DE3877428T2

DE3877428T2 - Kondensationsprodukte von silanol, deren herstellung und verwendungen.

Info

Publication number: DE3877428T2
Application number: DE8888401262T
Authority: DE
Inventors: Jean Gueyne; Marie-Christine Seguin
Original assignee: Exsymol SAM
Current assignee: Exsymol SAM
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1988-05-25
Publication date: 1993-06-24
Anticipated expiration: 2008-05-26
Also published as: DE295983T1; FR2619113B2; EP0295983A1; ES2007511A6; DE3877428D1; US4927952A; FR2619113A2; BE1004159A5; EP0295983B1; JPH01156987A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Serie von Produkten der Kondensation von Silanolen und deren Derivaten; sie betrifft insbesondere solche Produkte, die durch die Kondensation von Silanolen mit organischen Verbindungen erhalten wurden, die wenigstens eine Carboxylfunktion aufweisen und außerdem ein oder mehrere Hydroxyle und ein oder mehrere Aminogruppen besitzen. Sie können Siloxangruppen in ihrem Molekül enthalten. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung dieser Kondensationsprodukte, wie ihre Anwendung, insbesondere in der Medizin, Kosmetik, Rheologie oder als Adjuvantien von Kunststoffmaterialien.
Die Brauchbarkeit von Silanolen, Siloxanen und ihren verschiedenen Derivaten ist wohlbekannt. Man weiß beispielsweise, daß Alkylsilanole, wie Methylsilantriol, und ihre Salicylate auf Bindegewebe eine sehr wohltuende Wirkung ausüben; sie hindern die Sklerose, stimulieren die Geweberegeneration und stellen dessen Stabilisation sicher. Weiterhin werden organische Polysiloxane als Additive von Kunststoffmaterialien verwandt, bei denen sie die Entformung erleichtern; man verwendet sie weiterhin als Schmiermittel bei organischen Fasern und als Emulgier- und Schäummittel.
Die Erfindung bringt einen Fortschritt in bezug auf die bekannte Technik organischer Siliciumverbindungen mit sich, indem sie zu gut hitzebeständigen Kondensationsprodukten führt, die in festem Zustand oder als Öl und nicht notwendig in Lösung, wie es bei den weiter oben erwähnten Produkten der Fall ist, gehandhabt, transportiert und aufbewahrt werden können. Es ist möglich, erfindungsgemäß Verbindungen zu erhalten, die in Lösung hydrolysieren oder alkoholisieren und dadurch zu Produkten im Zustand der Entstehung führen, die besonders aktiv sind. Besonders wirksame Produkte mit therapeutischer oder kosmetischer Wirkung werden erfindungsgemäß mit hydroxylierten Aminosäuren erhalten.
Das neue erfindungsgemäße Produkt ist ein Kondensationsprodukt einer organischen Siliciumverbindung mit einer Carbonsäure oder ihrem Metallsalz, das in seinem Molekül ein oder mehrere Si-Atome, wenigstens eine Aminfunktion und ein oder mehrere Hydroxyle oder Metallderivate von Hydroxylen aufweist, wobei das Silicium an die Carboxylgruppe gebunden ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Produkt außerdem eine an ein Siliciumatom gebundene Oxagruppe aufweist.
Eine oder beide organische Gruppen dieser Produkte können cyclisch sein oder zusammen einen gemeinsamen Zyklus bilden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können durch die allgemeine Formel wiedergegeben werden:
worin die Reste R und R¹ , gleich oder verschieden, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff- oder Oxykohlenwasserstoffreste sind; R² und R³, gleich oder verschieden untereinander und verschieden zu jedem von R und R¹, lineare oder cyclische organische Gruppen sind, von denen wenigstens eine ein oder mehrere -NH&sub2;- oder =NH-Gruppen aufweist.
