DE3872872T2

DE3872872T2 - 5-ht3-rezeptor-antagonisten zur behandlung von husten und bronchokonstriktion.

Info

Publication number: DE3872872T2
Application number: DE8888909596T
Authority: DE
Inventors: James Beecham Pharmac Williams
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1987-11-14
Filing date: 1988-11-14
Publication date: 1993-02-04
Anticipated expiration: 2008-11-15
Also published as: DE3872872D1; JPH02502185A; DK345889A; WO1989004660A1; AU2626488A; KR890701099A; US5098909A; EP0340270B1; AU616706B2; ATE78162T1; DK345889D0; EP0340270A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Husten und/oder Bronchialverengung.
GB 2125398A, EP-A-200444, EP-A-247266, EP-A-235878, EP-A- 67770, EP-A-158265, EP-A-158532 und EP-A-254584 offenbaren Verbindungsklassen, die 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten sind, die bei der Behandlung von, unter anderem, Migräne, clusterartigen Kopfschmerzen und Trigeminusneuralgie verwendet werden. GB 2153821A beschreibt eine weitere Klasse von 5-HT&sub3;- Rezeptor-Antagonisten.
"Pharmakologie und Toxikologie" 3. Auflage, Seite 151 und "Chest" Band 92 Nr. 5, Nov. 1987 pp 863-866 beschreiben die Rolle des 5-HT&sub2;-Rezeptors bei der Bronchialverengung.
Es wurde nun gefunden, daß 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten, wie bestimmte der vorstehend erwähnten Klassen von Verbindungen, von potentiellem Nutzen bei der Behandlung von Husten und/oder Bronchialverengung, wie sie durch Asthma entsteht, sind.
Husten ist von Nutzen, wenn er wirksam Sekrete auswirft, z.B. wenn es ein Husten mit Auswurf ist. Trockener oder unproduktiver Husten hat keine nützliche Wirkung. Trockener Husten kann von Einflüssen, wie Krebs (primär oder sekundär) herrühren, der die Sinnesnerven im Kehlkopf oder in den größeren Bronchien angreift, von Asthma - besonders Kindheitsasthma, und von den frühen oder späteren Stadien von Katarrh. Trockener Husten kann auch infolge des Befalls des Hustenzentrums im Gehirn durch einen Tumor auftreten. Husten kann auch ohne bekannte Ursache auftreten.
Die Behandlung von Husten mit Arzneimitteln ist unbefriedigend.
Die periphere Anregung der Sinnesnerven im Kehlkopf (die Husten verursachen kann) kann durch Lokalanästhetika, wie Lignocain, gehemmt werden, aber die einzige wirksame Therapieart für einen trockenen und schmerzhaften Husten, die klinisch verwendet wird, wird durch die Opiate (Morphin, Codein und Methadon) bereitgestellt.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Husten und/oder Bronchialverengung bei Säugern, einschließlich Menschen, bereit, das die Verabreichung an den Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, einer wirksamen Menge eines 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonists, wie einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfaßt:
X-CO-Y-Z (I)
in der
X einen Rest der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) bedeutet:
in denen
Ra bis Rd ausgewählt sind aus Wasserstoff- oder Halogenatomen oder Hydroxylgruppen;
R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt; oder
R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine Bindung darstellen;
R&sub3; bis R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylreste darstellen; und
R&sub4; zusammen mit R&sub2; einen C&sub2;&submin;&sub7;-Polymethylenrest darstellen kann, falls R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet;
entweder R&sub8; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest darstellt;
R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sub1;&sub0; eine Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylaminorest bedeutet, und
R&sub1;&sub1; ein Halogenatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest darstellt; oder
R&sub8; ein Wasserstoffatom bedeutet;
R&sub9; ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet; und
R&sub1;&sub1; ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;
L die Gruppe CH oder N darstellt;
Y die Gruppe NH oder O darstellt, mit der Maßgabe, daß Y die Gruppe NH bedeutet, falls X ein Rest (e) und R&sub8; einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxyrest bedeutet;
Z einen Rest der Formel (f), (g) oder (h) darstellt:
in denen n 2 oder 3 ist;
p und q unabhängig voneinander 1 bis 3 bedeuten; und
R&sub1;&sub2; oder R&sub1;&sub3; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen;
und mit der Maßgabe, daß, falls X ein Rest der Formel (b) ist und Y die Gruppe -NH- darstellt, Z einen Rest mit der Formel (d) oder (e) bedeutet;
