DE3881712T2

DE3881712T2 - 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazole.

Info

Publication number: DE3881712T2
Application number: DE88101023T
Authority: DE
Inventors: John M Kane; Francis P Miller
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-01-27
Filing date: 1988-01-25
Publication date: 1993-12-23
Anticipated expiration: 2008-01-26
Also published as: PT86623A; ES2058144T3; AU601013B2; JPS63201176A; DE3881712D1; KR880008999A; FI880282A; AU1072888A; JP2537651B2; NO880337L; NO880337D0; PT86623B; DK35488A; PH24513A; CN88100346A; HU205747B; KR960007166B1; AR244682A1; DK171599B1; IL85185A

Description

Diese Erfindung betrifft Derivate der 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazole und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmakologischen Eigenschaften und ihre Verwendung als Muskelrelaxantien, Spasmolytika, Anticonvulsiva und Anxiolytika.
Chem. Abstr. Vol. 74, 87989d beschreibt einige 2-Pyridyl-5-alkylsulfonylderivate, die antimikrobielle Wirkung besitzen. Chem. Abstr. Vol. 74, 87996d beschreibt einige 2-Pyridyl-5-alkylthioderivate, die antimikrobielle Wirkung besitzen. Das Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1954, 74, Seiten 948-951 und das Beilstein Handbuch, Vierte Auflage, E3/4, 1982, 26(3), 2006 beschreiben unter anderem 5- Methylthio-3-gamma-pyridyl-4H-1,2,4-triazol und 5-Methylsulfonyl-3-gamma-pyridyl-4H-l,2,4-triazol. Für diese Verbindungen ist keine pharmazeutische Wirkung offenbart. Scientia Pharmaceutica, 1978, Vol. 46, 298-306 beschreibt die Synthese und biologische Bewertung einiger 3-Chinolyl-5-mercapto-1,2,4- triazole.
Ausdrücklicher betrifft diese Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Muskelrelaxantien, Spasmolytika, Anticonvulsiva und Anxiolytika;
wobei
Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen monocyclischen Heteroarylrest, ausgewählt aus einer Thienyl-, Pyridyl-, Pyrrolylgruppe und einem N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolylrest, bedeutet;
R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und n Null, 1 oder 2 ist oder Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe darstellt und m und q jeweils Null, 1 oder 2 bedeuten.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei
Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen monocyclischen Heteroarylrest, ausgewählt aus einer Thienyl-, Pyridyl-, Pyrrolylgruppe und einem N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolylrest, bedeutet;
R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
R einen C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und n Null, 1 oder 2 ist, oder Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe darstellt und in und g jeweils Null, 1 oder 2 bedeuten, mit den Maßgaben, daß, wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe darstellt, q Null ist und R&sub1; eine Methyl-, Ethyloder n-Butylgruppe bedeutet, R&sub2; keine Ethylgruppe sein kann; wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe darstellt, q 2 ist und R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet, R&sub2; keine Ethylgruppe sein kann; und wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)in eine 2- Pyridylgruppe darstellt, q Null oder 2 ist und R&sub1; wie vorstehend definiert ist, R&sub2; kein Wasserstoffatom darstellen kann; zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft 5-Aryl-3- alkylsulfinyl-4H-1,2,4-triazole der Formel II
in der Ar, R&sub1;, R&sub2;, R, m und n die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft 5-Aryl-3- alkylsulfonyl-4H-1,2,4-triazole der Formel III,
in der Ar, R&sub1;, R&sub2;, R, in und n die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, mit den Maßgaben, daß,
wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe darstellt und R&sub1; eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, R&sub2; keine Ethylgruppe sein kann;
wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 2-Pyridylgruppe darstellt und R&sub1; wie vorstehend definiert ist, R&sub2; kein Wasserstoffatom darstellen kann;
wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Pyridylgruppe darstellt und R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet, R&sub2; kein Wasserstoffatom darstellen kann; und
wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 2-Ethoxyphenylgruppe darstellt und R&sub1; eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R&sub2; kein Wasserstoffatom oder keine Ethylgruppe darstellen kann.