R und R¹ können insbesondere Alkyle oder Alkenyle sein, vorzugsweise von C&sub1; bis C&sub1;&sub8;, Benzol- oder Naphthalinaromaten, die Substituenten aufweisen können, insbesondere Alkyle, Halogene, Hydroxyle, Alkoxyle oder Acyle; sie können C&sub1;- bis C&sub8;-Alkoxygruppen sein, Benzol- oder Naphthalinaryloxygruppen, gegebenenfalls substituiert, wie oben angegeben, oder auch Cycloalkyle oder Cycloalkenyle von C&sub4; bis C&sub8;.
Gleichermaßen können R² und R³ Alkyle oder Alkenyle von C&sub1; bis C&sub1;&sub8; sein, Aryle, Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Cycloalkyle oder Cycloalkenyle, wie zuvor definiert, jedoch verschieden von R und R¹.
R² und R³ können miteinander verbunden sein, in welchem Fall sie einen Zyklus mit dem Teil
des Moleküls bilden.
Ein wichtiger Fall ist der, in dem R² und R³ einen gemeinsamen Zyklus bilden, beispielsweise mit 5 oder 6 Gliedern.
Aus der Zusammenfassung 5771b in Chem. Abst., Vol. 7, Seite 512, 1972, sind bestimmte Kondensationsprodukte von Halogenosilanen mit Aminosäuren bekannt, deren Aminogruppe geschützt ist. Diese Verbindungen besitzen kein NH&sub2; oder -NH, das reagieren kann, wie es erfindungsgemäß der Fall ist; außerdem weisen sie keine Oxagruppe auf, was sie ebenfalls vorteilhaft von den erfindungsgemäßen Produkten unterscheidet. Ihre Herstellung findet ausgehend von Halogenosilanen statt, während man im erfindungsgemäßen Verfahren Silanole oder deren Derivate verwendet.
Wenn die erfindungsgemäßen Produkte für biologische Anwendungen bestimmt sind, insbesondere als Medikamente oder in der Kosmetik, ist es stark bevorzugt, daß ein einziger der Reste R und R¹ ein Kohlenwasserstoff ist, etwa ein Alkyl, Alkenyl oder Aryl, während der zweite eine unterschiedliche Natur aufweist, insbesondere Alkoxy, Alkenoxy, Aryloxy, Hydroxy-alkyl oder Amino. Es hat sich in der Tat herausgestellt, daß Silanole und deren Derivate, deren Siliciumatom mehr als einen Kohlenwasserstoffrest aufweist, der mit dem Si über eine C-Si-Bindung verbunden ist, eine weniger gute Wirksamkeit haben, als die Verbindungen, die eine einzige Bindung dieses Typs aufweisen.
Das ist der Grund, aus dem die Produkte gemäß der Erfindung, die für den pharmazeutischen Einsatz bestimmt sind, vorzugsweise der Formel (1) gehorchen, in der R - wie zuvor gesagt - ein Kohlenwasserstoff oder Oxykohlenwasserstoffrest sein kann, während R¹ kein Kohlenwasserstoffrest ist. Anders gesagt, in dieser Form der Erfindung, die für pharmazeutische Produkte bevorzugt ist, leitet sich der Teil des Moleküls
von einem Monoalkyl-, -alkenyl- oder -aryl-(R)-silandi- oder triol ab, wobei R¹ eine Gruppe vom Typ R&sup4;O- (Bindung -O-Si) sein kann, worin R&sup4; ein Alkyl, Alkenyl, Aryl, Cycloalkyl, Wasserstoff, Ether oder Polyether, gegebenenfalls hydroxyliert, ist und wobei die Gruppe R&sup4;O blockiert sein kann, beispielsweise durch ein Säuremolekül, und wobei R¹ andererseits von einer Amin- oder Amidfunktion, gegebenenfalls blockiert, gebildet sein kann.
Nachfolgend als rein erläuternde Beispiele die Formeln des Teils
von einigen der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte, die insbesondere für die Anwendung in der Pharmazie empfehlenswert sind:
Diese Erläuterung hat wohlverstanden keine beschränkende Bedeutung.
Besonders interessante erfindungsgemäße Produkte entsprechen der allgemeinen Formel:
worin jeder der Reste R und R¹, gleich oder verschieden, ein C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxygruppe ist, während R² H oder ein C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist.
Die erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte können durch Einwirkung eines Silans, Silanols oder Siloxans mit wenigstens zwei reaktiven Gruppen auf eine Carbonsäure mit einer Hydroxyl- und einer Aminogruppe hergestellt werden, wobei die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Neutralisationsmittels stattfindet. Die Herstellung wird durch Eliminierung des Lösungsmittels durch Verdampfen beendet.