in der
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-,- C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylrest oder eine Phenylgruppe oder einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest bedeutet; und einer der Reste R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest bedeutet und jeder der anderen Reste, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet.
Zu Formel (I):
Beispiele von Einheiten von Alkyl- oder Alkyl-enthaltenden Resten in R&sub1; bis R&sub1;&sub1; schließen die Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sec- und tert-Butylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, ein.
Geeignete Beispiele, in denen R&sub2; und R&sub4; verbunden sind, schließen C&sub2;, C&sub3;, C&sub4;, C&sub5; oder C&sub6; Polymethylen-, vorzugsweise C&sub2;, C&sub3;, C&sub4; oder C&sub5; Polymethylengruppen ein.
Ra bis Rd sind vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratomen und Hydroxylgruppen, am bevorzugtesten aus einem Wasserstoffatom. Rb kann ein 5-, 6- oder 7- Chlor- oder Fluoratom sein.
Wenn X die Unterformel (a) ist, sind R&sub1; und R&sub3; vorzugsweise beide je ein Wasserstoffatom und einer oder beide der Reste R&sub2; und R&sub4; (am bevorzugtesten beide) sind Alkylreste, wie Methylgruppen, oder bilden zusammen eine C&sub2;&submin;&sub7;-Polymethylengruppe, oder wenn einer der Reste R&sub2; und R&sub4; ein Wasserstoffatom ist, ist der andere vorzugsweise eine Ethyl- oder n- oder iso-Propylgruppe.
Wenn X die Unterformel (b) ist, ist R&sub5; vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Wenn X die Unterformel (c) ist, ist einer der Reste CO-Y-Z und R&sub6; an der 1-Stellung verknüpft und der andere ist an der 3-Stellung verknüpft, wie in der Unterformel (c) abgebildet, und R&sub6; ist vorzugsweise die Methyl- oder Ethylgruppe.
Wenn X die Unterformel (d) ist, ist R&sub7; vorzugsweise die Methylgruppe.
Wenn X die Unterformel (e) ist und R&sub8; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest darstellt, ist R&sub8; vorzugsweise die Methoxygruppe, R&sub1;&sub0; vorzugsweise die Aminogruppe und R&sub1;&sub1; vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, am bevorzugtesten ein Chloratom.
Wenn X die Unterformel (e) ist und R&sub8; ein Wasserstoffatom ist, sind R&sub9; und R&sub1;&sub1; vorzugsweise ein Chloratom oder eine Methylgruppe und R&sub1;&sub0; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
X ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel (b) und L ist vorzugsweise N.
Y ist vorzugsweise NH.
Wenn Z eine Gruppe der Unterformel (f) ist, ist n 2 oder 3, vorzugsweise 3, wenn X die Unterformel (b) ist, in der L N ist.
Wenn Z eine Gruppe der Unterformel (g) oder (h) ist, sind p und q vorzugsweise 1 oder 2.
Zu Formel (II):
Es ist selbstverständlich, daß, wenn R&sub1;&sub2; ein C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenylrest ist, die Doppelbindung nicht benachbart zum Stickstoffatom sein kann.
Die Alkylreste, dargestellt durch R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; können zum Beispiel die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Prop-2- yl-, Butyl-, But-2-yl-, Methylprop-2-yl-, Pent-3-yl- oder die Hexylgruppe sein.
Ein Alkenylrest kann, zum Beispiel, eine Propenylgruppe sein.
Ein Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest kann, zum Beispiel, eine Benzyl-, eine Phenethyl- oder eine 3-Phenylpropylgruppe sein. Ein Cycloalkylrest kann, zum Beispiel, eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe sein.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formeln (I) und (II) schließen Säureadditionssalze mit üblichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Borsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, und pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Essigsäue, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, α-Ketoglutarsäure, α-Glycerophosphorsäure und Glucose-1-phosphorsäure ein,
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind gewöhnlich Säureadditionssalze mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure und Essigsäure.
Vorzugsweise ist das Säureadditionssalz das Hydrochloridsalz.
Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch quaternäre Derivate ein, und Beispiele davon schließen die durch Verbindungen, wie Rx-T, quaternierten Verbindungen ein, in denen Rx einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder einen C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkylrest bedeutet und T ein Rest ist, der einem Anion einer Säure entspricht. Geeignete Beispiele für Rx schließen die Methyl-, Ethyl- und n- und iso-Propylgruppe und die Benzyl- und Phenethylgruppe ein. Geeignete Beispiele für T schließen Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Iodid ein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch innere Salze, wie pharmazeutisch verträgliche N-Oxide, ein.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können auch pharmazeutisch verträgliche Solvate, wie Hydrate, erzeugen, die mit eingeschlossen sind, wo immer eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein Salz davon in der vorliegenden Anmeldung bezeichnet ist.
Es ist natürlich zu erkennen, daß einige dieser Verbindungen der Formeln (I) und (II) chirale oder prochirale Zentren haben und deshalb in der Lage sind, in einer Anzahl von stereoisomeren Formen einschließlich enantiomerer Formen, vorzukommen. Die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen (einschließlich der enantiomeren Formen) und auf Gemische davon (einschließlich der Racemate). Die verschiedenen stereoisomeren Formen können nach üblichen Verfahren voneinander getrennt werden.
Verbindungen der Formeln (I) und (II) und ihre Salze können in Übereinstimmung mit den Verfahren, die in den vorstehend erwähnten Patentveröffentlichungen beschrieben sind, hergestellt werden. Beispiele von Bedeutung schließen Verbindungen der Formeln (T) und (II) ein, die als spezifische Beispiele in den vorstehend erwähnten Patentveröffentlichungen aufgeführt sind. Besondere Beispiele schließen die folgenden Verbindungen ein:
i) Die Verbindung von Beispiel 5 der EP-A-247266, endo-N-(8- Methyl-8-azabicyclo[3.2.1.]oct-3-yl)-2.3-dihydro-3.3-dimethylindol-1-caboxamid.
ii) Die Verbindung von Beispiel 6 der EP-A-200444 (BRL 43694A), endo-N-(9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methylindazol-3-carboxamid.
iii) Die Verbindung von Beispiel A-2 der GB 2125398A (ICS 205-930), Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester.
iv) Die Verbindung von Beispiel 1 der EP-A 67770 (MDL 72222).
v) Die Verbindung von Beispiel 1a der GB 2153821A (GR 38032F), 1.2.3.9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on.
Die Verabreichung des 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten kann durch orale oder parenterale Verabreichung oder durch Inhalation erfolgen.
Eine wirksame Menge zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen hängt von den relativen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung, der Art und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem Gewicht des Säugers ab. Jedoch wird eine Dosierungseinheit für einen 70 kg schweren Erwachsenen gewöhnlich 0,1 bis 100 mg, zum Beispiel 0,2 bis 50 mg, der Verbindung der Formel (I) oder (II) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, enthalten. Dosierungseinheiten können einmal oder mehr als einmal täglich verabreicht werden, z.B. 2, 3 oder 4 mal am Tag, üblicher 1 bis 3 mal am Tag, was im Bereich von ungefähr 0,0002 bis 5 mg / kg / Tag, üblicher 0,0004 bis 2,5 mg / kg / Tag liegt. Im Falle der bevorzugten Verbindungen der Erfindung ist der Dosierungsbereich 0,0002 bis 0,3 mg / kg / Tag.
Bei den vorstehend bezeichneten Dosierungsbereichen zeigten sich keine ungünstigen toxikologischen Wirkungen.
Bevorzugt wird der 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonist in Form einer Arzneimitteldosierungseinheit, in der er mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vereinigt ist, verabreicht.
Derartige Mittel werden durch Mischung hergestellt und in geeigneter Weise für die orale oder parenterale Verabreichung zurechtgemacht und als solche können sie in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigzubereitungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, auflösbaren Pulvern, injizierbaren Lösungen und Infusionslösungen oder Suspensionen oder Suppositorien sein. Bevorzugt sind oral zu verabreichende Mittel, da sie geeigneter für die allgemeine Verwendung sind.
Tabletten und Kapseln für die orale Anwendung sind gewöhnlich in einer Dosiseinheit dargereicht und sie enthalten übliche Arzneimittelträger, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können nach den im Fachgebiet gut bekannten Verfahren mit einem Überzug, zum Beispiel mit einem Überzug, der sich erst im Darm auflöst, versehen werden.
