DE3873770T2 - Eine pharmazeutische zusammensetzung angepasst an die transdermale applikation eines opioids. - Google Patents
Eine pharmazeutische zusammensetzung angepasst an die transdermale applikation eines opioids.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche bei der transdermalen Freisetzung einer therapeutischen Dosis eines Opioids an die systemische Zirkulation eines Säugers wirksam sind.
- Von zahlreichen Opioiden ist bekannt, daß sie eine schlechte Bioverfügbarkeit in der systemischen Zirkulation des Säugers auf Grund des ausgedehnten Initialmetabolismus des Wirkstoffes durch die Leber und die Därme besitzen. Weiters kann die Bioverfügbarkeit von oral verabreichten Opioiden unvorhersagbar sein, da verschiedene Faktoren, wie Änderungen in der Azidität und dem Nahrungsgehalt, Änderungen der Menge des Wirkstoffes, welcher von dem Gastrointestinaltrakt absorbiert wird, mit sich bringen kann. Auch die orale Verabreichung stellt nicht notwendigerweise eine gute Patientencompliance sicher.
- Die parenterale Verabreichung von Opioiden stellt eine bessere Bioverfügbarkeit als die orale Verabreichung zur Verfügung. Jedoch sind die verschiedenen Wege der parenteralen Verabreichung, wie die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Verabreichung, nicht für eine chronische Therapie geeignet. Dies gilt insbesondere für jene Opioide, welche kurze bioaktive Halbwertszeiten aufweisen.
- Topische Formulierungen von Opioiden stellen nicht notwendigerweise die Freisetzung einer therapeutischen Dosis des Wirkstoffes an die systemische Zirkulation zur Verfügung und ergebenen daher nur eine schlechte oder unvorhersagbare Bioverfügbarkeit. Natürliche Öle, welche gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren enthalten, wurden in derartigen topischen Formulierungen mit Wirkstoffen, welche für lokalanästhetische Zwecke verwendet wurden, beschrieben.
- Die transdermale Freisetzung von Opioidwirkstoffen an die systemische Zirkulation der Säuger wurde als alternativer Weg der Verabreichung, welcher die folgenden Vorteile mit sich bringen kann, beschrieben:
- 1. Verbesserte und vorhersagbare Bioverfügbarkeit des Opioids im Vergleich zur oralen Verabreichung, da die transdermale Verabreichung den Initialmetabolismus durch die Leber und die Därme und eine unvorhersagbare Absorption aus dem Magen-Darm- Trakt verhindert.
- 2. Ein stabiler Serum-Blut-Spiegel des Wirkstoffes, resultierend in einer verlängerten pharmazeutischen Wirksamkeit analog zur intravenösen Infusion.
- 3. Leicht einstellbare Dosierungsrate, welche eine Maximierung der Wirksamkeit und eine Minimierung der Nebenwirkungen zur Verfügung stellt.
- 4. Eine leicht entfernbare Wirkstoffquelle, welche ein schnelles Abstoppen der Dosierung und eine Eliminierung des Wirkstoffes aus den Körperflüssigkeiten zur Verfügung stellt.
- Eine einfache Dosierung, welche verbesserten Patientenkomfort im Vergleich zur parenteralen Verabreichung und die Möglichkeit einer größeren Patientenverträglichkeit im Vergleich zur oralen Verabreichung zur Verfügung stellt.
- Die transdermale Wirkstoffverabreichung ist von der topischen Wirkstoffverabreichung durch das Faktum unterschieden, daß, während eine transdermale Formulierung spezifisch dafür gedacht ist, eine vorhersagbare, therapeutisch signifikante Freisetzungsrate des Wirkstoffes an die systemische Zirkulation zur Verfügung zu stellen, eine topische Formulierung spezifisch für einen therapeutischen Effekt nur im lokalen Bereich, auf welchem der Wirkstoff aufgebracht ist, gedacht ist. Weiters sind die topischen Formulierungen oft für die Vorbeugung oder Verhinderung jeder systemischen Freisetzung des Wirkstoffes gedacht, um die Nebenwirkungen zu minimieren. Jedoch selbst, wenn bei der topischen Verabreichung eines Wirkstoffes dies in einer systemischen Absorption resultiert, ist die Menge der Wirkstoff-Freisetzung an die Zirkulation variabel und unkontrolliert.
- Die europäische Patentpublikation 0 171 742 beschreibt ein derartiges System für die transdermale Freisetzung von Opioiden unter Verwendung von gesättigten oder ungesättigten Fettalkoholen als Säuren oder Ester davon, mit einem Träger oder Vehikel, wie Propylenglykol, resultierend in einem organischen System, wie einer Suspension oder einem Gel. Der Nachteil dieses Systems ist jener, daß die Verwendung von Propylenglykol oder anderen bekannten, organischen Lösungsmitteln eine Irritation der Haut bewirkt.