In den Formeln I, II und III stellt das Halogenatom vorzugsweise ein Chlor- oder Fluoratom dar und die Methyl- und Ethylgruppe sind die bevorzugten Alkylkreste, obwohl alle gestreckten und verzweigten Erscheinungsformen davon eingeschlossen sind. Niedere Alkoxyradikale schließen Ether mit Alkylresten ein, die der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe gleichen. Wenn "Ar" eine Phenylgruppe bedeutet, ist n vorzugsweise Eins, wodurch ein monosubstituierter Phenylrest mit dem Substituenten R, eine in einer der ortho-, meta- oder para-Positionen befindliche Gruppe, dargestellt wird. Wenn n 2 ist, werden die 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- oder 3,5-Positionen betrachtet. Vorzugsweise stellen R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe dar.
Repräsentative Reste, wenn "Ar" einen Heterocyclus darstellt, sind die 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, Pyrrol-2-yl- und N-Alkylpyrrol-3-ylgruppe. Bevorzugt ist die 2-Thienylgruppe mit oder ohne einen Substituenten R. Dem Stand der Technik entsprechende Salze dieser Triazole können angewandt werden, wobei das Hydrochlorid ein zweckmäßiges und allgemein anwendbares ist. Diese Salze werden durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Standardverfahren hergestellt.
Wenn "Ar" eine Naphthylgruppe darstellt, ist das bevorzugte Isomere eine 2-Naphthylgruppe, wobei der Rest R damit an einer beliebigen verfügbaren Position verknüpft ist, obwohl die Positionen 5, 6, 7 oder 8 sowohl bei den mono- als auch bei den disubstituierten Naphthylverbindungen der Formel I bevorzugt sind.
Die Thioether der Formel I können unter Verwendung von Prozessen und Verfahren, die zu den auf dem Fachgebiet bekannten analog sind, hergestellt werden, wie in Schema A dargestellt ist. Umsetzunasschema A: Lösungsmittel Base
wobei R&sub1;, R&sub2; und Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m wie für Formel I definiert sind und X eine geeignete Abgangsgruppe ist.
Die Sulfoxide und Sulfone der Formel I können durch Oxidation der Alkylthioether der Formel Ia mit einer Persäure, vorzugsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), hergestellt werden, wie in dem folgenden Schema B zu sehen ist. Umsetzunasschema B: Äquiv.
wobei R&sub1;, R&sub2; und Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m wie für Formel I definiert sind.
Die Herstellung der R&sub2;-substituierten Thiosemicarbazide (IV) wird rasch durch Umsetzung eines Hydrazins mit einem Isothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel erzielt. Die Umsetzung ist ziemlich schnell und kann zwischen 0ºC und Raumtemperatur ausgeführt werden. Obwohl die Umsetzung schnell verläuft, kann das Gemisch bis zu 24 Stunden ohne bedeutende Ausbeuteabnahme stehengelassen werden. Rückflußbedingungen können angewandt werden, sind aber nicht bevorzugt. Fast alle Lösungsmittel können verwendet werden. Wasserfreie Alkohole (vorzugsweise Ethanol oder Methanol) sind bevorzugt, obwohl Dimethylformamid (DMF), CHCl&sub3;, CH&sub2;Cl&sub2;, Tetrahydrofuran (THF) und Et&sub2;O auch verwendet werden können. Die erforderlichen Hydrazine und Isothiocyanate sind fertig erhältlich, können aber durch bekannte Verfahren hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann ziemlich naheliegen. Einmal erhalten, werden die Thiosemicarbazide durch Umsetzung mit einem geeigneten Säurechlorid (V) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Pyridin, CHCl&sub3; und THF, in die ihnen entsprechenden aroyl-substituierten Thiosemicarbazide (VI) umgewandelt. Die Acylierung verläuft ziemlich leicht bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur über Zeiträume von 3 bis 24 Stunden, obwohl höhere Temperaturen (z.B. Rückflußtemperaturen) angewandt werden können. Wiederum sind die Säurehalogenide (V) im allgemeinen kommerziell erhältlich, aber können auch aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden, die aus naheliegenden Ausgangsmaterialien erhältlich sind.
Die Aroylthiosemicarbazide (VI) werden einer Cyclisierungsumsetzung unterworfen, die 3-Aryl-3H-1,2,4-triazol-5- thione der Formel VII ergibt. Die Cyclisieruhgsumsetzung wird durch Erhitzen der Verbindungen (VI) in einer wässrigen Base, wie Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid, erzielt. Alkoholische Basen können verwendet werden, sind aber im allgemeinen weniger erwünscht. Die Umsetzung wird bei etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 65-100ºC durchgeführt.