Ein anderes Verfahren, das allgemein höhere Ausbeuten erlaubt, besteht in der Umsetzung von aktiven Gruppen der Si-Verbindung mit einem Metallderivat der oben angegebenen Carbonsäure.
Die Silane mit wenigstens zwei reaktiven Gruppen sind insbesondere Di- und Trihalogenderivate der jeweiligen Di- und Monokohlenwasserstoff-Siliciumverbindung, entweder R&sub2;SiX&sub2; oder RSiX&sub3;, wobei R ein Kohlenwasserstoffrest ist und X ein Halogen. Solche Silane sind beispielsweise: (CH&sub3;)&sub2;SiCl&sub2; und CH&sub3;SiCl&sub3;. In jedem Fall sind die Dihalogenverbindungen stark bevorzugt, aufgrund späterer Komplikationen, nämlich der vernetzenden Polymerisation, die das dritte Halogen hervorzurufen riskiert. Die Siloxane, die im erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbar sind, sind Organosiliciumverbindungen des Typs R SiQ&sub2; und R'SiQ&sub3;, wobei R' ein Kohlenwasserstoff- oder Oxykohlenwasserstoffrest ist, wie beispielsweise -CH&sub3; oder CH&sub3;O-, während Q -OH oder -OR ist, wobei R, wie oben, einen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet. Beispiele solcher Siloxane sind, ohne jede Einschränkung:
(CH&sub3;)&sub2;Si(OH)&sub2;; (C&sub2;H&sub5;)&sub2;Si(OCH&sub3;)&sub2;; C&sub6;H&sub5;-Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub3;; C&sub4;H&sub9;O-Si(OH)&sub3;; Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub4;; C&sub2;H&sub5;-Si(OH)&sub3;;
Die Verbindungen, die für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt sind, sind die, deren R ein Niederalkyl ist (C&sub1; bis C&sub4;), was zur Bildung des entsprechenden Alkohols führt, der durch Destillation leicht separierbar ist.
Als Carbonsäuren zur Kondensation mit dem Siloxan können verschiedene aliphatische oder aromatische Säuren, gegebenenfalls Disäuren, verwandt werden, die OH- und NH&sub2;- oder NH-Funktionen aufweisen.
Dies sind insbesondere Serin, Diserin, Threonin, Hydroxyprolin, Tyrosin, Casein oder Aminophenylmilchsäure.
Zur Erläuterung, ohne Einschränkung, folgen zwei Schemata, die eine Vorstellung von der Kondensationsreaktion im Rahmen der Erfindung geben:
Was die wasserfreien organischen Lösungsmittel anbetrifft, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Kondensationsprodukte verwandt werden, werden diese unter den die eingesetzte Siliciumverbindung und Säure lösenden Flüssigkeiten aüsgewählt, wobei sie vorzugsweise bei Temperaturen sieden, die etwa 150ºC nicht übersteigen. Dies sind, wohl gemerkt, nicht mit den zugesetzten Reagentien reagierende Flüssigkeiten. Folglich kann man, je nachdem, aliphatische Kohlenwasserstoffe verwenden, insbesondere C&sub6; bis C&sub1;&sub2;, Aromaten, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., chlorierte Lösungsmittel, Terpene, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, etc. Es ist sehr praktisch, als Lösungsmittel ein Silan oder Silanol zu verwenden, insbesondere das gleiche, das man umsetzen will. Wie gesagt, wird die Reaktion durch Erhitzen beendet, vorzugsweise bei 50 bis 100ºC, wobei das Erhitzen gleichzeitig der Entfernung des Lösungsmittels dient und unter einem Druck durchgeführt wird, gegebenenfalls einem verminderten, unter dem das Lösungsmittel bei angemessener Temperatur siedet.
Die Neutralisationsmittel sind in der chemischen Technik wohlbekannt und es ist deshalb hier nicht der Platz, sie aufzuzählen; es wird lediglich daran erinnert, daß verschiedene Amine, wie beispielsweise Trimethylamin, Dibutylamin oder Pyridin, im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
Die Erfindung wird durch die nicht beschränkenden Beispiele erläutert, die folgen.

