DE69117955T2 - Produkte und verfahren zur behandlung des verdauungskanals - Google Patents

Produkte und verfahren zur behandlung des verdauungskanals

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Description

  • Die Erfindung betrifft Produkte und Verfahren zur Behandlung des Nahrungskanals, die Verwendung von Wismut und neuen Komplexen davon zur Behandlung von Erkrankungen des Nahrungskanals.
  • Wismutverbindungen werden in der Medizin bereits seit über 150 Jahren verwendet, wobei sie ursprünglich zur Behandlung einer Treponema-Infektion, z.B. Syphilis, und neuerdings als Puder zum Aufstäuben, Antazida,Adstringentien und zur Behandlung/Prophylaxe von Reisediarrhö verwendet wurden. in neuerer Zeit wurden Wismutsalze zur Behandlung von Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet. Es ist jedoch wahrscheinlich, daß solche Salze in der Umgebung des niedrigen pH-Wertes im Magen ausgefällt werden und dadurch im weiteren Darmverlauf mit geringerer Wahrscheinlichkeit biologisch aktiv sind. Außerdem bereits bekannt ist die Verwendung von Zäpfchen und Salben, die Wismut enthalten, zur Behandlung von Hämorrhoiden.
  • Es besteht Bedarf nach einer Verbesserung der pharmakologischen Wirksamkeit von Wismut, während seine Absorption aus dem Darm so gering wie möglich gehalten wird. Die gewünschte Wirkung von Wismut ist lokal, und eine Absorption führt zu unerwünschten Nebenwirkungen, die die Dauer, Dosierung oder Intensität der Behandlung einschränken können.
  • Wir haben gefunden, daß Wismut einen wasserlöslichen Komplex mit Polyacrylaten bildet und daß die löslichen Komplexe zur Behandlung von Erkrankungen des Nahrungskanals besonderes geeignet sind. Insbesondere besitzen sie den Vorteil, daß sie aus dem Darm sehr schlecht absorbiert werden.
  • Ein Gesichtspunkt unserer Erfindung stellt einen wasserlöslichen Komplex aus Wismut mit einem Polyacrylat bereit.
  • Wir vermuten, daß Wismut mit den anionischen Carboxygruppen des Polyacrylates einen Komplex bildet und bei einem sauren pH-Wert nicht leicht ausfällt, obwohl unsere Erfindung auf dem empirischen Nachweis und nicht auf einer Wirkungstheorie basiert.
  • Vorzugsweise ist das Polyacrylat ein Carbomer wie diejenigen, die beschrieben sind in der British Pharmacopoeia und definiert sind in den CAS 54182-57-9, das im allgemeinen aus einem mit Allylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer besteht und 56 bis 68 % Carbonsäuregruppen enthält. Bevorzugte Carbomere sind Carbopol* 934P und 974P (erhältlich von Goodrich UK).
  • Bisher wurde ein Carbomer auf pharmazeutischem und kosmetischem Gebiet als Stabilisatoren, Bindemittel, Emulgatoren und gelbildende Hilfsstoffe verwendet. Gemäß der GB 2 220 855 (Reckitt & Coleman) werden Polyacrylate des Carbomertyps zur alleinigen Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen vorgeschlagen.
  • Es wird festgestellt, daß das Carbomer mit basischen Arzneimitteln wie Ephedrin umgesetzt worden ist, jedoch wurde bisher nicht vorgeschlagen, daß Polyacrylate vielleicht einen löslichen Komplex mit Schwermetallionen wie Wismut bilden und dadurch ihre pharmakologische Wirkung und ihr metabolisches Schicksal verändern.
  • Wir bevorzugen die Verwendung eines Wismutsalzes zur Herstellung des Komplexes und bevorzugen Salze mit schwachen anorganischen Säuren oder organischen Carbonsäuren, z.B. ausgewahlt aus Wismutcitrat, Wismutcarbonat, Wismutsubsalicylat und Wismutsubgallat. Wismuthydroxid kann ebenfalls verwendet. Weitere Salze wie Wismutsubnitrat und Wismutate wie Trikalium-dicitrato-wismutat können verwendet werden. Der Komplex umfaßt vorzugsweise Carbopol* 934P und Wismut, das sich von Wismutcitrat ableitet.
  • Es ist ferner möglich, Wismut in Kombination mit Liganden wie Koordinationsliganden zu verwenden. Solche Liganden oder die Kationen aus den vorstehend erwähnten Salzen, können in den Komplex eingebaut werden. Darum ist es klar, daß das verwendete Kation oder der verwendete Ligand sorgfältig ausgewählt werden muß, da sie bei der Anwendung aus dem Komplex freigesetzt werden.
