DE3906267A1

DE3906267A1 - Pyridylcarboxyl-isosorbid-derivat

Info

Publication number: DE3906267A1
Application number: DE3906267A
Authority: DE
Inventors: Peter Dipl Chem Dr Stoss; Reinhard Dipl Chem Dr Hemmer; Peter Merrath
Original assignee: MACK CHEM PHARM
Current assignee: MACK CHEM PHARM
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1990-08-30
Also published as: WO1990010005A1; PT93286A; EP0385348A1; IL93529A0

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Pyridyl-carboxylisosorbid-Derivat, nämlich das Sornidipin- Monohydrat, das Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Hypertonie und Angina pectoris.

In der Europäischen Patentschrift 1 14 270 sind neue Acyl-Derivate von 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexiten beschrieben, die als Arzneimittel einsetzbar sind. Sämtliche der darin als Beispiele aufgeführten Verbindungen liegen als wasserfreie Substanzen vor. Darunter befindet sich auch eine, die mittlerweile unter dem INN Sornidipin, vertiefte experimentelle Bearbeitung als Herz- und Kreislaufmittel erfahren hat.

Bei Sornidipin handelt es sich um das S(+)-5-[1,4- Dihydro-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2-nitrophenyl)- 5-pyridylcarbonyl]-isosorbid.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Sornidipin in der Lage ist, ein stabiles Monohydrat zu bilden. Dieser Befund kann als völlig unerwartet gewertet werden. Aus der Literatur sind nämlich bisher keine Beispiele bekanntgeworden, in denen Verbindungen mit ähnlicher chemischer Struktur, in Form definierter Hydrate beschrieben sind. Dies kann u. a. durch die nachfolgend aufgeführten Handels- bzw. Entwicklungsprodukte dieses Strukturtyps belegt werden, die sämtlich lediglich als wasserfreie Formen, gegebenenfalls auch als Salze, niemals jedoch als Hydrate in der Literatur auftreten:

Amlodipin, Benidipin, Darodipin, Elnadipin, Felodipin, Flordipin, Isradipin, Lacidipin, Manidipin, Mesudipin, Nicardipin, Nifedipin, Niguldipin, Niludipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Oxodipin und Rysdipin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Sornidipin-Monohydrat mit der folgenden Strukturformel:

und der Summenformel C₂₂H₂₄N₂O₉ · H₂O oder C₂₂H₂₆N₂O₁₀ und dem Molekulargewicht 478,46.

Der theoretische Wassergehalt des Monohydrates liegt bei 3,76%.

Die Herstellung des Sornidipin-Monohydrates kann z. B. erfolgen, indem man die wasserfreie Substanz aus Lösungsmittelgemischen umkristallisiert, die mindestens die zur Hydratbildung erforderliche Menge Wasser enthalten. Der Wasseranteil kann jedoch auch höher sein. Als organische Lösungsmittel, die im Gemisch mit Wasser einsetzbar sind, kommen alle diejenigen in Frage, die einerseits ein gutes Lösungsvermögen für das Sornidipin besitzen, andererseits mit mindestens der zur Erzielung der Monohydratbildung erforderlichen Wassermenge mischbar sind. Beispielhaft dafür seien genannt:

Niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, niedere Ketone, wie Aceton und Methyletylketon, Ether, wie Ethylenglycol-monomethylether, -monoethylether, -dimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, sowie weitere aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und Sulfolan.

Bevorzugte Lösungsmittelgemische sind solche aus Methanol-Wasser, Ethanol-Wasser, Propanol-Wasser, Isopropanol-Wasser und Aceton-Wasser.

Der Wasseranteil im Lösungsmittelgemisch kann dabei variieren von der Mindestmenge, die zur Monohydratbildung für eine vorgegebene Menge Sornidipin erforderlich ist, bis zur Mischbarkeitsgrenze des organischen Lösungsmittels mit Wasser. In der Praxis wird man vorwiegend mit Mischungsverhältnissen von organischem Lösungsmittel : Wasser zwischen 10 : 1 und 1 : 10 arbeiten, wobei Mischungsverhältnisse von 5 : 1 bis 1 : 5 bevorzugt sind.

