DE3873770T2 - A PHARMACEUTICAL COMPOSITION ADAPTED TO THE TRANSDERMAL APPLICATION OF AN OPIOID. - Google Patents
A PHARMACEUTICAL COMPOSITION ADAPTED TO THE TRANSDERMAL APPLICATION OF AN OPIOID.Info
- Publication number
- DE3873770T2 DE3873770T2 DE8888905280T DE3873770T DE3873770T2 DE 3873770 T2 DE3873770 T2 DE 3873770T2 DE 8888905280 T DE8888905280 T DE 8888905280T DE 3873770 T DE3873770 T DE 3873770T DE 3873770 T2 DE3873770 T2 DE 3873770T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- opioid
- pharmaceutically acceptable
- composition
- weight
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 10
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 9
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 9
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 claims description 9
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 2
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche bei der transdermalen Freisetzung einer therapeutischen Dosis eines Opioids an die systemische Zirkulation eines Säugers wirksam sind.This invention relates to pharmaceutical compositions effective in the transdermal release of a therapeutic dose of an opioid to the systemic circulation of a mammal.
Von zahlreichen Opioiden ist bekannt, daß sie eine schlechte Bioverfügbarkeit in der systemischen Zirkulation des Säugers auf Grund des ausgedehnten Initialmetabolismus des Wirkstoffes durch die Leber und die Därme besitzen. Weiters kann die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Opioiden unvorhersagbar sein, da verschiedene Faktoren, wie Änderungen in der Azidität und dem Nahrungsgehalt, Änderungen der Menge des Wirkstoffes, welcher von dem Gastrointestinaltrakt absorbiert wird, mit sich bringen kann. Auch die orale Verabreichung stellt nicht notwendigerweise eine gute Patientencompliance sicher.Many opioids are known to have poor bioavailability in the mammalian systemic circulation due to extensive initial metabolism of the drug by the liver and intestines. Furthermore, the bioavailability of orally administered opioids can be unpredictable because various factors, such as changes in acidity and food content, can cause changes in the amount of drug absorbed from the gastrointestinal tract. Also, oral administration does not necessarily ensure good patient compliance.
Die parenterale Verabreichung von Opioiden stellt eine bessere Bioverfügbarkeit als die orale Verabreichung zur Verfügung. Jedoch sind die verschiedenen Wege der parenteralen Verabreichung, wie die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Verabreichung, nicht für eine chronische Therapie geeignet. Dies gilt insbesondere für jene Opioide, welche kurze bioaktive Halbwertszeiten aufweisen.Parenteral administration of opioids provides better bioavailability than oral administration. However, the various routes of parenteral administration, such as intravenous, intramuscular and subcutaneous administration, are not suitable for chronic therapy. This is especially true for those opioids that have short bioactive half-lives.
Topische Formulierungen von Opioiden stellen nicht notwendigerweise die Freisetzung einer therapeutischen Dosis des Wirkstoffes an die systemische Zirkulation zur Verfügung und ergebenen daher nur eine schlechte oder unvorhersagbare Bioverfügbarkeit. Natürliche Öle, welche gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren enthalten, wurden in derartigen topischen Formulierungen mit Wirkstoffen, welche für lokalanästhetische Zwecke verwendet wurden, beschrieben.Topical formulations of opioids do not necessarily provide the release of a therapeutic dose of the drug to the systemic circulation and therefore have poor or unpredictable bioavailability. Natural oils containing saturated or unsaturated fatty acids have been described in such topical formulations with drugs used for local anesthetic purposes.
Die transdermale Freisetzung von Opioidwirkstoffen an die systemische Zirkulation der Säuger wurde als alternativer Weg der Verabreichung, welcher die folgenden Vorteile mit sich bringen kann, beschrieben:Transdermal release of opioid drugs to the systemic circulation of mammals has been described as an alternative route of administration, which may provide the following advantages:
1. Verbesserte und vorhersagbare Bioverfügbarkeit des Opioids im Vergleich zur oralen Verabreichung, da die transdermale Verabreichung den Initialmetabolismus durch die Leber und die Därme und eine unvorhersagbare Absorption aus dem Magen-Darm- Trakt verhindert.1. Improved and predictable bioavailability of the opioid compared to oral administration, as transdermal administration prevents initial metabolism by the liver and intestines and unpredictable absorption from the gastrointestinal tract.