Zur Verwendung geeignete Füllstoffe schließen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Stoffe ein. Geeignete Zerfallsmittel schließen Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycollat, ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein. Orale Flüssigzubereitungen können in Form von, zum Beispiel, wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren sein oder können als trockenes Produkt zur Auflösung mit Wasser oder einer anderen geeigneten Trägersubstanz dargereicht werden. Solche flüssigen Mittel können übliche Additive enthalten, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum; nicht-wässrige Bindemittel (die eßbare Öle einschließen), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethanol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, sofern gewünscht, Geschmacks- und Farbstoffe.
Orale Flüssigzubereitungen sind gewöhnlich in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren oder sind als trockene Produkte zum Auflösen in Wasser oder eine andere geeignete Trägersubstanz vor dem Gebrauch, dargeboten. Diese flüssigen Präparate können übliche Zusätze, wie Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht-wässrige Trägersubstanzen (die eßbare Öle einschließen), Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe oder Farbstoffe, enthalten.
Die oralen Mittel können durch übliche Verfahren des Mischens, Füllens und Tablettierens hergestellt werden. Um den Wirkstoff bei Gebrauch von großen Mengen von Füllstoffen über diese Mittel durch und durch zu verteilen, können Mischungsprozesse mehrmalig verwendet werden. Solche Prozesse sind natürlich im Fachgebiet üblich.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und eine sterile Trägersubstanz enthalten. Die Verbindung kann, abhängig von der Trägersubstanz und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden gewöhnlich durch Lösen der Verbindung in einer Trägersubstanz und sterilisierendem Filtrieren vor dem Abfüllen in ein geeignetes Gefäß oder eine Ampulle und Versiegelung, hergestellt. Vorteilhaft werden auch Zusätze wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in der Trägersubstanz gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das Mittel nach dem Abfüllen in ein Gefäß eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, nur daß die Verbindung in der Trägersubstanz suspendiert ist, statt aufgelöst zu sein und vor der Suspendierung in der sterilen Trägersubstanz durch Behandlung mit Ethylenoxid sterilisiert wird. Vorteilhaft gehört ein oberflächenaktiver Stoff oder Netzmittel zu dem Mittel, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Mittel der vorliegenden Erfindung können auch in geeigneter Form für die Verabreichung zu den Atemwegen als ein Schnupfpulver oder ein Aerosol oder eine Lösung für einen Zerstäuber oder als ein Mikrofeinpulver für das Einblasen, allein oder in Verbindung mit einem inerten Träger, wie Lactose, gereicht werden. In solch einem Fall haben die Teilchen der aktiven Verbindung geeigneterweise einen Durchmesser von weniger als 50 µm, vorzugsweise weniger als 10 µm. Wo es zweckdienlich ist, können kleine Mengen von anderen Antiasthmatika und Bronchodilatoren, zum Beispiel sympatomimetische Amine wie Isoprenalin, Isoetharine, Salbutamol, Phenylephrin und Ephedrin, Xanthinderivate wie Theophyllin und Aminophyllin, und Corticosteroide, wie Prednisolon, und Nebennierenstimulantien, wie ACTH, eingeschlossen werden.
Die Mittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10-60 Gewichtsprozent des Wirkstoffes, abhängig von dem Verabreichungsverfahren, enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung des 5- HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten, wie einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung von Husten und / oder Bronchialverengung bei Säugern, einschließlich Menschen, bereit. Eine solche Behandlung kann in der Weise, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Arzneimittel für die Verwendung bei der Behandlung von Husten und / oder Bronchialverengung bereit, das eine wirksame Menge eines 5- HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten, wie einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, umfaßt. Solche Mittel können in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die im folgenden beschriebenen klinischen Versuche veranschaulichen die Erfindung.
Die Verbindung E6 ist die Verbindung des Beispiels 6 des EP- A-200444, N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]non-3-yl)-1- methyl-indazol-3-carboxamid-monohydrochlorid.