- Es wurde nun gefunden, daß gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren oder Ester davon, wie Linolsäure, wirksam als Hautabsorptions-Beschleuniger in reinen, wäßrigen Systemen sind und so zu neuen und wirksamen transdermalen Zusammensetzungen, ohne Hautirritation, führen.
- Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche für die transdermale Freisetzung eines Opioids an die systemische Zirkulation eines Säugers geeignet ist, welche ein Opioid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung, eine wäßrige Suspension, welche auf einem reinen, wäßrigen System, enthaltend gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines C&sub1;-C&sub4; Alkylesters davon, basiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, um die wirksamen Bestandteile in eine für die Verabreichung auf der Haut geeignete Creme oder Lotion einzubinden, enthält. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines rein wäßrigen Systems, welches eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen C&sub1;-C&sub4; Alkylester davon und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zum Binden der wirksamen Bestandteile in eine Creme- oder Lotionsform zur Herstellung einer wäßrigen Suspension, welche für die transdermale Freisetzung eines Opioids oder eines pharmazeutischen verträglichen Salzes davon an die systemische Zirkulation eines Säugers adaptiert ist.
- Mit dem Ausdruck "Opioid" wird jedes natürliche oder synthetische Opioid-Analgetikum, wie Morphin, Oxymorphon, Fentanyl, Meperidin, Propoxyphen oder Oxycodon; jeder natürliche oder synthetische Narkotika-Antagonist, wie Nalmefen, Naloxon oder Naltrexon; jeder natürliche oder synthetische gemischte Opioid-Agonist/Antagonist, wie Nalbuphin, Butorphanol, Buprenorphin oder Pentazocin; oder jedes pharmazeutisch verträgliche Salz davon gemeint.
- Mit dem Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" ist ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz eines Opioids, welches therapeutische Eigenschaften bei Säugern besitzt, gemeint. Die Herstellung von derartigen Salzen ist dem Fachmann gut bekannt. Pharmazeutisch verträgliche Salze von Opioiden umfassen Acetate, Naphthylate, Tosylate, Succinate, Hydrochloride, Palmitate, Stearate, Oleate, Pamoate, Laurate, Valerate, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Tartrate, Citrate und Maleate.
- Der Ausdruck "gesättigte oder ungesättigte Fettsäure von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen" bedeutet jede derartige Säure oder jeden derartigen Ester davon, welche beim Beschleunigen der Penetration eines Wirkstoffes durch die Säugerhaut wirksam ist. Bevorzugt sind Linol- und Ölsäuren und deren C&sub1;-C&sub4; Alkylester, wobei Linolsäure besonders bevorzugt ist.
- Pharmazeutisch verträgliche Exzipienten sind Zusatzmaterialien, welche in den Zusammensetzungen verwendet werden, um die wirksamen Bestandteile in eine Creme- oder Lotionsform zu bringen, welche zur Verabreichung auf der Haut per se oder mit bekannten Einrichtungen, wie Bandagen, Tapes und Pflaster, geeignet ist. Derartige Exzipienten sind beispielsweise Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 941 (B.F.Goodrich and Co., d.s. Acrylsäure, wasserlösliche Harzpolymere, mit Molekulargewichten von 3 000 000; 4 000 000 und 1 250 000); Tween 20 (ICI Americas), Polysorbat 20 Polyoxyethylen 20 Sorbitanmonolaurat, oder andere Tweens, wie Tween 40, Tween 60 und Tween 80, und andere pharmazeutisch verträgliche Emulgatoren, wie Polyethylenglykolester, wie z.B. Polyethylenglykolmonlaurate, können ebenfalls verwendet werden,
- Die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, und die Ergebnisse sind in Tabellenform illustriert, welche die Permeation von Oxymorphon durch die haarlose Mäusehaut aus organischen und wäßrigen Beschleunigersystemen, welche Linolsäure enthalten, vergleicht. Beispiel nicht wäßriges System Formulierung Fluß (µg/cm²/h) Verzögerung Zeit (h) Maximum Löslichkeit (mg/ml) Maximum* Fluß (P×Soly) * kalkuliert basierend auf Fick's Law (Fluß = Permeabilität mal Konzentrationsgradient; Maximum-Fluß = P × Löslichkeit des Wirkstoffes in der Donar-Lösung), wobei Fick's Law-Haltezeiten angenommen werden Wäßriges System Formulierungen (enthaltend 5 Gew.-% Oxymorphon) Fluß (µg/cm²/h) Verzögerungszeit (h) Carbopol Tween Legende: LA = Linolsäure PG = Propylenglykol TA = Triacetin
- Bemerkung: Da die wäßrigen Systeme Suspensionen sind, stellen sie konstant die maximale Verfügbarkeit von Oxymorphon oder Permeation zur Verfügung (d.h. maximaler Fluß) . Daraus folgt, daß, um die Permeabilitätsdaten mit dem organischen System zu vergleichen, die maximalen Flußwerte berechnet werden mußten. Unter Verwendung der Permeabilitäts-Koeffizienten für 0,5% Oxymorphon-Lösungen in Linolsäure: Propylenglykol:Triacetinmischungen wurden die maximalen Flußwerte durch Multiplizieren der Sättigungslöslichkeit von Oxymorphon in dem jeweiligen System mit dem entsprechenden Permeabilitäts-Koeffizienten erhalten. Jedoch muß festgehalten werden, daß die wäßrigen Dispersionen (5 Gew.-% Wirkstoff) von Wirkstoff befreit wurden und ein Plateau in der kumulativen, mittleren Konzentration gegen Zeit bewirkten, wodurch höhere Werte mit dem wäßrigen System erwartet werden können.