  • Der Komplex kann durch Umsetzung einer geeigneten Wismutverbindung, z.B. eines Salzes mit einer schwachen Säure, vorzugsweise mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, unter Dispersion des Carbomeren hergestellt werden. Falls gewünscht, kann ein Säureakzeptor vorhanden sein oder kann vorzugsweise im Anschluß an das Zusammenbringen mit der aus dem sauren Salz freigesetzten Säure zugesetzt werden und erzeugt einen End-pH-Wert z.B. im Bereich von 5 bis 8. Beispielsweise können Wismutcitrat und Wismutsubsalicylat als Wismutverbindung verwendet werden. Im Falle von Wismutcitrat ist es wünschenswert, Natriumhydroxid oder einen anderen Säureakzeptor am Ende der Reaktion zuzusetzen, um die Wasserlöslichkeit des Carbomer-Wismut-Komplexes zu vergrößern, die freigesetzte Citronensäure zu * Carbopol ist ein Warenzeichen
  • neutralisieren und um' den pH-Wert beizubehalten, der notwendig ist, so daß sich die gewünschte Viskosität in der Carbomerlösung ergibt.
  • Die Rekktion kann mehrere Tage, z.B. 2-12 Tage, unter Stehen bei Raumtemperatur dauern, sie kann jedoch durch permanentes Rühren und Erhitzen, z.B. auf 40 ºC oder höher, beschleunigt werden. Eine Temperatur von 40 ºC unter Rühren über Nacht erzeugt im allgemeinen den Komplex innerhalb von 24 Stunden. Es werden oft wäßrige Reaktionsmedien verwendet, jedoch können auch nichtwäßrige oder wäßrige/organische Medien verwendet werden, falls die Löslichkeit der Reaktanten geeignet ausgewählt wird.
  • Eine weitere Alternative besteht darin, Wismut in das Carbomer während seiner Herstellung einzubauen.
  • Das Verhältnis von Wismut zu Carbomer zur Bildung der löslichen Komplexe kann variiert werden, wobei genügend Carbomer zur Solubilisierung des Wismut vorhanden ist, jedoch vorzugsweise nicht so viel, daß überviskose Lösungen erzeugt werden. Ein stöchiometrisches Verhältnis von Carboxygruppen zu Wismutionen führt leicht dazu, daß sich eine ungebührlich niedrige Viskosität der Lösungen, die den Komplex enthalten, ergibt. Darum ist ein Überschuß an Carbomer bevorzugt. Das Gewichtsverhältnis der verwendeten Reaktanten hängt natürlich von der verwendeten Wismutverbindung und von dem Anteil der freien Carboxygruppen in dem Carbomer ab. Beispielsweise kann unter Verwendung von Carbopol 934P und Wismutcitrat das Verhältnis im Bereich von 7:1 bis 1:5, vorzugsweise von etwa 2:1, bezogen auf das Gewicht, liegen. Falls das Verhältnis von Wismut zu Carbomer zu groß ist, wird das Carbomer übersättigt. Der so gebildete Komplex setzt Wismut sehr schnell im Darm frei, wenn er mit dem Darmfluid ein Gleichgewicht erreicht hat.
  • Der lösliche Komplex kann durch herkömmliche Verfahren, wie Ausfällen aus einem wäßrigen Medium mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, extrahiert werden.
  • Wir haben gefunden, daß der erfindungsgemäße Komplex besonders wirksam ist zur Behandlung von Erkrankungen des Nahrungskanals, obwohl weitere Erkrankungen ebenfalls in gesundheitsförderlicher Weise behandelt werden können, wenn eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemäßen Komplex umfaßt, verwendet wird.
  • Demgemäß stellt ein Gesichtspunkt der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Komplexes zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von prägastrischen und gastrischen Erkrankungen bereit.
  • Der Komplex kann entweder in eine rektal, d.h. als Klistier, oder in eine oral, beispielsweise als überzogene Tabletten oder Kapseln, zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung eingearbeitet werden, wie vorstehend beschrieben. Ferner kann der Komplex zu Mikrokügelchen geformt und beispielsweise mit Eudragit-L oder -S überzogen werden und innerhalb einer gleichermaßen überzogenen Kapsel enthalten sein. In allen festen Zusammensetzungen ist es vorzuziehen, eine Zerfallshilfe einzuschließen. Außerdem können Wismut/Polyacrylat-Komplexe in einer Reihe von Dosierungsformen formuliert werden, z.B. in unüberzogenen oder überzogenen festen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung zur unverzögerten oder verzögerten Freisetzung.