Die Herstellung der Alkylthioether (1a) wird rasch durch Standardalkylierungsverfahren erzielt. Vorzugsweise werden die 3-Aryl-3H-1,2,4-triazol-5-thione (VII) mit dem geeigneten Alkylhalogenid (R&sub1;X) oder einem funktionalen Äquivalent davon in Gegenwart einer milden Base umgesetzt. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder Alkalimetallhydroxide, wobei K&sub2;CO&sub3; oder wässriges NaOH bevorzugt sind. Es wird bevorzugt, ein Alkyljodid für die Alkylierungsumsetzung zu verwenden, aber jede geeignete Abgangsgruppe (z.B. Bromid oder -OSO&sub2;CF&sub3;) kann anstelle des Jodids verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind Aceton, wässriges Ethanol, THF und Pyridin. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Umsetzungsgemisches ausgeführt werden, und im allgemeinen braucht die Umsetzung etwa 15 Stunden oder länger.
Die Umwandlung der 3-Aryl-4-alkyl-5-alkylthio-4H-1,2,4- triazole (Ia) in ihren höheren Oxidationszustand wird vorzugsweise durch Oxidation der Alkylthioether (Ia) mit einer Persäure gemäß gut bekannten Bedingungen erzielt. Geeignete Oxidationsmittel sind H&sub2;0&sub2; und NaIO&sub4;, aber m-Chlorperoxybenzoesäure ist bevorzugt. Zur Erzielung der Oxidation zu den Sulfinylderivaten der Formel Ib wird 1 molares Äquivalent der Persäure verwendet, während 2 Äquivalente der Persäure die Sulfonylderivate der Formel Ic ergeben werden. Die Oxidationen werden bei Temperaturen von 0ºC bis Raumtemperatur in Lösungsmitteln ausgeführt, die selbst nicht oxidationsempfindlich sind. Bevorzugte Lösungsmittel sind CH&sub2;Cl&sub2;, CHCl&sub3;, Essigsäure und Essigester.
Früher wurde gefunden, daß Thioether der Formel Ia als Pestizide, Bakterizide und Fungizide verwendbar sind, aber früher wurde nicht gezeigt, daß sie muskelrelaxierende, spasmolytische, anticonvulsive oder anxiolytische Wirkung besitzen. M. Y. Mhasalkar, et al. (J. Med. Chem. 14(3), 260-2 (1971)) haben gefunden, daß 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol hypoglykämische Wirkung besitzt, aber weder über diese Verbindung noch über andere Sulfone der Formel Ic wurde früher berichtet, daß sie muskelrelaxierende, spasmolytische, anticonvulsive oder anxiolytische Wirkung besitzen.
Es ist nun entdeckt worden, daß sowohl früher bekannte Thioether und Sulfone der Formel I als auch die neuen Sulfoxide und Sulfone der Formeln II und III pharmakologische Wirkungen zeigen, die im allgemeinen Muskelrelaxantien, Spasmolytika, Anticonvulsiva und Anxiolytika zugeschrieben werden, und so werden die Verbindungen dieser Erfindung Erleichterung bei Patienten schaffen, die an Muskelverspannung, Muskelspasmen und den damit verbundenen Schmerzen, konvulsiven Anfällen und Angst leiden.
Es wurde gezeigt, daß Verbindungen, die den durch Strychnin verursachten tonischen Streckmuskelanfällen entgegenwirken, muskelrelaxierende, spasmolytische, anticonvulsive und anxiolytische Wirkungen beim Menschen besitzen. Die Wirkung der Verbindungen kann durch das Verfahren von R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, Kapitel 14 (Academic Press, 1965) gezeigt werden. Gruppen von 10 bis 20 männlichen Mäusen werden eine oder mehrere Dosen der Testverbindung in einem geeigneten Träger oder zum Vergleich der Träger allein verabreicht. Zu einem ausgewählten Zeitpunkt danach wird Strychninsulfat, hergestellt als eine Lösung in destilliertem Wasser, intraperitoneal in einer Dosis von 2.7 mg/kg verabreicht. Neunundneunzig Prozent der mit dem Träger behandelten Mäuse zeigen bei dieser Strychnindosis Krämpfe. Das Ausbleiben der tonischen Streckung für mehr als 15 Minuten nach der Strychninverabreichung wird als bedeutsamer Schutz betrachtet.
Behandlung der Mäuse mit Baclofen, einem bekannten Antispastikum/Muskelrelaxans, in einem Dosierungsbereich von 12.5 bis 200 mg/kg i.p. verursacht über 50% Antagonismus gegenüber den Strychnin-induzierten Anfällen, aber keine Dosis verursacht 100%igen Schutz. Tizanidin, ein bekanntes Muskelrelaxans, verursacht einen maximalen Schutz von 60% bei 3.1 mg/kg i.p., aber Dosen von bis zu 50 mg/kg verursachen keine größere Wirkung. Diazepam, ein bekanntes Anxiolytikum mit muskelrelaxierender und anticonvulsiver Wirkung, verursacht eine dosisabhängige Hemmung mit einem ED&sub5;&sub0;-Wert von 1.2 mg/kg i.p.; jedoch sind sehr hohe Dosen für eine völlige Hemmung der durch Strychnin induzierten Anfälle erforderlich. Im Gegensatz dazu schützen viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu 100% gegen Strychninanfälle bei Dosen im Bereich des Vierfachen des ED&sub5;&sub0;-Wertes. Unter den Verbindungen dieser Erfindung ist der ED&sub5;&sub0;-Wert bei intraperitonealer Verabreichung 8.1 mg/kg für 4-Methyl-3-phenyl-5-ethylsulfinyl-4H-1,2,4-triazol, 8.5 mg/kg für 4-Methyl-3-phenyl-5-ethylsulfonyl-4H- 1,2,4-triazol, 12.8 mg/kg für 4-Methyl-3-phenyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol und 18.6 mg/kg für 4-Methyl-3-(2-fluorphenyl)-5-ethylthio-4H-1,2,4-triazol.