- Wie in der Tabelle gezeigt ist, bewirken die wäßrigen Systeme, welche die Modell-Fettsäure, nämlich Linolsäure, enthalten, eine wirksame Beschleunigung der Permeation einer Modell-Droge durch die Haut. Die übliche Dosis an Oxymorphon ist 6 bis 10 mg/Tag, welche in geeigneter Weise durch jedes der wäßrigen Systeme, welche Linolsäure enthalten, von einem 10 cm² großen Pflaster zur Verfügung gestellt wird.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die transdermale
Freisetzung eines Opioids in die systemische Zirkulation eines
Säugers, enthaltend ein Opioid oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß die
Zusammensetzung, eine wäßrige Suspension, welche auf einem reinen,
wäßrigen System, enthaltend gesättigte oder ungesättigte
Fettsäuren von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines C&sub1;-C&sub4;
Alkylesters davon, basiert, und einen pharmazeutisch
verträglichen Exzipienten, um die wirksamen Bestandteile in eine für
die Verabreichung auf der Haut geeignete Creme oder Lotion
einzubinden, enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Opioid ein
natürliches oder synthetisches, analgetisches Opioid, wie
Morphin, Oxymorphon, Fentanyl, Meperidin, Propoxyphen oder
Oxycodon; ein natürlicher oder synthetischer Narkotikaantagonist,
wie Nalmefen, Naloxon oder Naltrexon; ein natürlicher oder
synthetischer, gemischter Opioid Agonist/Antagonist, wie
Nalbuphin, Butorphanol, Buprenorphin oder Pentazocin, oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Opioid
Oxymorphon ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Fettsäure
Linolsäure oder Ölsäure ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die wäßrige
Suspension 0,1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff enthält.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die wäßrige
Suspension 1 bis 30 Gew.-% einer gesättigten oder ungesättigten
Fettsäure von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines C&sub1;-C&sub4;
Alkylesters davon enthält.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die wäßrige
Suspension 1 bis 20 Gew.-% Linolsäure oder Ölsäure oder eines
C&sub1;-C&sub4; Alkylesters davon enthält.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das wäßrige System
etwa 1 bis 30 Gew.-% Linolsäure enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das wäßrige System
10 bis 20 Gew.-% Linolsäure enthält.
10. Verwendung eines rein wäßrigen Systems, enthaltend eine
gesättigte oder ungesättigte Fettsäure von 8 bis 18
Kohlenstoffatomen oder einen C&sub1;-C&sub4; Alkylester davon und einen
pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zum Einbinden der
wirksamen Bestandteile in Form einer Creme oder Lotion zur
Herstellung einer wäßrigen Suspension, welche für die
transdermale Freisetzung eines Opioids oder eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes an die systemische Zirkulation eines
Säugers adaptiert ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5652087A | 1987-06-01 | 1987-06-01 | |
| PCT/US1988/001666 WO1988009676A1 (en) | 1987-06-01 | 1988-05-16 | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3873770D1 DE3873770D1 (de) | 1992-09-17 |
| DE3873770T2 true DE3873770T2 (de) | 1992-12-24 |
Family
ID=22004948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888905280T Expired - Lifetime DE3873770T2 (de) | 1987-06-01 | 1988-05-16 | Eine pharmazeutische zusammensetzung angepasst an die transdermale applikation eines opioids. |
Country Status (3)
| Country | Link |
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| CA (1) | CA1312547C (de) |
| DE (1) | DE3873770T2 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10237056A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Grünenthal GmbH | Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin |
| DE10237057A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Opioid-Rezeptor-Antagonisten in Pflasterformulierungen |
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1988
- 1988-05-12 CA CA000566547A patent/CA1312547C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1988-05-16 AT AT88905280T patent/ATE79277T1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10237056A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Grünenthal GmbH | Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin |
| DE10237057A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Opioid-Rezeptor-Antagonisten in Pflasterformulierungen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3873770D1 (de) | 1992-09-17 |
| ATE79277T1 (de) | 1992-08-15 |
| CA1312547C (en) | 1993-01-12 |
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