  • Die Erkrankungen des oberen Nahrungstraktes, die von Interesse sind, schließen beispielsweise auch den peptischen Ulkus von Speiseröhre, Magen oder Duodenum und eine Schleimhautentzündung (Ösophagitis, Gastritis und Duodenitis) ein. Im allgemeinen geht eine Schleimhautentzündung des Nahrungstraktes oft mit einer perniziösen Infektion mit Helicobacter pylori (bisher als Campylobacter pylori eingestuft) einher, und eine solche Infektion kann mit den Wismut-Präparationen erfolgreich behandelt werden. Bisher erforderte eine allgemein übliche Behandlung einer Helicobacter pylori-Infektion vier Tagesdosen von Wismut-Tabletten, Tetracyclin-Tabletten und Metronidazol- Tabletten (wobei Metronidazol ein bevorzugtes Anti-Protozoen-Arzneimittel ist), wohingegen pharmazeutische Zusammensetzungen, die den erfindungsgemäßen Wismut/Polyacrylat-Komplex umfassen, mit Tetracyclin und Metronidazol (2-Methyl-5-nitroimidazol- 1-ethanol) zur nur zweimal täglichen Verabreichung formuliert werden können. Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutischen Zusammensetzungen davon, die den Wismutkomplex und eine oder mehrere weitere pharmakologisch aktive Verbindungen, z.B. Antibiotika oder Antiprotozoenmittel, umfassen.
  • Einige Erkrankungen von Dünndarm und Dickdarm gehen mit definierbaren Infektionsorganismen einher. Zwei Organismen von Interesse sind Cryptococcus und Microsporidium. Diese Organismen treten manchmal in Wasserleitungen auf und verursachen einen schweren Durchfall, insbesondere bei Patienten mit AIDS. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorzugsweise in einer postgastrischen Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung, können an Patienten oral verabreicht werden, um Infektionen wie diese zu bekämpfen. Weitere derartige Formulierungen können hergestellt werden, um die Vorteile eines erfindungsgemäßen Wismut/Polyacrylat-Komplexes auszunutzen.
  • Ein bemerkenswerter Gesichtspunkt unserer Erfindung besteht darin, daß ein Wismut/Polyacrylat-Komplex auch zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung, wie einer ulzerativen Colitis und der Crohn's-Erkrankung, die den Dickdarm befällt, besonders geeignet ist.
  • In den letzten 20 Jahren wurden zahlreiche Verbindungen getestet, um wirksame Maßnahmen zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung zu finden. Solche Verbindungen umfassen Arsenverbindungen, Dinatrium-chromglycat, Flagyl, Lignocain, 4- und 5-Aminosalicylsäure als rektale Präparationen und Thalidomid und Cyclosporin zur oralen Verabreichung. Arsen in rektaler Form hat sich als hochwirksam bei der ulzerativen Proktitis erwiesen, wird jedoch nicht mehr im großen Stil verwendet, und tatsächlich wird die therapeutische Verwendung anorganischer Arsen-Präparationen nicht mehr empfohlen. Die starke Verschiedenheit der Behandlungen ist ein Anzeichen für die Komplexität und Hartnäckigkeit dieser Erkrankung.
  • Bisher sind die einzigen wirksamen Formen der medizinischen Therapie gegen ulzerative Colitis Corticosteroide und Aminosalicylate, jedoch schlägt bei ungefähr einem Drittel der Patienten eine vollständige Heilung trotz der herkömmlichen Therapie fehl.
  • Trotz vieler Versuche, eine wirksame Behandlung für die entzündliche Darmerkrankung bereitzustellen,ist diese chronische, besorgniserregende und letztlich lebensbedrohliche Erkrankung bisher nicht gut unter Kontrolle.
  • Obwohl Wismut/Polyacrylat-Komplexe anscheinend distinkte Vorteile bei der Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung besitzen, haben wir gefunden, das weitere Wismutverbindungen ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden können. Die Wismutverbindung sollte rektal verabreicht werden oder postgastrisch verfügbar sein und wird vorzugsweise in Kombination mit einem Stabilisierungsmittel verwendet, um eine neue und wirksame Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung bereitzustellen.
  • Somit stellt ein weiterer Gesichtspunkt unserer Erfindung die Verwendung einer Verbindung bereit, die Wismut in der Präparation einer rektal verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung oder in einer oralen Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung zur Behandlung der entzündlichen Darmerkrankung enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer Form, die zur Verwendung als fluides oder schaumförmiges Klistier geeignet ist, oder als Konzentrat zur Verwendung bei der Herstellung eines Klistiers oder in Zäpfchenform vorliegen.
  • Obschon die Verwendung eines Wismut/Polyacrylat-Komplexes bevorzugt wird, können weitere Salze, insbesondere mit schwachen oder organischen Säuren, verwendet werden, z.B. Wismutcitrat, Wismutcarbonat, Wismutsubsalicylat, Wismutsubgallat, oder weniger bevorzugt kann Wismutsubnitrat verwendet werden. Ferner können Wismutate wie Trikalium-dicitrato-wismutat verwendet werden.
  • Es sollte bemerkt werden, daß die Viskosität der Carbomer-haltigen, wäßrigen Zusammensetzungen durch Änderungen des pH-Wertes und/oder der Ionenstärke variiert werden kann. Somit kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Erleichterung der Verabreichung formuliert werden und zeigt nach der Verabreichung dennoch die gewünschten Verdickungs-/Gelbildungsqualitäten.