2. Ein stabiler Serum-Blut-Spiegel des Wirkstoffes, resultierend in einer verlängerten pharmazeutischen Wirksamkeit analog zur intravenösen Infusion.2. A stable serum blood level of the active ingredient, resulting in a prolonged pharmaceutical efficacy analogous to intravenous infusion.
3. Leicht einstellbare Dosierungsrate, welche eine Maximierung der Wirksamkeit und eine Minimierung der Nebenwirkungen zur Verfügung stellt.3. Easily adjustable dosing rate, which provides maximization of effectiveness and minimization of side effects.
4. Eine leicht entfernbare Wirkstoffquelle, welche ein schnelles Abstoppen der Dosierung und eine Eliminierung des Wirkstoffes aus den Körperflüssigkeiten zur Verfügung stellt.4. An easily removable drug source that provides for rapid cessation of dosing and elimination of the drug from body fluids.
Eine einfache Dosierung, welche verbesserten Patientenkomfort im Vergleich zur parenteralen Verabreichung und die Möglichkeit einer größeren Patientenverträglichkeit im Vergleich zur oralen Verabreichung zur Verfügung stellt.Simple dosing, providing improved patient comfort compared to parenteral administration and the possibility of greater patient tolerability compared to oral administration.
Die transdermale Wirkstoffverabreichung ist von der topischen Wirkstoffverabreichung durch das Faktum unterschieden, daß, während eine transdermale Formulierung spezifisch dafür gedacht ist, eine vorhersagbare, therapeutisch signifikante Freisetzungsrate des Wirkstoffes an die systemische Zirkulation zur Verfügung zu stellen, eine topische Formulierung spezifisch für einen therapeutischen Effekt nur im lokalen Bereich, auf welchem der Wirkstoff aufgebracht ist, gedacht ist. Weiters sind die topischen Formulierungen oft für die Vorbeugung oder Verhinderung jeder systemischen Freisetzung des Wirkstoffes gedacht, um die Nebenwirkungen zu minimieren. Jedoch selbst, wenn bei der topischen Verabreichung eines Wirkstoffes dies in einer systemischen Absorption resultiert, ist die Menge der Wirkstoff-Freisetzung an die Zirkulation variabel und unkontrolliert.Transdermal drug delivery is distinguished from topical drug delivery by the fact that, while a transdermal formulation is specifically designed to provide a predictable, therapeutically significant release rate of the drug to the systemic circulation, a topical formulation is specifically designed to provide a therapeutic effect only in the local area to which the drug is applied. Furthermore, topical formulations are often designed to prevent or prevent any systemic release of the drug in order to minimize side effects. However, even if topical administration of a drug results in systemic absorption, the amount of drug released into the circulation is variable and uncontrolled.
Die europäische Patentpublikation 0 171 742 beschreibt ein derartiges System für die transdermale Freisetzung von Opioiden unter Verwendung von gesättigten oder ungesättigten Fettalkoholen als Säuren oder Ester davon, mit einem Träger oder Vehikel, wie Propylenglykol, resultierend in einem organischen System, wie einer Suspension oder einem Gel. Der Nachteil dieses Systems ist jener, daß die Verwendung von Propylenglykol oder anderen bekannten, organischen Lösungsmitteln eine Irritation der Haut bewirkt.European patent publication 0 171 742 describes such a system for the transdermal release of opioids using saturated or unsaturated fatty alcohols as acids or esters thereof, with a carrier or vehicle such as propylene glycol, resulting in an organic system such as a suspension or gel. The disadvantage of this system is that the use of propylene glycol or other known organic solvents causes irritation of the skin.