Die Durchführung der Kristallisation erfolgt in der Weise, daß das wasserfreie Sornidipin bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittel-Wasser- Gemisches in dem dazu erforderlichen Volumen des Lösungsmittel-Wasser-Gemisches gelöst wird, und durch Absenken der Temperatur die Kristallisation des Sornidipin-Monohydrates eingeleitet wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Sornidipin in der erforderlichen Menge des Lösungsmittel-Wasser- Gemisches in der Siedehitze vollständig gelöst, worauf die Lösung gegebenenfalls filtriert und danach durch Abkühlen auf Raum- oder auf Eisbadtemperatur, gegebenenfalls unter Rühren, das Sornidipin- Monohydrat zur Kristallisation gebracht wird.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann nachfolgend durch Absaugen, Abzentrifugieren oder eine andere geeignete Separationstechnik isoliert werden. Von anhaftendem Lösungsmittel oder überschüssigem Wasser wird das Sornidipin-Monohydrat anschließend durch Trocknen befreit. Die Trocknung kann sowohl unter Normaldruck als auch im Vakuum vorgenommen werden und zwischen 0 und 50°C erfolgen, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur. Beim Trocknungsvorgang wird zusätzlich anhaftendes Wasser sowie organisches Lösungsmittel entfernt, wogegen das als Kristallwasser gebundene Wasser, entsprechend dem Monohydrat, im Molekül enthalten bleibt.

Alternativ gelingt die Entfernung anhaftenden überschüssigen Wassers auch durch Waschen oder Ausrühren des separaten Kristallisates mit organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind. Als solche kommen die gleichen in Frage, wie sie im Gemisch mit Wasser zum Umkristallisieren eingesetzt werden und oben aufgeführt sind. Das anhaftende organische Lösungsmittel wird nachfolgend, wie oben durch Trocknen entfernt.

Sornidipin-Monohydrat bildet gelbe Kristalle, die ein Mol Wasser in definierter Weise im Kristallgitter als Kristallwasser gebunden enthalten. Dies ist unter anderem auch durch eine Röntgenstrukturanalyse sowie durch das 'H-NMR- und IR-Spektrum nachgewiesen. Das Kristallwasser haftet, im Gegensatz zu überschüssigem, adsorptiv gebundenem Wasser, sehr fest im Molekül. Es läßt sich durch Trocknen nur äußerst schwierig und nicht ohne Veränderung der Kristallstruktur entfernen.

Selbstverständlich sind die pharmakologischen Eigenschaften des Sornidipin-Monohydrates unverändert gegenüber der wasserfreien Form.

Sornidipin-Monohydrat besitzt jedoch überraschenderweise gegenüber der vorbeschriebenen wasserfreien Form vorteilhafte Eigenschaften, die eine Verarbeitung zu verschiedenen Arzneiformen begünstigen. So stellt es - im Gegensatz zur wasserfreien Form - ein stabiles, gut rieselfähiges Kristallisat sehr einheitlicher Körnung dar, das nicht zu statischer Aufladung neigt und sich durch erhöhte Lichtstabilität gegenüber der wasserfreien Form auszeichnet.

Bekanntlich unterliegen Dihydropyridine dieses Strukturtyps, sofern sie eine Nitrogruppe in 2- oder 3-Stellung am aromatischen Ring tragen, einem lichtinduzierten Abbau. Dies trifft auch auf das Sornidipin zu. Jedoch ist diese Zersetzung beim Sornidipin-Monohydrat gegenüber der wasserfreien Form deutlich verlangsamt. Diese verringerte Neigung zu photochemischer Zersetzung und die damit unmittelbar verbundene vereinfachte Handhabbarkeit dieses Stoffes stellt ebenfalls einen bedeutenden Fortschritt dar.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung liegt darin, daß zu ihrer Kristallisation wasserhaltige Lösungsmittel verwendet werden, die gefahrloser gehandhabt werden können als die reinen organischen Lösungsmittel. Im Gegensatz dazu muß die wasserfreie Form des Sornidipins aus organischen Lösungsmittelm, die größtenteils brennbar oder leichtentzündlich sind und deshalb ein größeres Gefahrenpotential darstellen, kristallisiert werden.

Weiterhin neigt die wasserfreie Form des Sornidipins dazu, wechselnde Mengen von organischen Lösungsmitteln hartnäckig festzuhalten, die sich auch durch intensives, meist langwieriges Trocknen im Vakuum teilweise nur unzureichend entfernen lassen. Anhaftende Lösungsmittel können jedoch einen Einsatz des Stoffes zur Arzneimittelherstellung erschweren oder sogar verhindern. Dieser Nachteil besteht beim Sornidipin-Monohydrat nicht. Hier sind die bei der Herstellung oder beim Umkristallisieren eingesetzten wasserhaltigen organischen Lösungsmittel leicht und vollständig zu entfernen.

Sornidipin-Monohydrat ist deshalb in hervorragender Weise zum Einsatz in verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen geeignet. Insbesondere kann es, gegebenenfalls unter Zusatz üblicher Hilfsstoffe, zu Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulvern, Suppositorien, Syrup aber auch zu Liquida und zu transdermalen Systemen verarbeitet werden.

Neben dem Sornidipin-Monohydrat und dessen Herstellung betrifft die vorliegende Erfindung deshalb auch dessen Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, dessen Verwendung als Arzneimittel sowie Arzneimittel, die Sornidipin-Monohydrat enthalten. Die Verarbeitung der erfindungsgemäßen Substanz zu entsprechenden Arzneiformen erfolgt nach üblichen, jedem Fachmann geläufigen Methoden und bedarf deshalb keiner weiteren Erläuterung.