Bei ihrer Verwendung werden die Verbindungen dieser Erfindung einen verhältnismäßig schnellen Wirkungsbeginn aufweisen und eine verlängerte Wirkungsdauer besitzen. Die bevorzugte Verwendung ist die Behandlung von Muskelspasmen und Muskelverspannung. Im allgemeinen werden die Verbindungen ihre therapeutischen Wirkungen bei Dosisanteilen von etwa 0.25 - 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag aufweisen, obwohl natürlich der Schweregrad des Krankheitszustandes, das Alter des Patienten und andere durch den behandelnden Diagnostiker bestimmte Faktoren die genaue Vorgehensweise und für jeden Patienten geeignete Dosierungsvorschrift beeinflussen werden. Im allgemeinen ist die parenteral verabreichte Dosis der wirksamen Verbindungen der oral verabreichten Dosis ungefähr äquivalent.
Für orale Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden. Die feste Einheitsdosierungsform kann eine Kapsel sein, die vom normalen Gelatinetyp sein kann und die zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke enthält. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, zusammen mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, die Auflösung fördernde Mittel, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden.
Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohole, Öle und andere verträgliche organische Lösungsmittel, sein kann, mit oder ohne Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels und anderer pharmazeutisch verträglicher Hilfsmittel verabreicht werden. Beispielhaft für Öle, die in diesen Zubereitungen verwendet werden können, sind diejenigen aus Erdöl, aus tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Ethanol, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, oder 2-Pyrrolidon bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder Implantat-Zubereitung verabreicht werden, die in einer solchen Weise formuliert werden kann, daß sie eine anhaltende Freisetzung des Wirkstoffes erlaubt. Der Wirkstoff kann in Kügelchen oder kleine Zylinder zusammengepreßt und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate eingepflanzt werden. Implantate können inertes Material verwenden, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, zum Beispiel Silastic , einem von der Dow-Corning Corporation hergestellten Silikonkautschuk.
Wie es bei vielen Verbindungsklassen mit einer pharmakologischen Wirkung und mit einer therapeutischen Endbenutzungsanwendung zutrifft, sind bestimmte subgenerische Gruppen und bestimmte spezifische Klassenmitglieder wegen ihres gesamten therapeutischen Indexes und ihres biochemischen und pharmakologischen Profils bevorzugt. In diesem Fall sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I diejenigen, bei denen die Reste R&sub1; und R&sub2; eine Methyl- oder Ethylgruppe sind, diejenigen, bei denen der Substituent R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, diejenigen, bei denen der Substituent Rn einen Monochlor- oder Monofluorsubstituent darstellt, diejenigen, bei denen n Null ist, diejenigen, bei denen in Null ist, und diejenigen Verbindungen, bei denen Ar eine Phenylgruppe bedeutet. Ausdrücklich bevorzugte Verbindungen sind:
4-Methyl-3-phenyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol,
5-Ethylsulfinyl-4-methyl-3-phenyl-4H-1,2,4-triazol,
5-Ethylsulfonyl-4-methyl-3-phenyl-4H-1,2,4-triazol,
4-Methyl-5-methylsulfinyl-3-phenyl-4H-1,2,4-triazol,
5-Ethylthio-3-(2-fluorphenyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4- triazol
3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfinyl-4H-1,2,4- triazol,
3-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-Chlorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-1,2,4-triazol,
und
5-Ethylthio-4-methyl-3-phenyl-4H-1,2,4-triazol.
Die folgenden spezifischen Beispiele werden gegeben, um die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung zu veranschaulichen.