Es wurde nun gefunden, daß gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren oder Ester davon, wie Linolsäure, wirksam als Hautabsorptions-Beschleuniger in reinen, wäßrigen Systemen sind und so zu neuen und wirksamen transdermalen Zusammensetzungen, ohne Hautirritation, führen.It has now been found that saturated or unsaturated fatty acids or esters thereof, such as linoleic acid, are effective as skin absorption accelerators in pure, aqueous systems, thus leading to new and effective transdermal compositions, without skin irritation.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche für die transdermale Freisetzung eines Opioids an die systemische Zirkulation eines Säugers geeignet ist, welche ein Opioid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung, eine wäßrige Suspension, welche auf einem reinen, wäßrigen System, enthaltend gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines C&sub1;-C&sub4; Alkylesters davon, basiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, um die wirksamen Bestandteile in eine für die Verabreichung auf der Haut geeignete Creme oder Lotion einzubinden, enthält. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines rein wäßrigen Systems, welches eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen C&sub1;-C&sub4; Alkylester davon und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zum Binden der wirksamen Bestandteile in eine Creme- oder Lotionsform zur Herstellung einer wäßrigen Suspension, welche für die transdermale Freisetzung eines Opioids oder eines pharmazeutischen verträglichen Salzes davon an die systemische Zirkulation eines Säugers adaptiert ist.Accordingly, the present invention relates to a pharmaceutical composition suitable for the transdermal release of an opioid to the systemic circulation of a mammal, which contains an opioid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the composition comprises an aqueous suspension based on a pure aqueous system containing saturated or unsaturated fatty acids of 8 to 18 carbon atoms or a C₁-C₄ alkyl ester thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient for incorporating the active ingredients into a cream or lotion suitable for administration to the skin. Another aspect of the invention is the use of a purely aqueous system containing a saturated or unsaturated fatty acid of 8 to 18 carbon atoms or a C₁-C₄ alkyl ester thereof and a pharmaceutically acceptable excipient for Binding the active ingredients into a cream or lotion form to produce an aqueous suspension adapted for the transdermal release of an opioid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the systemic circulation of a mammal.
Mit dem Ausdruck "Opioid" wird jedes natürliche oder synthetische Opioid-Analgetikum, wie Morphin, Oxymorphon, Fentanyl, Meperidin, Propoxyphen oder Oxycodon; jeder natürliche oder synthetische Narkotika-Antagonist, wie Nalmefen, Naloxon oder Naltrexon; jeder natürliche oder synthetische gemischte Opioid-Agonist/Antagonist, wie Nalbuphin, Butorphanol, Buprenorphin oder Pentazocin; oder jedes pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemeint.The term "opioid" means any natural or synthetic opioid analgesic, such as morphine, oxymorphone, fentanyl, meperidine, propoxyphene, or oxycodone; any natural or synthetic narcotic antagonist, such as nalmefene, naloxone or naltrexone; any natural or synthetic mixed opioid agonist/antagonist, such as nalbuphine, butorphanol, buprenorphine, or pentazocine; or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
Mit dem Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" ist ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz eines Opioids, welches therapeutische Eigenschaften bei Säugern besitzt, gemeint. Die Herstellung von derartigen Salzen ist dem Fachmann gut bekannt. Pharmazeutisch verträgliche Salze von Opioiden umfassen Acetate, Naphthylate, Tosylate, Succinate, Hydrochloride, Palmitate, Stearate, Oleate, Pamoate, Laurate, Valerate, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Tartrate, Citrate und Maleate.By the term "pharmaceutically acceptable salt" is meant a non-toxic pharmaceutically acceptable salt of an opioid which has therapeutic properties in mammals. The preparation of such salts is well known to those skilled in the art. Pharmaceutically acceptable salts of opioids include acetates, naphthylates, tosylates, succinates, hydrochlorides, palmitates, stearates, oleates, pamoates, laurates, valerates, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, tartrates, citrates and maleates.
Der Ausdruck "gesättigte oder ungesättigte Fettsäure von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen" bedeutet jede derartige Säure oder jeden derartigen Ester davon, welche beim Beschleunigen der Penetration eines Wirkstoffes durch die Säugerhaut wirksam ist. Bevorzugt sind Linol- und Ölsäuren und deren C&sub1;-C&sub4; Alkylester, wobei Linolsäure besonders bevorzugt ist.The term "saturated or unsaturated fatty acid of 8 to 18 carbon atoms" means any such acid or ester thereof which is effective in accelerating the penetration of an active ingredient through mammalian skin. Preferred are linoleic and oleic acids and their C1-C4 alkyl esters, with linoleic acid being particularly preferred.
Pharmazeutisch verträgliche Exzipienten sind Zusatzmaterialien, welche in den Zusammensetzungen verwendet werden, um die wirksamen Bestandteile in eine Creme- oder Lotionsform zu bringen, welche zur Verabreichung auf der Haut per se oder mit bekannten Einrichtungen, wie Bandagen, Tapes und Pflaster, geeignet ist. Derartige Exzipienten sind beispielsweise Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 941 (B.F.Goodrich and Co., d.s. Acrylsäure, wasserlösliche Harzpolymere, mit Molekulargewichten von 3 000 000; 4 000 000 und 1 250 000); Tween 20 (ICI Americas), Polysorbat 20 Polyoxyethylen 20 Sorbitanmonolaurat, oder andere Tweens, wie Tween 40, Tween 60 und Tween 80, und andere pharmazeutisch verträgliche Emulgatoren, wie Polyethylenglykolester, wie z.B. Polyethylenglykolmonlaurate, können ebenfalls verwendet werden,Pharmaceutically acceptable excipients are additional materials used in the compositions to bring the active ingredients into a cream or lotion form suitable for administration to the skin per se or with known devices such as bandages, tapes and plasters. Such excipients are, for example, Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 941 (BFGoodrich and Co., ds acrylic acid, water-soluble resin polymers, with molecular weights of 3,000,000, 4,000,000 and 1,250,000); Tween 20 (ICI Americas), polysorbate 20 polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate, or other Tweens such as Tween 40, Tween 60 and Tween 80, and other pharmaceutically acceptable emulsifiers such as polyethylene glycol esters such as polyethylene glycol monolaurates may also be used.