  • Die Dosierungsrate hängt ab von dem Verabreichungsweg, den Dosen pro Tag, der Größe des Patienten etc. und wird von einem Fachmann leicht bestimmt. Eine bevorzugte Formulierung für ein Klistier würde beispielsweise eine Wismutverbindung, z.B. Wismutcitrat, in einer Einheitsdosierung im Bereich von 300 mg bis 1600 mg, vorzugsweise von 400 mg bis 800 mg, suspendiert in einem wäßrigen Trägerstoff, vorzugsweise von etwa 100 ml, umfassen; die Formulierung enthält vorzugsweise 0,1-2,0 % Carbomer, z.B. Carbopol 934P, mehr bevorzugt 0,4-1,0 %, und wünschenswerterweise sind Wismut und Carbopol als Komplex vorhanden.
  • Es kann bevorzugt sein, ein Antioxidans und/oder einen Konservierungsstoff, wie Metabisulfit oder Methyl/Propylhydroxybenzoat, zu verwenden. Die Menge eines solchen Mittels ist für den Fachmann klar und hängt wiederum von der Verabreichungsform ab.
  • Klistierschäume umfassen geeignete Schaumgrundlagen, die Blähmittel, oberflächenaktive Mittel und Schaumstabilisatoren enthalten.
  • Es ist ein überraschendes und wertvolles Charakteristikum unserer Erfindung, daß die Absorption von Wismut, wie gemessen durch die Wismut-Serumspiegel, sogar nach längerer Verabreichung minimal ist.
  • Es ist ferner möglich, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die nicht rektal sondern per os verabreicht wird und für den Patienten nur verfügbar wird, nachdem sie den Magen passiert hat.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt unserer Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen erfindungsgemäßen Komplex in einer Dosierungsform mit verzögerter oder lang anhaltender Freisetzung zur oralen Verabreichung umfaßt, um Wismut postgastrisch abzugeben. Um die gewünschte verzögerte oder lang anhaltende Freisetzung zu erreichen, ist es bevorzugt, die Zusammensetzung als Tablette oder Kapsel, z.B. als Gelatinekapsel, die einen Überzug aus saurem Material aufweist, das im wesentlichen in dem Magenfluid unlöslich und in alkalischen Medien von begrenzter Löslichkeit ist, zu formen.
  • Eine Formulierung mit lang anhaltender Freisetzung kann erreicht werden entweder unter Verwendung einer mikrogranulösen Formulierung der Wismutverbindung, die mit einer halbdurchlässigen Membran wie Ethylcellulose verwendet wird, oder indem die Granulatkörner mit einem Lack überzogen werden, der aus einem Acrylharz auf der Basis von Acryl- und Metacrylsäureestern in einem vorbestimmten Molverhältnis besteht, die einen niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen aufweisen. Geeignete Harze schließen EUDRAGIT RL und EUDRAGIT RS ein. Die überzogenen Granulatkörner können anschließend zu Tabletten komprimiert oder in Hartgelatinekapseln gepackt werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind.
  • Als saures Material zum Überziehen der erfindungsgemäßen oralen Zusammensetzung für verzögert freisetzende anionische Polymere, können insbesondere anionische Acrylatpolymere und insbesondere anionische Polymere, die aus Metacrylsäure und Methylmetacrylat synthetisiert werden, verwendet werden. Die Carboxygruppen in solchen Polymeren befähigen das Material zur Salzbildung in alkalischen Umgebungen, in denen sie mäßig löslich sind, während die Überzüge im sauren bis neutralen pH-Bereich im wesentlichen unlöslich sind und somit den darin enthaltenen Wirkstoff vor den Magensäuren schützen.
  • Die Überzüge können auf herkömmliche Weise aufgebracht werden, typischerweise als Lack oder Lösung, die das saure Material enthält, aus dem das Lösungsmittel oder der Träger anschließend verdampft wird.
  • Ein besonders geeignetes saures Material zum Überziehen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung des Dickdarms ist das anionische Metacrylatpolymer, das unter dem eingetragenen Warenzeichen EUDRAGIT S von der Firma Röhm Pharma GmbH Darmstadt, Westdeutschland, verkauft wird. Frühere Forschungen ergaben, daß Kapseln, die mit EUDRAGIT S100 überzogen sind, im Colon ascendens des Patienten, an den die Kapseln verabreicht wurden, zerfällt. Im allgemeinen wurde EUDRAGIT S bisher nur für Gemische mit löslicheren Polymeren empfohlen, um die Freisetzung zu verzögern, und wurde nicht als das einzige Überzugsmaterial betrachtet. EUDRAGIT S ist ein Copolymer aus Metacrylsäure und Methylmetacrylat, in dem das Verhältnis von freien Carboxygruppen zu Estergruppen ungefähr 1:2 beträgt und das ein mittleres Molekulargewicht von 135 000 besitzt. Überzüge von sauren Materialien wie dasjenige, das als EUDRAGIT L (Zusammensetzung wie EUDRAGIT S, jedoch mit einem Carboxy/Esterverhältnis von 1:1) verkauft wird, können zum Überziehen der Tabletten oder Kapseln verwendet werden, um die Wirkstoffe im Dünndarm freizusetzen, obwohl sie in viel größerer Dicke als es bisher üblich war aufgebracht werden können, wodurch die Freisetzung des Wirkstoffes verzögert wird, bis die Tablette oder Kapsel den Dickdarm erreicht. Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß Gemische von Substanzen wie EUDRAGIT S und EUDRAGIT L als Überzugsmaterialien verwendet werden können.