Beispiel 1

1-(2-Fluorbenzoyl)-4-methylthiosemicarbazid

Zu einer Suspension aus 4-Methylthiosemicarbazid (7.9 g, 7.5 x l0&supmin;² mol) und CHCl&sub3; (190 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 2-Fluorbenzoylchlorid (9.4 ml, 7.9 x 10&supmin;² mol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und das Produkt wurde mit zwei Portionen Et&sub2;O gewaschen. Trocknen durch Absaugen ergab ein farbloses Pulver: 11.3 g (66%), das ohne weitere Reinigung in dem anschließenden Cyclisierungsschritt verwendet wurde.
Alternativverfahren:
Zu einer Lösung aus 4-Methylthiosemicarbazid (10.5 g, 1.00 x l0&supmin;¹ mol) und Pyridin (250 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise 2-Fluorbenzoylchlorid (11.9 ml, 1.00 x l0&supmin;¹ mol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Pyridin unter reduziertem Druck zuerst an einem Rotationsverdampfer und dann im Hochvakuum abgedampft. Dies lieferte ein Gemisch aus dem gewünschten Produkt und Pyridinhydrochlorid, das ohne weitere Reinigung in dem anschließenden Cyclisierungsschritt verwendet wird.

Beispiel 2

1-(4-Pyridoyl-4-methylthiosemicarbazid

4-Pyridoylchloridhydrochlorid (10.0 g, 5.62 x 10&supmin;² mol) und 4-Methylthiosemicarbazid (5.91 g, 5.62 x 10&supmin;² mol) wurden bei Raumtemperatur in Pyridin (150 ml) gerührt. Nach Rühren über Nacht wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abgedampft und das Konzentrat wurde mit H&sub2;O gewaschen. Das ungelöste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und durch Absaugen getrocknet.

Beispiel 3

1-(2-Thenoyl)-4-methylthiosemicarbazid

Ein Gemisch aus 2-Thiophencarbonsäurehydrazid (4.75 g, 3.34 x 10&supmin;² mol) und THF (115 ml) wurde unter Rühren mit einer Heißluftpistole erwärmt, bis es homogen war. Eine Lösung aus frisch destilliertem Methylisothiocyanat (2.56 g, 3.51 x l0&supmin;² mol) und THF (5 ml) wurde dann tropfenweise hinzugefügt. Nach etwa 14 stündigem Rühren wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit ein wenig Et&sub2;O gewaschen und durch Absaugen getrocknet, wobei ein farbloses Pulver geliefert wurde: 7.1 g (99%).

Beispiel 4

4-Methyl-1-(2-naphthoyl)thiosemicarbazid

Zu einer Lösung aus 4-Methylthiosemicarbazid (5.91 g, 5.62 x 10&supmin;² mal) und Pyridin (150 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 2-Naphthoylchlorid (10.7 g, 5.61 x 10&supmin;² mol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde das Pyridin unter reduziertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wurde mit Wasser behandelt und das ungelöste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und durch Absaugen getrocknet.

Beispiel 5

5-(2-Fluorphenyl)-2,4-dihydro-4-methyl-3H-1,2,4-triazol-3- thion

1-(2-Fluorbenzoyl)-4-methylthiosemicarbazid (11.3 g, 4.97 x 10&supmin;² mol) oder das vorstehend erwähnte Gemisch aus dem vorstehenden und Pyridinhydrochlorid und 1 molares wässriges NaHCO&sub3; (480 ml, 4.80 x l0&supmin;¹ mol) wurden gerührt und bis züm Rückfluß erhitzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde die Umsetzung in einem Eisbad gekühlt, bevor sie durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure (40 ml, 4.8 x l0&supmin;¹ mol) angesäuert wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit ein wenig H&sub2;O gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Dies lieferte ein farbloses Pulver: 5.0 g (48%). Dieses Material war von ausreichender Reinheit, um mit dem nächsten Schritt fortzufahren. Wenn gewünscht, kann dieses Material aus EtOAc/Hexan umkristallisiert werden, wobei farblose Nadeln vom Schmp. 137-139ºC geliefert werden.

Beispiel 6

2,4-Dihydro-4-methyl-5-(4-pyridyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion

1-(4-Pyridoyl)-4-methylthiosemicarbazid (10.4 g, 4.97 x 10&supmin;² mol) und 1 molares wässriges NaHCO&sub3; (480 ml, 4.80 x 10&supmin;¹ mol) wurden gerührt und bis zum Rückfluß erhitzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde die Umsetzung in einem Eisbad gekühlt, bevor sie durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde (40 ml, 4.8 x 10&supmin;¹ mol). Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und durch Absaugen getrocknet.

Beispiel 7

2,4-Dihydro-4-methyl-5-(2-thienyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion

1-(2-Thenoyl)-4-methylthiosemicarbazid (7.1 g, 3.3 x 10&supmin;² mol) und 1 molares wässriges NaHCO&sub3; (330 ml, 3.30 x 10&supmin;¹ mol) wurden gerührt und bis zum Rückfluß erhitzt. Nach etwa 14 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Umsetzung noch heiß filtriert und das Filtrat wurde dann in einem Eisbad gekühlt. Ansäuern durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl (28 ml, 3.4 x 10&supmin;¹ mol) ergab einen farblosen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit ein wenig kaltem H&sub2;O gewaschen und durch Absaugen getrocknet wurde. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab farblose Spieße: 5.0 g (77%), Schmp.: 155-157ºC.

Beispiel 8

2,4-Dihydro-4-methyl-5-(2-naphthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion

4-Methyl-1-(2-naphthoyl)thiosemicarbazid (12.9 g, 4.97 x 10&supmin;² mol) und 1 molares wässriges NaHCO&sub3; (480 ml, 4.80 x 10&supmin;¹ mol) wurden gerührt und bis zum Rückfluß erwärmt. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde die Umsetzung in einem Eisbad gekühlt, bevor sie durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde (40 ml, 4.8 x 10&supmin;¹ mol). Das erhaltene Produkt wurde durch Filtration gesammelt und durch Absaugen getrocknet. Schmp.: 223-225ºC.