Die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, und die Ergebnisse sind in Tabellenform illustriert, welche die Permeation von Oxymorphon durch die haarlose Mäusehaut aus organischen und wäßrigen Beschleunigersystemen, welche Linolsäure enthalten, vergleicht. Beispiel nicht wäßriges System Formulierung Fluß (µg/cm²/h) Verzögerung Zeit (h) Maximum Löslichkeit (mg/ml) Maximum* Fluß (P×Soly) * kalkuliert basierend auf Fick's Law (Fluß = Permeabilität mal Konzentrationsgradient; Maximum-Fluß = P × Löslichkeit des Wirkstoffes in der Donar-Lösung), wobei Fick's Law-Haltezeiten angenommen werden Wäßriges System Formulierungen (enthaltend 5 Gew.-% Oxymorphon) Fluß (µg/cm²/h) Verzögerungszeit (h) Carbopol Tween Legende: LA = Linolsäure PG = Propylenglykol TA = TriacetinThe effectiveness of the present invention is illustrated by the following examples and the results are illustrated in tabular form comparing the permeation of oxymorphone through hairless mouse skin from organic and aqueous accelerator systems containing linoleic acid. Example non-aqueous system Formulation Flux (µg/cm²/h) Delay time (h) Maximum solubility (mg/ml) Maximum* flux (P×Soly) * calculated based on Fick's Law (Flux = permeability times concentration gradient; Maximum flux = P × solubility of the active ingredient in the Donar solution), assuming Fick's Law holding times Aqueous system Formulations (containing 5 wt.% oxymorphone) Flux (µg/cm²/h) Lag time (h) Carbopol Tween Legend: LA = Linoleic acid PG = Propylene glycol TA = Triacetin
Bemerkung: Da die wäßrigen Systeme Suspensionen sind, stellen sie konstant die maximale Verfügbarkeit von Oxymorphon oder Permeation zur Verfügung (d.h. maximaler Fluß) . Daraus folgt, daß, um die Permeabilitätsdaten mit dem organischen System zu vergleichen, die maximalen Flußwerte berechnet werden mußten. Unter Verwendung der Permeabilitäts-Koeffizienten für 0,5% Oxymorphon-Lösungen in Linolsäure: Propylenglykol:Triacetinmischungen wurden die maximalen Flußwerte durch Multiplizieren der Sättigungslöslichkeit von Oxymorphon in dem jeweiligen System mit dem entsprechenden Permeabilitäts-Koeffizienten erhalten. Jedoch muß festgehalten werden, daß die wäßrigen Dispersionen (5 Gew.-% Wirkstoff) von Wirkstoff befreit wurden und ein Plateau in der kumulativen, mittleren Konzentration gegen Zeit bewirkten, wodurch höhere Werte mit dem wäßrigen System erwartet werden können.Note: Since the aqueous systems are suspensions, they constantly provide the maximum availability of oxymorphone or permeation (i.e. maximum flux). It follows that in order to compare the permeability data with the organic system, the maximum flux values had to be calculated. Using the permeability coefficients for 0.5% oxymorphone solutions in linoleic acid:propylene glycol:triacetin mixtures, the maximum flux values were obtained by multiplying the saturation solubility of oxymorphone in the respective system by the corresponding permeability coefficient. However, it must be noted that the aqueous dispersions (5 wt.% active ingredient) were stripped of active ingredient and reached a plateau in the cumulative mean concentration versus time, whereby higher values can be expected with the aqueous system.