  • Im allgemeinen sind Überzugsdicken von etwa 25-200 µm und insbesondere von 75-150 µm bevorzugt, wobei etwa 3-25 mg, vorzugsweise 8-15 mg saures Überzugsmaterial pro cm der Tabletten- oder Kapseloberfläche verwendet werden. Die genaue Überzugsdicke hängt jedoch von den Löslichkeitseigenschaften des verwendeten sauren Materials und der zu behandelnden Stelle ab.
  • Zusammen mit dem sauren Material kann das Überzugsmaterial Zusatzstoffe wie Farbstoffe, Weichmacher, trübe Filmüberzüge, Glanzerzeuger und Hilfsmaterialien (z.B. Talk) enthalten.
  • Wie vorstehend bevorzugt, kann die Maßgabe eines Überziehens der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise erreicht werden, z.B. unter Anwendung von Sprüh-, Wirbelbett-, Tauchröhren- und Tauchrakeltechniken. (Siehe beispielsweise D.Dreher "Film coatings on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release" Pharma International ½ (1975) 3).
  • Bei mikrogranulösen Formulierungen beträgt der Durchmesser der Granulatkörner zweckmäßigerweise 0,25-4 mm, im allgemeinen 0,25-2,5 mm, insbesondere 0,4-1,5 mm und besonders etwa 0,6 mm.
  • Der Überzug kann auf die Granulatkörner durch irgendein bekanntes Überzugsverfahren aufgebracht werden. Insbesondere können herkömmliche Überzugstechniken wie Sprüh- oder Tauchbeschichten eingesetzt werden. (Siehe beispielsweise D. Dreher, supra). Vorzugsweise wird der Überzug aus einer wäßrigen Suspension aufgebracht.
  • Das granulöse Überzügsmaterial kann irgendein geeigneter Überzug sein, z.B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose- oder Polyvinylacetatphthalat, jedoch ist das bevorzugte Überzugsmaterial ein anionisches Polymer, insbesondere eines, das das in der EP-A-0097651 beschriebene Auflösungsprofil zeigt. Die derzeit bevorzugten Polymere sind anionische Carbonsäurepolymere, z.B. EUDRAGIT L oder S, die vorstehend beschrieben sind.
  • Die auf den Granulatkörnern erforderliche Überzugsdicke hängt ab von dem Auflösungsprofil der bestimmten Überzugsmaterialien und möglicherweise auch von dem Auflösungsprofil des enterischen Überzugs auf der Kapsel. Es liegt jedoch im allgemeinen recht gut an der Fähigkeit des Fachmanns, durch Trial-und-Error-Experimentieren die optimale Dicke eines für eine bestimmte erfindungsgemäße Dosierungsform erforderlichen Überzuges zu bestimmen. Wird eine wäßrige Dispersion eines teilweise mit Methyl veresterten Methacrylsäurepolymeren des Typs EUDRAGIT S verwendet, so liegt die Menge des Überzugmaterials im allgemeinen zwischen 20 und 25 % (Trockengewichtsgrundlage), wobei 21 bis 23 % bevorzugt sind.
  • Der Überzug kann, und enthält im allgemeinen, Weichmacher und möglicherweise weitere Überzug-Zusatzstoffe wie Farbstoffe, Glanzmittel, Talk und/oder Magnesiumstearat, wie sie in der Überzugstechnik gut bekannt sind. Insbesondere enthalten die anionischen Carboxy-Acryl-Polymere im allgemeinen 10 bis 25 Gew.-% Weichmacher, insbesondere Diethylphthalat, obwohl das Vorliegen eines solchen Weichmachers nicht notwendig zu sein braucht, wenn zum Überziehen eine wäßrige Suspension verwendet wird.