Beispiel 9

3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-1,2,4-triazol

Ein Gemisch aus 5-(2-Fluorphenyl)-2,4-dihydro-4-methyl- 3H-1,2,4-triazol-3-thion (4.56 g, 2.18 x 10&supmin;² mol), K&sub2;CO&sub3; (3.01 g, 2.18 x 10&supmin;² mol), Methyljodid (1.5 ml, 2.4 x 10&supmin;² mol) und Aceton (65 ml) wurde gerührt und bis zum Rückfluß erwärmt. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel abgedampft und das Konzentrat wurde mit Wasser behandelt. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereint, mit gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein blaßgelbes Öl geliefert wurde, das durch Chromatographie und Kugelrohrdestillation gereinigt wurde, wobei ein blaßgelbes Öl geliefert wurde: 3.55 g (73%), Sdp.: 190-197ºC (0.3 mm).

Beispiel 10

4-Methyl-5-methylthio-3-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol

Ein Gemisch aus 2,4-Dihydro-4-methyl-5-(4-pyridyl)-3H- 1,2,4-triazol-3-thion (4.19 g, 2.18 x 10&supmin;² mol), K&sub2;CO&sub3; (3.01 g, 2.18 x l0&supmin;² mol), Methyljodid (1.5 ml, 2.4 x 10&supmin;² mol) und Aceton (65 ml) wurde gerührt und bis zum Rückfluß erwärmt. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und das Konzentrat wurde mit Wasser behandelt. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereint, mit gesättigtem wässrigen Nacl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

Beispiel 11

3-(2-Thienyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-1,2,4-triazol

Eine Lösung von Methyljodid (6.3 ml, 1.0 x 10&supmin;¹ mol) in Ethanol (32 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung aus 2 ,4-Dihydro-4-methyl-5-(2-thienyl)- 3H-1,2,4-triazol-3-thion (12.5 g, 6.34 x 10&supmin;² mol) und 1 molarem wässrigen NaOH (142 ml, 1.42 x l0&supmin;¹ mol) hinzugefügt. Nach etwa 14 stündigem Rühren wurde die Umsetzung viermal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereint, mit gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen und über wasserfreiein Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein klebriger gelber Feststoff geliefert wurde, der durch Flash-Chromatographie (EtOAc) gereinigt wurde. Umkristallisieren aus EtOAc ergab farblose Kristalle : 10.5 g (78%), Schmp.: 83-85ºC.

Beispiel 12

4-Methyl-5-methylthio-3-(2-naphthyl-4H-1,2,4-triazol

Ein Gemisch aus 2,4-Dihydro-4-methyl-5-(2-naphthyl)-3H- 1,2,4-triazol-3-thion (5.26 g, 2.18 x 10&supmin;² mol), K&sub2;CO&sub3; (3.01 g, 2.18 x 10&supmin;² mol), Methyljodid (1.5 ml, 2.4 x 10-2 mol) und Aceton (65 ml) wurde gerührt und bis zum Rückfluß erwärmt. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und das Konzentrat wurde mit Wasser behandelt. Das wassrige Gemisch wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereint, mit gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Schmp.: 177-179ºC.

Beispiel 13

3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfinyl-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 3-(2-Fluorphenyl)-4methyl-5-methylthio-4H-1,2,4-triazol (5.0 g, 2.2 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (125 inl) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (4.83 g, 2.24 x 10&supmin;² mol, 80% wirksame MCPBA) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, bis sie homogen war, und wurde dann der Reihe nach zweimal mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und einmal mit gesättigtem wässrigen Nacl gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; wurde das CH&sub2;Cl&sub2; abgedampft, wobei ein Öl übrigblieb, das langsam kristallisierte. Umkristallisieren aus EtOAc/Hexan ergab einen farblosen Feststoff: 3.7 g (68%), Schmp.: 95-97ºC.

Beispiel 14

4-Methyl-5-methylsulfinyl-3-(4-pvridyl)-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 4-Methyl-5-methylthio-3-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol (4.54 g, 2.2 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise in-Chlorperoxybenzoesäure (4.83 g, 2.24 x 10&supmin;² mol, 80% wirksame MCPBA) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde die Umsetzung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, bis sie homogen war. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde dann mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; wurde das CH&sub2;Cl&sub2; unter reduziertem Druck abgedampft, wobei das gewünschte Produkt geliefert wurde.

Beispiel 15

3-(2-Thienyl)-4-methyl-5-methylsulfinyl-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 4-Methyl-5-methylthio-3-(2-thienyl)- 4H-1,2,4-triazol (4.85 g, 2.29 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (170 ml) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (4.95 g, 2.29 x 10&supmin;² mol) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Umsetzung zweimal mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und einmal mit gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein gebrochen weißer Feststoff geliefert wurde, der durch Flash- Chromatographie (40% Aceton/EtOAc) gereinigt wurde. Umkristallisieren aus EtOAc lieferte kleine farblose Tafeln: 2.78 g (53%), Schmp.: 105-107ºC.

Beispiel 16

4-Methyl-5-methylsulfinyl-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 4-Methyl-5-methylthio-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol (4.00 g, 1.57 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (110 ml) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (3.38 g, 1.57 x 10&supmin;² mol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt, zweimal mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und einmal mit gesättigtem wassrigen NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein gebrochen weißer Feststoff übrigblieb, der durch Flash-Chromatographie (4% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde. Umkristallisieren aus Toluol lieferte kleine farblose Tafeln: 2.5 g (59%), Schmp.: 224-226ºC.

Beispiel 17

3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-1,2,4-triazol (5.0 g, 2.2 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (12.1 g, 5.6 x 10&supmin;² mol, 80% wirksame MCPBA) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, bis sie homogen war, und wurde dann der Reihe nach zweimal mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und einmal mit gesättigtem wassrigen NaCl gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; wurde das CH&sub2;Cl&sub2; unter reduziertem Druck abqedampft, wobei ein Feststoff übrigblieb, der durch Chromatographie und anschließendes Umkristallisieren aus EtOAc/Hexan gereinigt wurde, wobei farblose mattierte Nadeln geliefert wurden: 3.6 g (63%), Schmp.: 128-130ºC.

Beispiel 18

Methyl-5-methylsulfonyl-3-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 4-Methyl-5-methylthio-3-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol (4.54 g, 2.2 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (9.49 g, 4.4 x 10&supmin;² mol, 80% wirksame MCPBA) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde die Umsetzung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, bis sie homogen war. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde dann der Reihe nach mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und gesättigtein wässrigen NaCl gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; wurde das CH&sub2;Cl&sub2; unter reduziertem Druck abgedampft, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

Beispiel 19

3-(2-Thienyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 4-methyl-5-methylthio-3-(2-thienyl)- 4H-1,2,4-triazol (3.00 g, 1.42 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (105 ml) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (6.42 g, 2.98 x 10&supmin;² mol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung zweimal mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und einmal mit gesättigtein NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei ein gebrochen weißer Feststoff übrigblieb, der durch Flash-Chromatographie (20% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde. Umkristallisieren aus EtOAc/Hexan lieferte einen farblosen Feststoff: 3.5 g (76%), Schmp.: 157-159ºC.

Beispiel 20

4-Methyl-5-methylsulfonyl-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol

Zu einer Lösung aus 4-Methyl-5-methylthio-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol (5.62 g, 2.20 x 10&supmin;² mol) und CH&sub2;Cl&sub2; (125 ml) wurde bei 0ºC unter Rühren portionsweise m-Chlorperoxybenzoesäure (12.1 g, 5.6 x 10&supmin;² mol, 80% wirksame MCPBA) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt und dann ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht, wurde die Umsetzung mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, bis sie homogen war. Die CH2C12-Lösung wurde dann der Reihe nach mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und gesättigtem wässrigen NaCl gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Na&sub2;SO&sup4; wurde das CH&sub2;Cl&sub2; unter reduziertem Druck abgedampft, wobei das gewünschte Produkt geliefert wurde, das umkristallisiert wurde. Schmp.: 204-6ºC.
Durch Substitution der geeigneten Säurechloride in dem Verfahren des Beispiels 1 und Umsetzung des erhaltenen Thiosemicarbazides nach den Verfahren der Beispiele 5, 9, 13 und 17 werden die tabellarisch dargestellten Verbindungen der Formel I erhalten. Phenyl 4-Fluorphenyl 2-Fluorphenyl 2-Chlorphenyl 4-Chlorphenyl 4-Methoxyphenyl 4-Tolyl Öl

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen monocyclischen Heteroarylrest, ausgewählt aus einer Thienyl-, Pyridyl-, Pyrrolylgruppe und einem N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolylrest, bedeutet;

R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;

R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxy- Halogen- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und n Null, 1 oder 2 ist oder Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe darstellt und m und q jeweils Null, 1 oder 2 bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur muskelrelaxierenden, spasmolytischen, anticonvulsiven oder anxiolytischen Verwendung.

2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar in besagter Verbindung eine Phenylgruppe bedeutet.

3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar in besagter Verbindung eine Phenylgruppe bedeutet und m Null ist.