Beispiel 1

Kondensation des Natriumsalzes von Serin mit Dichlordimethylsilan

Man beginnt mit der Herstellung des Natriumderivats von Serin durch Einwirkung von Na-Ethanolat. Hierfür werden 0,2 gAtom Na, 4,6 g, mit 200 ml absolutem Ethanol in einem Eisbad umgesetzt; wenn alles Natrium gelöst ist, nimmt man die Na-Ethanolatlösung vom Eisbad und setzt ihr 0,1 Mol oder 10,5 g Serin zu. Nach einer halben Stunde erscheint ein Niederschlag des Natriumderivats. Man destilliert das Ethanol auf eine Weise bis zur Trockne, daß man ein weißes Pulver erhält, das vom Na-Salz des Serins gebildet wird.
Dieses Pulver wird in Chloroform in Suspension gebracht, danach mit 0,1 Mol, das heißt 12,9 g, Cl&sub2;Si(CH&sub3;)&sub2; versetzt und 24 Stunden auf Rückfluß gebracht, was zur Reaktion führt:
Das Kondensat wird mit einer Ausbeute von 97 %, bezogen auf eingesetztes Serin, nach Abtrennung durch Filtration des NaCl-Niederschlags und Waschen mit Chloroform erhalten. Das so hergestellte feste Produkt wird wie nachstehend charakterisiert. Singlett Triplett Doublett Multiplett

Beispiel 2

Kondensation von Serin mit Cl&sub2;Si(CH&sub3;)&sub2; in Gegenwart eines Neutralisationsmittels

0,1 Mol Serin werden in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert, wozu 0,2 Mol Triethylamin gegeben werden. Danach gibt man, Tropfen für Tropfen, 0,11 Mol Dichlordimethylsilan hinzu. Die Mischung wird über 12 h auf dem Rückfluß des Lösungsmittels gebracht, danach auf Raumtemperatur rückkommen gelassen. Man filtriert die Reaktionsmischung, wäscht den gebildeten Niederschlag mit Dichlormethan und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Das feste Produkt, das mit einer Ausbeute von 71 %, bezogen auf Serin, erhalten wird, entspricht dem cyclischen Siloxan des Reaktionsschemas
Die Eigenschaften des Kondensats sind praktisch die gleichen, wie für das von Beispiel 1: Singlett Triplett Doublett Multiplett

Beispiel 3

Kondensationsprodukt eines Monoalkyltrialkoxysilans mit einem Aminosäurealkohol, dessen NH&sub2;-Funktion durch Acetylierung geschützt ist.
Nach der Vorgehensweise von Beispiel 2 läßt man Monomethyltriethoxysilan mit Acetylserin reagieren. Die Reaktion stellt sich dar: festes Produkt

Beispiel 4

Anderes aminiertes Kondensationsprodukt gemäß der Erfindung.
Herstellung gemäß Beispiel 3, mit Acetylthreonin anstelle von Serin:

Beispiel 5

Kondensation eines Silanols mit einer aromatischen Aminosäure mit Phenolfunktion.

Zu einer Lösung von 1 Mol Acetyltyrosin (233 g)
in 500 ml Benzl gibt man 100 ml Pyridin, 100 ml Ethylacetat und 1,5 Mol CH&sub3;-Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub3;, das sind 267 g (300 ml). Das Lösungsmittel wird langsam unter Atmosphärendruck destilliert. Danach, durch Destillation im Vakuum, gewinnt man 338 g eines Öls, das man in Ethylacetat löst; die Lösung wird durch eine Kieselgelkolonne geführt, die schließlich mit einer Mischung aus 60 Volumina Ethylacetat auf 40 Volumina Ethylether eluiert wird. Eindampfen des Eluats beläßt einen gelben Feststoff mit den folgenden Eigenschaften: Multiplett Singlett
Die angenommene Formel für diese Verbindung ist

Beispiel 6

Nach der Technik von Beispiel 1 bewirkt man eine Kondensation gemäß der Reaktion: (Natriumderivat von Serin)
Das feste Produkt, erhalten mit einer Ausbeute von 96 %, gibt die folgenden Eigenschaften: Singlett relative Integration Multiplett Triplett Doublett
Man sieht, daß es das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt, die gewünschte Verbindung mit einer freien NH&sub2;-Gruppe in sehr guter Ausbeute zu erhalten.