Klinische Versuche

1. Husten kann beim Menschen experimentell durch Inhalation von Capsaicin (dem Wirkstoff von Pfeffer) herbeigeführt werden und das Husten tritt in Beziehung zur Dosis ein. Es wurde gefunden, daß die intravenöse Verabreichung der Verbindung E6 bei Dosen bis zu 60 ug / kg den durch Capsaicin herbeigeführten Husten hemmt.
2. Die Bronchialverengung kann beim Menschen durch Inhalation von Capsaicin (dem Wirkstoff von Pfeffer) oder durch Inhalation von Schwefeldioxid herbeigeführt werden. Es wurde gefunden, daß die intravenöse Verabreichung der Verbindung E6 bei Dosen bis zu 60 ug / kg die durch Capsaicin oder Schwefeldioxid herbeigeführte Bronchialverengung hemmt.

Claims

1. Verwendung eines 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Husten und/oder Bronchialverengung bei Säugern einschließlich Menschen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der 5-HT&sub3;-Rezeptor- Antagonist eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist:

X-CO-Y-Z (I)

in der

X einen Rest mit der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) bedeutet:

in denen

Ra bis Rd ausgewählt sind aus Wasserstoff- oder Halogenatomen oder Hydroxylgruppen;

R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt; oder

R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine Bindung darstellen;

R&sub3; bis R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste darstellen; und

R&sub4; zusammen mit R&sub2; einen C&sub2;&submin;&sub7;-Polymethylenrest darstellen kann, falls R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet;

entweder R&sub8; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest darstellt;

R&sub9; ein Wasserstoffatom bedeutet;

R&sub1;&sub0; eine Aminogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylaminorest bedeutet; und

R&sub1;&sub1; ein Halogenatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest darstellt; oder

R&sub8; ein Wasserstoffatom bedeutet;

R&sub9; ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;

R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet; und

R&sub1;&sub1; ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

L die Gruppe CH oder N darstellt;

Y die Gruppe NH oder O darstellt, mit der Maßgabe, daß Y die Gruppe NH bedeutet, falls X ein Rest (e) ist und R&sub8; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest bedeutet;

Z einen Rest der Formel (f), (g) oder (h) darstellt:

in denen n 2 oder 3 ist;

p und q unabhängig voneinander 1 bis 3 bedeuten; und

R&sub1;&sub2; oder R&sub1;&sub3; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen;

und mit der Maßgabe daß, falls X ein Rest der Formel (b) ist und Y die Gruppe -NH- darstellt, Z einen Rest mit der Formel (d) oder (e) bedeutet;

in der

R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyrest oder eine Phenylgruppe oder einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylrest bedeutet; und

einer der Reste R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest bedeutet und jeder der anderen Reste, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) die Verbindung von Beispiel 5 aus EP-A-247266 ist, nämlich endo-N-(8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- yl)-2,3-dihydro-3,3-dimethylindol-1-carboxamid.

4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) BRL 43694A ist, nämlich endo N-(9-Azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methylindazol-3-carboxamid.

5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) ICS 205-930 ist, nämlich Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-ylester.

6. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) MDL 72222 ist, nämlich Benzoesäure-3,5-dichlor-(3α-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octyl) ester.

7. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (II) GR 38032F ist, nämlich 1,2,3,9-Tetrahydro-9- methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Behandlung von Husten.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Behandlung von Bronchialverengung.