  • Im allgemeinen ist die Kapsel, in die die überzogenen Granulatkörner eingefüllt werden, eine Weich- oder vorzugsweise Hartgelatinekapsel, obwohl andere Kapseln, die sich im Dünndarm auflösen, verwendet werden können. Die Kapsel ist mit einem enterischen Überzug überzogen, der sie während des Durchtritts durch den Magen schützt. Jedes herkömmliche enterische Überzugsmaterial, das im Dünndarm löslich ist, kann verwendet werden, z.B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder zuerst Etyhlcellulose und anschließend Polyvinylacetatphthalat, jedoch ist die Verwendung eines anionischen Polymeren mit einem geeigneten Auflösungsprofil bevorzugt. Die derzeit bevorzugen Polymere sind anionische Carboxypolymere, z.B. EUDRAGIT L.
  • Der enterische Überzug kann, und enthält im allgemeinen, Weichmacher und möglicherweise weitere Überzug-Zusatzstoffe wie Farbstoffe, Glanzmittel, Talk und/oder Magnesiumstearat, wie sie in der Technik gut bekannt sind, enthalten. Insbesondere enthalten die anionischen acrylischen Carboxypolymere im allgemeinen 10-25 Gew.-% Weichmacher, insbesondere Diethylphthalat.
  • Herkömmliche Überzugstechniken wie Sprühen oder Tauchbeschichten werden zum Aufbringen des enterischen Überzuges eingesetzt (siehe beispielsweise D Dreher, supra).
  • Abgesehen von der aktiven, Wismut-haltigen Verbindung können die Tabletten- oder Kapselkerne für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe wie Füllstoffe (z.B. Lactose oder Dicalciumphosphat), Bindemittel (z.B. Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk) und Zerfallshilfen (z.B. Alginsäure oder Natriumstärkeglycolat) enthalten. Die Tabletten- oder Kapselkerne können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Für einige Anwendungen zur verzögerten Freisetzung wird es vorgezogen, den Wismutkomplex mit einer Matrix aus einer hydrophoben Paste zusammenzubringen.
  • Es wird vorgezogen, in den oral verabreichten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine geeignete Zerfallshilfe wie Explotab* (ein Natriumstärkeglycolat mit Markenname, hergestellt von K & K Greef) oder Primojel (von AVEBE, Netherlands) einzuschließen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • 900 mg Carbomer (Carbopol 934P, BF Goodrich) werden unter kräftigem Rühren gleichmäßig in 100 ml Wasser dispergiert, und anschließend werden 450 mg Wismutcitrat (BPC 1949) unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird ununterbrochen fortgesetzt, jedoch nicht kräftig, und eine Natriumhydroxidlösung von bekannter Stärke, vorzugsweise 20 % w/v, wird stufenweise zugesetzt, bis sich eine viskose Lösung (Gel) bildet, und der pH-Wert wird zwischen 6 und 7,5 eingestellt, obwohl ein breiterer pH-Wert angewendet werden kann (z.B. von 5 bis 8). Anschließend wird ein schwaches Rühren beibehalten, bis die Reaktion beendet ist, wonach der Carbomer/Wismut-Komplex durch Ausfällen mit Methanol aus der wäßrigen Lösung extrahiert werden kann. Nach der Extraktion kann er getrocknet und anschließend entweder in Trockenformulierungen oder wieder aufgelöst zur Verwendung in einem Klistier verwendet werden. * Explotab ist ein Warenzeichen
    • Beispiel 2 Massenherstellung von Wismutcitrat-Klistieren, die die folgenden Bestandteile enthalten:
  • Wismutcitrat 225 g
  • Carbomer 934P 450 g
  • Keltrol 100 g
  • Lecithin 100 ml
  • Methylhydroxybenzoat 75 g
  • Propylhydroxybenzoat 7,5 g
  • Natriumhydroxid, 20 % w/v 500 ml*
  • filtriertes Wasser auf 50 l
  • Das Carbomer und Keltrol wurden nach und nach zu den schnell gerührten Volumina von kaltem Wasser zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis sich eine viskose Suspension bzw. eine Lösung bildete. Methyl- und Propylhydroxybenzoat, die zuvor in siedendem Wasser aufgelöst worden waren, wurden der viskosen Keltrol-Lösung zugesetzt. Wismutcitrat wurde mit Leeithin vermischt und der Keltrol-Lösung langsam unter konstantem Rühren zugesetzt. Die Carbomer-Lösung wurde anschließend langsam unter Rühren zugesetzt, nach beendetem Mischen wurden ungefahr 500 ml der Natriumhydroxidlösung zugesetzt; um den pH-Wert in den Bereich von 6,8 bis 7,4 (optimal 7,0) zu bringen. Die resultierende thixotrope Präparation wurde in 100-ml-Klistierbeuteln in 100-ml-Aliquote aufgeteilt.
    • Beispiel 3
  • Wismutcitrat (225 mg) wurde in der wie in Beispiel 2 hergestellten Carbomer-Suspension dispergiert. Die erforderliche Menge an Natriumhydroxidlösung (20 % w/v) wurde zugesetzt, so daß der pH-Wert auf etwa 7,0 gebracht wurde. Nach dem Rühren über Nacht wurde das resultierende Gel mit einem gleichen Volumen Methanol vermischt, wodurch es zum Ausfallen des Carbomer/Wismutcitrat-Komplexes kam. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert und der Überstand verworfen. Die verbleibende Aufschlämmung wurde gefriergetrocknet, um für eine spätere Verwendung ein trockenes Pulver herzustellen. Dieses trockene Pulver ergibt bei Mischen mit Wasser wieder leicht ein viskoses Gel, das klar und pharmazeutisch verträglich ist.
    • Beispiel 4
  • Die Proben wurden mit Wismutcitrat (430 mg) + Carbomer (900 mg) + H&sub2;O (100 ml) + NaOH-Pellets (410 mg) hergestellt. Nach kräftigem Rühren wurde dies über Nacht stehen gelassen, um sich aufzuklären, was anzeigte, daß die Reaktion erfolgt war. Die Gele wurden mit Methanol (150 ml-200 ml) ausgefällt. Der farblose Niederschlag wurde durch Zentrifugation (1500 upm, 30 min) pelletisiert, der Überstand abdekantiert und der Niederschlag gefriergetrocknet. Der getrocknete Niederschlag wurde vor dem Verteilen pulverisiert. Der Bi-Gehalt betrug 15,2 Gew.- %.
  • Weitere Beispiele wurden mit Wismutcitrat (430 mg) + Carbomer (1800 mg) + H&sub2;O (150 ml) + NaOH-Pellets (900 mg) hergestellt. Dieses wurde kräftig gerührt und über Nacht zur Klärung stehen gelassen. Diese Gele wurden mit Methanol (250 ml) ausgefällt. Der farblose Niederschlag wurde pelletisiert und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wurde vor dem Verteilen pulverisiert. Der Bi-Gehalt betrug 8,74 Gew.-%.
    • Beispiel 5 Patienten und Methoden
  • Dreißig Patienten mit radiologisch oder endoskopisch bewiesener Proktitis oder Proktosigmoiditis mit schwach oder mäßig aktiver Krankheit wurden in die Studie einbezogen.
  • Klistiere (100 ml), hergestellt gemäß Beispiel 2, wurden den Patienten ausgehändigt und wurden vier bis acht Wochen lang jeweils nachts verabreicht. Bei den meisten wurde ein klinischer und sigmoidoskoper Beweis für eine Verbesserung beobachtet.
  • Außerdem wurden diese Klistiere in einem kontrollierten Klinikversuch mit Mesalazin- Klistieren (2 g in 100 ml), die vier Wochen lang an ähnliche Patienten verabreicht wurden, verglichen. Es wurde zu Beginn und nach vierwöchiger Behandlung eine sigmoidoskope und rektale Biopsie durchgeführt, die Patienten führten ein Tagebuch und zeichneten die täglichen Symptome von Bauchschmerzen, das allgemeine Wohlbefinden und die Anzahl und Heftigkeit der Darmbewegungen auf. Ebenso wurde das Vorliegen von Blut und Schleim aufgezeichnet. Die klinischen und sigmoidoskopen Ergebnisse wurde ausgewertet, und es wurde eine histologische Blindauswertung sämtlicher Biopsien durchgeführt.
  • Die Ergebnisse mit dem Klistier von Beispiel 2 schienen wenigstens so gut zu sein wie diejenigen, die sich durch die Mesalazin-Behandlung, die sich derzeit unter den besten Proktitis-Behandlungen befindet, ergaben.
    • Beispiel 6 Patienten und Methoden
  • Elf Patienten mit radiologisch oder endoskopisch bewiesener Proktitis oder Proktosigmoiditis mit schwach oder mäßig aktiver Krankheit wurden in die Studie einbezogen. Die elf Patienten befanden sich zwischen einer Woche und drei Jahren (im Mittel 3 Monate) in einem klinischen Rezidiv, wobei sich 9 der 11 für mehr als 2 Monate im Rezidiv befanden. Acht der elf Patienten nahmen zum Zeitpunkt des Rezidivs Mesalazin ein und nahmen dieses Arzneimittel weiterhin ein. Keiner erhielt orales Prednisolon oder eine andere rektale Medikation.
  • Die Klistiere wurden von De Nol hergestellt, das Trikalium-dicitrato-wismutat enthält und einen pH-Wert von 9,8 aufweist. Den Patienten wurden 300 ml davon und eine zweite Flasche, die 1,2 % Keltrol-Suspension (ein thixotroper Xanthangummi) mit einem Phosphatpuffer bei pH 4,6 und Hydroxybenzoaten als Konservierungsstoffe enthielt, ausgehändigt. Die Patienten verwendeten einen graduierten Meßbecher, in den 20 ml De Nol und 20 ml Keltrol gegossen wurden - das 40 ml-Gemisch, das 480 mg Wismut enthielt mit einem pH-Wert von 7,2, wurde als Klistier verwendet. Dieses wurden vier Wochen lang jede Nacht verabreicht. Eine sigmoidoskope und rektal Biopsie wurde zu Beginn und nach vierwöchiger Behandlung durchgeführt. Die Patienten führten ein Tagebuch und zeichneten die täglichen Symptome von Bauchschmerzen, das allgemeine Wohlbefinden und die Anzahl und Heftigkeit der Darmbewegungen auf. Ebenfalls aufgezeichnet wurde das Vorliegen von Blut und Schleim. Die klinischen und sigmoidoskopen Ergebnisse wurden ausgewertet, und es wurden histologische Blindauswertungen sämtlicher Biopsien vorgenommen.