Wie in der Tabelle gezeigt ist, bewirken die wäßrigen Systeme, welche die Modell-Fettsäure, nämlich Linolsäure, enthalten, eine wirksame Beschleunigung der Permeation einer Modell-Droge durch die Haut. Die übliche Dosis an Oxymorphon ist 6 bis 10 mg/Tag, welche in geeigneter Weise durch jedes der wäßrigen Systeme, welche Linolsäure enthalten, von einem 10 cm² großen Pflaster zur Verfügung gestellt wird.As shown in the table, the aqueous systems containing the model fatty acid, linoleic acid, are effective in accelerating the permeation of a model drug through the skin. The usual dose of oxymorphone is 6 to 10 mg/day, which is conveniently delivered by each of the aqueous systems containing linoleic acid from a 10 cm2 patch.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5652087A | 1987-06-01 | 1987-06-01 | |
| PCT/US1988/001666 WO1988009676A1 (en) | 1987-06-01 | 1988-05-16 | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3873770D1 DE3873770D1 (en) | 1992-09-17 |
| DE3873770T2 true DE3873770T2 (en) | 1992-12-24 |
Family
ID=22004948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888905280T Expired - Lifetime DE3873770T2 (en) | 1987-06-01 | 1988-05-16 | A PHARMACEUTICAL COMPOSITION ADAPTED TO THE TRANSDERMAL APPLICATION OF AN OPIOID. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | ATE79277T1 (en) |
| CA (1) | CA1312547C (en) |
| DE (1) | DE3873770T2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10237056A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Grünenthal GmbH | Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential |
| DE10237057A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential |
-
1988
- 1988-05-12 CA CA000566547A patent/CA1312547C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-16 DE DE8888905280T patent/DE3873770T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-16 AT AT88905280T patent/ATE79277T1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10237056A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Grünenthal GmbH | Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential |
| DE10237057A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3873770D1 (en) | 1992-09-17 |
| ATE79277T1 (en) | 1992-08-15 |
| CA1312547C (en) | 1993-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4879297A (en) | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems | |
| EP0375689B1 (en) | A pharmaceutical composition adapted for transdermal delivery of an opoid drug. | |
| DE68907858T2 (en) | Pharmaceutical preparations for the transdermal administration of active substances. | |
| DE68909056T2 (en) | DOSAGE FORM TO AVOID ABUSE. | |
| US4626539A (en) | Trandermal delivery of opioids | |
| DE3787377T2 (en) | APPLICATION-ENHANCING AGENTS FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF SYSTEMIC AGENTS. | |
| DE60127134T2 (en) | NEW COMPOSITION FOR TRANSDERMAL AND / OR TRANSMUCOSAL ACTIVE INGREDIENT USE WITH APPROPRIATE THERAPEUTIC MIRROR | |
| EP0586621B1 (en) | Linsidomin for treating erectile dysfunctions | |
| EP0341202B1 (en) | Transdermal monolithic systems | |
| DE3751761T2 (en) | Penetration enhancer for the transdermal administration of systemically active drugs | |
| CA1200501A (en) | Nalbuphine - narcotic analgesic composition and method of producing analgesia | |
| JP2003535833A (en) | Pain treatment with nalbuphine and opioid antagonists | |
| DE3913954A1 (en) | MEDICINES FOR TREATING ERECTILE DYSFUNCTIONS | |
| EP1220662B1 (en) | Transdermal therapeutic system containing tulobuterol hydrochloride for administering the bronchodilator tulobuterol via the skin | |
| EP0147146A2 (en) | Enhancement of transdermal drug delivery | |
| DE60033044T2 (en) | COMPOSITION OF MORPHINE METHANSULPHONATE AND CHITOSAN FOR NASAL ADMINISTRATION | |
| DE3884309T2 (en) | Transdermal delivery system for procaterol. | |
| EP0697869A1 (en) | Transdermal therapeutic systems for the administration of serotonin agonists | |
| JP2000512649A (en) | Sustained release sufentanil composition | |
| EP1850836A1 (en) | Method for a treatment with a medicament combination and medicament combinations suitable for the same | |
| Boysen et al. | Buprenorphine antagonism of ventilatory depression following fentanyl anaesthesia | |
| DE3687575T2 (en) | USE OF 6-METHYLENE-6-DESOXY-N-CYCLOPROPYLMETHYL-14-HYDROXYDIHYDRONORMORPHINE. | |
| DE3873770T2 (en) | A PHARMACEUTICAL COMPOSITION ADAPTED TO THE TRANSDERMAL APPLICATION OF AN OPIOID. | |
| JPS62298530A (en) | Pharmaceutical composition for suppository | |
| Mendelson et al. | Nifedipine blocks sleep induction by flurazepam in the rat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |