlagt mit Ultraschall, ist.
41. Verfahren nach Anspruch 22-40, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer durch Polymerisieren eines monomeren Materials in Gegenwart des Bioreaktanten und des Surrogat­ materials gebildet wird.
42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Bioreaktant zu Surrogat etwa 1 : 1 beträgt.
43. Bioreaktor nach Anspruch 1, der in der Lage ist, therapeutische Reaktanten und Reaktionsprodukte zurück­ zuhalten, während die Reaktion auf den Bioreaktor beschränkt bleibt, gekennzeichnet durch: eine Kammer; ein Hydrogelpolymer in der Kammer; und ein Biomolekül in der Kammer, wobei besagtes Biomolekül mit einem verdrängbaren Löschsurrogatmaterial in Kontakt gekom­ men ist, so daß das Hydrogelpolymer sich um das Biomolekül herum mit genügender Innigkeit bildet, um dessen Gestalt zu replizieren, ohne aber das Biomolekül chemisch zu binden oder einzubetten.
44. Bioreaktor nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Biomolekül Heparin ist.
45. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Blut durch eine Kammer geleitet wird, die an jedem Ende eine Blutleitungsverbindung besitzt, wobei die Kammer ein Hydrogelpolymer und ein Biomolekül enthält, das mit einem ersetzbaren Löschsurrogatmaterial in Kontakt gekommen ist, so daß das Hydrogelpolymer sich um das Biomolekül herum mit genügender Innigkeit bildet, um dessen Gestalt zu replizieren, ohne aber das Biomolekül chemisch zu binden oder einzubetten.
46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das Biomolekül Heparin ist.
47. Verfahren zum Entfernen von Metall aus einem flüssigen Material, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige Material durch eine Kammer hindurchgeleitet wird, die einen Chelatbildner enthält, der in der Kammer immobilisiert ist.
48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige Material Blut ist.
49. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Chelatbildner Deferoxaminmesylat ist.
50. Verfahren zum Behandeln eines Fluids, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kammer zur Verfügung gestellt wird; daß der Kammer das Fluid zugeführt wird, wobei die Kammer einen Bioreaktanten enthält, der mit einem verdrängbaren Surrogatmaterial gelöscht worden ist, so daß ein Hydrogelpolymer sich um den Bioreaktanten herum bildet und ihn mit genügender Innigkeit hält, um dessen Gestalt zu replizieren, ohne den Bioreaktanten chemisch zu binden oder einzubetten; und daß das Fluid mit dem Bioreaktanten zur Reaktion gebracht wird.
51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant ein Chelatbildner ist.
52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluid Blut ist und der Chelatbildner Metall aus dem Blut entfernt.
53. Verfahren nach einem der Ansprüche 50-52, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer, das den Bioreaktan­ ten hält, gegossen wird, bevor es in die Kammer gegeben wird.
54. Verfahren nach einem der Ansprüche 50-52, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer, das den Bioreaktanten hält, auf ein Substrat sorbiert wird.
55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer, das den Bioreaktanten hält, auf ein Aktivkohlesubstrat sorbiert wird.
56. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer, das den Bioreaktanten hält, auf ein Schaumsubstrat sorbiert wird.
57. Verfahren nach einem der Ansprüche 50-56, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer so ausreichend mit einem Sub­ strat, welches den Bioreaktanten hält, gefüllt wird, daß das Substrat immobilisiert wird und daß ein Druckabfall in der Kammer im wesentlichen vermieden wird.
58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllschritt das Beladen der Kammer mit einer Reihe von Substraten umfaßt, wobei zumindest zwei der Substrate ver­ schiedene Bioreaktanten zum Reagieren mit Körperfluid ent­ halten, wodurch verschiedene biochemische Reaktionen in derselben Kammer stattfinden können.
59. Verfahren nach einem der Ansprüche 50-58, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer Phantomformen von Bioreaktantenmolekülen umfaßt, wobei diese Formen den Ge­ stalten von Bioreaktantenmolekülen entsprechen, die vorher darin gehalten wurden, wobei das Verfahren das Hindurchlei­ ten von Bioreaktant enthaltendem Fluid durch die Kammer, welche das Hydrogelpolymer einschließlich der Phantomformen enthält, und das Entfernen des Bioreaktanten aus dem Fluid umfaßt, indem der Bioreaktant in die Phantomformen, die im Hydrogelpolymer gebildet sind, sorbiert wird.
60. Verfahren nach einem der Ansprüche 59, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Hydrogelpolymer mit Poren gebildet wird, die größer sind als die Größe der Bioreaktantenmoleküle.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 50-60, dadurch gekennzeichnet, daß der Bioreaktant einen Chelatbildner um­ faßt.
62. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, das der Chelatbildner Deferoxaminmesylat umfaßt.
63. Verfahren nach einem der Ansprüche 50-62, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer Poly(alkyl)-meth­ acrylat umfaßt.
64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogelpolymer Polyhydroxyethylmethacrylat umfaßt.
65. Verfahren zum Behandeln von Flüssigkeiten durch Hin­ durchleiten eines Fluids durch einen Bioreaktor nach An­ spruch 1, wobei das Fluid mit dem Bioreaktor zur Reaktion gebracht wird.
66. Verfahren zum Behandeln von Fluid durch Hindurchleiten des Fluids durch einen Bioreaktor nach Anspruch 43, wobei das Fluid mit dem Biomolekül zur Reaktion gebracht wird.
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