Beispiel 7

Auf zu der von Beispiel 1 analoge Weise führt man die Kondensation durch (Kaliumderivat von Serin)
Die neue Verbindung, fest, hat die folgenden Eigenschaften: Singlett Triplett Doublett Quartett

Beispiel 8

Kondensation von Threonin mit einem Silanol

Die Vorgehensweise von Beispiel 1 wird auf die Reaktion angewandt:
Das Produkt, erhalten mit einer Ausbeute von 95 %, ist fest und hat die folgenden Eigenschaften: Doublett Multiplett (8 Pekas) Triplett CH&sub3; Quartett CH&sub1; Singlett

Beispiel 9

Die Technik der vorstehenden Beispiele wird auf die Kondensation des Natriumderivats von Threonin mit Dichlordimethylsilan angewandt.
Man realisiert danach die Reaktion:
Das gebildete Produkt, fest, wird mit einer Ausbeute von 96 % erhalten; es hat die Eigenschaften: Doublett Multiplett Singlett

Claims

1. Kondensationsprodukt einer organischen Siliziumverbindung mit einer Carbonsäure oder ihrem Metallsalz, die in ihrem Molekül ein oder mehrere Si-Atome, wenigstens eine Aminfunktion und ein oder mehrere Hydroxylgruppen oder Metallderivate von Hydroxylgruppen aufweist, wobei das Silizium an die Carboxylgruppe gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt weiterhin eine an ein Siliziumatom gebundene Oxagruppe aufweist.

2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekül zwei Si-Atome aufweist, von denen das eine an die Carboxylgruppe gebunden ist und das zweite an die Oxagruppe.

3. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es der Formel entspricht,

worin R und R¹, gleich oder verschieden, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff- oder Oxykohlenwasserstoffreste sind, während R² und R³, gleich oder untereinander verschieden, Alkyle oder Alkenyle von C&sub1; bis C&sub1;&sub8; sind, sowie Aryle, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyle oder Cycloalkenyle von C&sub4; bis C&sub8;, die von R und R&sub1; verschieden sind, wobei R² und R³ mit dem Teil des Moleküls

einen Zyklus bilden können.

4. Produkt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste R und R¹ ein Alkyl oder Alkenyl von C&sub1; bis C&sub1;&sub8;, ein Benzol- oder Naphthalinaryl, das Substituenten aufweisen kann, insbesondere Halogene, Hydroxyle, Alkoxyle oder Acyle, ist.

5. Produkt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Reste R und R¹ ein Alkoxy von C&sub1; bis C&sub8; oder ein Benzol- oder Naphthalinacryloxy, das Substituenten tragen kann, ist.

6. Produkt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Reste R und R¹ Cycloalkyle oder Cycloalkenyle von C&sub4; bis C&sub8; sind.

7. Produkt nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R² und R³, gleich oder verschieden, Alkyle oder Alkenyle von C&sub1; bis C&sub1;&sub8;, Aryle, Alkoxyle, Aryloxygruppen, Cycloalkyle oder Cycloalkenyle sind, die von R und R¹ verschieden sind.

8. Produkt nach einem der Ansprüche 3 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel worin jedes von R und R¹, gleich oder verschieden, ein Alkyl von C&sub1; bis C&sub4; oder ein Alkoxy von C&sub1; bis C&sub4; ist, wobei R²' H oder Alkyl von C&sub1; bis C&sub4; ist.

9. Produkt nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es aus der Kondensation von CH&sub3;Si(OC&sub2;H&sub5;)&sub3; mit Serin, Diserin oder Threonin stammt.

10. Verfahren zur Herstellung eines Kondensationsprodukts nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Silanol oder ein Derivat und eine Carbonsäure, die eine oder mehrere OH und NH&sub2; aufweist, zusammen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Zugabe eines Neutralisationsmittels gelöst werden und das Lösungsmittel danach in der Hitze entfernt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel bei einer 150ºC nicht überschreitenden Temperatur siedet und seine Entfernung durch Verdampfung zwischen 50º und 100ºC erfolgt, wobei der Protonendonator ein Amin, insbesondere Pyridin, ist.

12. Verfahren zur Herstellung eines Produkts nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine organische Siliziumverbindung, die zwei gegen Kationen austauschbare Gruppen oder Atome trägt, in einer wasserfreien organischen Flüssigkeit mit dem Metallsalz einer Carbonsäure, die wenigstens ein OH und wenigstens ein NH&sub2; aufweist, erhitzt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure in Form eines Alkalimetallsalzes von Serin, Diserin, Threonin oder Tyrosin vorliegt.