4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei n in besagter Verbindung Null oder Eins ist, m Null ist, R ein Halogenatom bedeutet und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei q in besagter Verbindung Null ist.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei q in besagter Verbindung Eins ist.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei q in besagter Verbindung Zwei ist.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei besagte Verbindung ausgewählt ist aus 4-Methyl-3-phenyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol, 4-Methyl-3-phenyl-5-ethylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol, 5-Ethylthio-3-(2-fluorphenyl)-4-methyl- 4H-1,2,4-triazol, 3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl- 4H-1,2,4-triazol und 4-Methyl-3-phenyl-5-ethylsulfinyl-4H- 1,2,4-triazol.

9. Verbindung der Formel

R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;

R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und n Null, 1 oder 2 ist oder Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe darstellt und m und q jeweils Null, 1 oder 2 bedeuten, mit den Maßgaben, daß,

wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe darstellt, q Null ist und R&sub1; eine Methyl-, Ethyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, R&sub2; keine Ethylgruppe sein kann;

wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe darstellt, q 2 ist und R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet, R&sub2; keine Ethylgruppe sein kann; und

wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 2-Pyridylgruppe darstellt, q Null oder 2 ist und R&sub1; wie vorstehend definiert ist, R&sub2; kein Wasserstoffatom darstellen kann; zur Verwendung als Arzneimittel.

10. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei Ar in besagter Verbindung eine Phenylgruppe bedeutet.

11. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei Ar in besagter Verbindung eine Phenylgruppe bedeutet und m Null ist.

12. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei n in besagter Verbindung Null oder Eins ist, m Null ist, R ein Halogenatom bedeutet und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.

13. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei q in besagter Verbindung Null ist.

14. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei q in besagter Verbindung Eins ist.

15. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei q in besagter Verbindung Zwei ist.

16. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei besagte Verbindung ausgewählt ist aus 4-Methyl-3-phenyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol, 4-Methyl-3-phenyl-5-ethylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol, 5-Ethylthio-3-(2-fluorphenyl)-4-methyl- 4H-1,2,4-triazol, 3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol und 4-Methyl-3-phenyl-5-ethylsulfinyl-4H- 1,2,4-triazol.

17. Verbindung der Formel

wobei

Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus einer Thienyl-, Pyridyl-, Pyrrolylgruppe und einem N-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)pyrrolylrest, bedeutet;

R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist; R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;

R einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxy- Halogen- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und n Null, 1 oder 2 ist oder Rn-(Ar) eine Methylendioxyphenylgruppe darstellt und m Null, 1 oder 2 ist;

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

18. Verbindung der Formel

wobei

R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit den Maßgaben, daß,

wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Chlorphenylgruppe darstellt und R&sub1; eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, R&sub2; keine Ethylgruppe sein kann;

wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 2-Pyridylgruppe darstellt und R&sub1; wie vorstehend definiert ist, R&sub2; kein Wasserstoffatom darstellen kann;

wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 4-Pyridylgruppe darstellt und R&sub1; eine Methylgruppe bedeutet, R&sub2; kein Wasserstoffatom darstellen kann; und

wenn Rn-(Ar)-(CH&sub2;)m eine 2-Ethoxyphenylgruppe darstellt und R&sub1; eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, R&sub2; kein Wasserstoffatom oder keine Ethylgruppe darstellen kann.

19. Verbindung nach Anspruch 17 oder 18, wobei Ar eine Phenylgruppe bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei m Null ist.

21. Verbindung nach Anspruch 17 oder 18, wobei n Null oder Eins ist, m Null ist, R ein Halogenatom bedeutet und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.

22. Verbindung nach Anspruch 17, die 4-Methyl-3-phenyl- 5-ethylsulfinyl-4H-1,2,4-triazol ist.

23. Verbindung nach Anspruch 17, die 3-(2-Thienyl)-4- methyl-5-methylsulfinyl-4H-1,2,4-triazol ist.

24. Verbindung nach Anspruch 18, die 4-Methyl-3-phenyl- 5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol ist.

25. Verbindung nach Anspruch 18, die 3-(2-Fluorphenyl)- 4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol ist.

26. Verbindung nach Anspruch 18, die 4-Methyl-3-phenyl- 5-ethylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol ist.

27. Verbindung nach Anspruch 18, die 3-(2-Thienyl)-4- methyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol ist.

28. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 27 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 und 19 bis 23, das die Umsetzung des entsprechenden Thioethers der Formel

wobei Ar, R&sub1;, R&sub2;, R, m und n die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, mit etwa einem molaren Äquivalent eines persauren Oxidationsmittels bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, das nicht oxidationsempfindlich ist, umfaßt.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 21 und 24 bis 27, das die Umsetzung des entsprechenden Thioethers der Formel

wobei Ar, R&sub1;, R&sub2;, R, m und n die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen, mit etwa zwei molaren Äquivalenten eines persauren Oxidationsmittels bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, das nicht oxidationsempfindlich ist, umfaßt.