Die Dosis an Wirkstoff kann schwanken, abhängig von den Symptomen, der Art und Schwere der Erkrankung, dem Alter und Gewicht der Patienten sowie der Entscheidung des Arztes. Jedoch werden für den erwachsenen Menschen im allgemeinen Dosen von 1 bis 400 mg angemessen sein, wobei diese Mengen ein- bis mehrmals am Tag verabreicht werden können. Von besonderem Interesse sind Arzneimittel, die den Wirkstoff in Mengen von 2 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 50 mg enthalten.

Wie bereits in der EP 114 270 geoffenbart, besitzen die dort beschriebenen neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können z. B. als antihypertensive Mittel, als periphere und zentrale Vasodilatatoren sowie als Koronartherapeutika zur Behandlung von Säugern allgemein, insbesondere aber des Menschen Verwendung finden. Diese Eigenschaften treffen in besonderem Maße auf das Sornidipin-Monohydrat zu. Insbesondere kann es zur Behandlung von Hypertension, pulmonarer Hypertension und Angina pectoris eingesetzt werden.

Nachfolgende Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

500 g wasserfreies Sornidipin werden unter Lichtausschluß oder Natriumlicht in 6,2 l einer Mischung von 5 Volumenteilen Ethanol und 1 Volumenteil demineralisiertem Wasser suspendiert und unter Schutzgas (Stickstoff oder Argon) zum Sieden erhitzt. Die gelborange klare Lösung kann gegebenenfalls noch filtriert werden. Danach läßt man unter Rühren langsam auf Raumtemperatur, dann noch auf Eisbadtemperatur abkühlen und beläßt die Mischung etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur. Der ausgeschiedene Kristallbrei kann nun ohne Lichtschutz über eine Glasfritte (G 3) abgesaugt und nach zweimaligem Waschen mit je 400 ml des auf ca. 0°C abgekühlten Lösungsmittelgemisches im Vakuum (0,1 bar = 0,13 hPa) getrocknet werden. Es werden feine, gut ausgebildete Kristalle erhalten.

Ausbeute: 446 g.
Schmelzpunkt: 233°C.
Sornidipin-Monohydrat: C₂₂H₂₆N₂O₁₀.
Molekulargewicht: 478,46.

ber.: C 55,23%; H 5,48%; N 5,85%;
gef.: C 55,28%; H 5,48%; N 5,94%.

Wassergehalt:

ber.: 3,76%;
gef.: 3,74% (nach KF-Methode).

Beispiel 2

22 g wasserfreies Sornidipin werden - wie im Beispiel 1 beschrieben, in 750 ml einer Mischung aus einem Volumenteil Ethanol und 5 Volumenteilen Wasser durch Erwärmen der Mischung auf 90°C gelöst. Die klare gelbe Lösung wird rasch mittels eines Eisbades auf niedrigere Temperaturen gebracht und dann noch etwa vier Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt, wobei das Monohydrat als gelber Kristallbrei ausfällt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels durch Filtrieren und Trocknen des Kristallisates (s. Beispiel 1) werden 21 g des Monohydrates erhalten.

Beispiel 3

45 g wasserfreies Sornidipin werden in einem Gemisch aus 4 Volumenteilen Aceton und 1 Volumenteil Wasser auf 60°C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese wird langsam unter gleichzeitigem Rühren auf 0°C abgekühlt. Der ausgeschiedene Kristallbrei wird, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, aufgearbeitet.
Ausbeute: 42 g.

Die Eigenschaften der in den Beispielen 2 und 3 erhaltenen Verbindungen sind identisch mit denen der im Beispiel 1 beschriebenen.

Claims

1. Sornidipin-Monohydrat der Summenformel C₂₂H₂₄N₂O₉ · H₂O und der Strukturformel

2. Verfahren zur Herstellung von Sornidipin- Monohydrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man wasserfreies Sornidipin aus Lösungsmittel-Gemischen, bestehend aus einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel und Wasser umkristallisiert.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel eines aus der Gruppe, bestehend aus niederen Alkoholen, niederen Ketonen, Ethern und anderen aprotischen Lösungsmitteln ist.

4. Verfahren gemäß dem Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel eines aus der Gruppe, bestehend aus:
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Ethylenglycolmonomethyl- und -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Sulfolan ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischungsverhältnis von organischen Lösungsmitteln zu Wasser im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise im Bereich 5 : 1 bis 1 : 5 liegt.

6. Verwendung von Sornidipin-Monohydrat gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen.

7. Verwendung von Sornidipin-Monohydrat gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.

8. Arzneimittel enthaltend Sornidipin-Monohydrat gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche Hilfs- und Trägerstoffe.