    • Ergebnisse
  • Von den 11 Patienten (5 Männer) zeigten 5 eine symptomatische Verbesserung, während 6 unverändert blieben. Die sigmoidoskopen Erscheinungen waren bei 9 verbessert, wobei 2 keine Änderung zeigten und die histologische Auswertung verbesserte sich bei 6, blieb bei 2 gleich und war bei 3 schlechter. Die topische Behandlung von Proktitis und Prokto- Sigmoiditis mit Wismut-Klistieren vier Wochen lang verbesserte den Gesamtumfang der Symptome, das sigmoidoskope und histologische Aussehen bei 9 der 11 getesteten Patienten.
    • Beispiel 7
  • Es wurden Granulatkörner einer Größe im Bereich von 0,5-2,1 mm durch Trockenkompaktieren und anschließendes Sieben einer Tablettenmasse, die einen Komplex enthielt, durch Umsetzung von Wismutcitrat mit Carbopol 934P hergestellt. Die Granulatkörner wurden anschließend mit einer wäßrigen Suspension, die EUDRAGIT L (Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, Deutschland) in einem Verhältnis von 3:7 enthielt, sprühüberzogen, um eine Charge herzustellen, die mit 25 % Trockenlacksubstanz überzogen war. Die resultierenden Granulatkörner besaßen die folgende Formulierung:
    • Material
  • Bi/Carbomer-Komplex 55,8 g
  • Lactose 10,7 g
  • Povidon (d.h. PVP) 1,2 g
  • Explotab (Na-Stärkeglycolat) 2,5 g
  • Mg-Stearat 0,9 g
  • Talk 10,6 g
  • EUDRAGIT L 18,1 g
  • Antischaumemulsion SE 2 0,1 g
  • gesamt 100,0g
  • Die Charge der überzogenen Granulatkörner wurde in Hartgelatinekapseln (LOK-CAP, Eli Lilly) in einer Menge von 800 mg Granulatkörner pro Kapsel gepackt.

Claims (18)

1. Wasserlöslicher Komplex aus Wismut mit einem Polyacrylat.
2. Komplex nach Anspruch 1, worin das Polyacrylat ein Carbomer ist.
3. Komplex nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das Wismut sich von einem Wismutsalz oder einer schwachen anorganischen Säure oder einer Carbonsäure oder von Wismuthydroxid ableitet.
4. Komplex nach Anspruch 3, bei dem das Wismutsalz ausgewählt ist aus Wismutcitrat, Wismutsubsalicyalt und Wismutsubgallat.
5. Komplex nach einem der vorhergehenden Ansprüche,der Carbopol 934P und Wismut umfaßt, das sich von Wismutcitrat ableitet.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5 umfaßt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 einschließlich einer Zerfallshilfe.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7 in einer Dosierungsform zur verzögerten oder langanhaltenden Freisetzung zur oralen Verabreichung, um Wismut postgastritisch freizusetzen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 in Form von Mikrokügelchen, die mit einem Methylacrylat/Methacrylsäure-Copolymer überzogen sind, um eine verzögerte Freisetzung von Wismut bereitzustellen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 in einer Form zur rektalen Verabreichung.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, die ein oder mehrere weitere wirksame Bestandteile umfaßt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, umfassend eine oder mehrere weitere pharmakologisch wirksame Verbindungen, ausgewählt aus Antibiotika und Antiprotozoenmitteln.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, umfassend Tetracyclin als Antibiotikum und Metronidazol als Antiprotozoenmitteln.
14. Verwendung einer Verbindung, die Wismut in der Präparation einer rektal verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung oder oralen Zusammensetzung zur verzögerten oder langanhaltenden Freisetzung zur Behandlung der inflammatorischen Darmerkrankung enthält.
15. Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von pregastrischen und gastrischen Zuständen.
16. Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Helicobacter-pylori- Infektion.
17. Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes aus Wismut und eins Polyacrylates, bei dem eine wismuthaltige Verbindung mit einem Polyacrylat in einer flüssigen Phase umgesetzt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die wismuthaltige Verbindung Wismutcitrat ist und das Wismutcitrat und Polyacrylat in einem Gewichtsverhältnis von 1:7 bis 5:1 vorhanden sind.
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