JP2003501462A - 受容体アゴニストおよびアンタゴニスト - Google Patents

受容体アゴニストおよびアンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬として使用するための5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物、ヒトおよび動物の気管支収縮を包含する障害の治療的および予防的処置用医薬の製造における上記化合物の使用、ならびに上記化合物を投与することからなる処置方法に関する。本発明はまた医薬として使用するための5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物、ヒトおよび動物の気管支収縮を包含する障害の治療的および予防的処置用医薬の製造における上記化合物の使用、ならびに上記化合物を投与することからなる処置方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ヒトまたは動物における気管支収縮を包含する障害の治療的または
予防的処置用医薬としての使用のための5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を
有する化合物、ならびに上記化合物を投与する処置方法に関する。本発明はまた
医薬としての使用のための5-HT2a受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化
合物、ヒトまたは動物の気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用
医薬の製造における上記化合物の使用ならびに上記化合物を投与する処置方法に
関する。
【０００２】 （背景技術） 5-HT（セロトニン；3-(β-アミノエチル)-5-ヒドロキシインドール）型の受容
体は周知であり、生体内を通じてたとえば気道内に存在し、それらの意義は主と
してCNS、筋肉および胃腸障害の処置との関連でたとえばWO 98/18458およびUS 5
246 935に報告されてきた。このような処置では、5-HT1型受容体に対してアゴ
ニスト活性を有する化合物がしばしば使用される。他の5-HT受容体の例としては
、5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6および5-HT7型の受容体を挙げることができる。5
-HT受容体の最近の総説には、Gerhardt, C.C, van Heerikhuizen, H, Eur. J. P
harm. 334: 1-23, 1997 がある。この記載は引用により本明細書に導入される。
【０００３】 各種5-HT受容体の典型的なアゴニストおよびアンタゴニストはR.A. Glennon,
Neuroscience and Biobehavioral Reviews 14: 35-47, 1990に開示されている。
この全内容を引用により本明細書に導入する。
【０００４】 SU 1 701 320 A1には急性の喘息発作に対するセロトニンの使用が開示されて
いる。この文献には、本明細書において以下にさらに論じるような気道に対して
収縮および弛緩作用の両者を有する化合物、セロトニンの受容体機構については
何ら示唆されていない。
【０００５】 RBI Handbook or Receptor Classification and Signal Transduction, 3版,
1998, RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-2447, USA, Keith J. Wat
ling 編には開示された様々な受容体に対してアゴニストおよびアンタゴニスト
活性を有する化合物が記載されている。
【０００６】 （発明の開示） 本発明はある種の5-HT受容体が気管支の収縮の調節にとくに重要であることの
新規な発見に基づくものである。要約すると、5-HT4受容体に対してアゴニスト
活性を有する化合物はその投与により気管支弛緩作用をもたらし、したがって気
管支収縮障害の処置のための薬剤として適当であることが本明細書に開示される
。また、5-HT3受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は気管支収縮
障害の処置に適当な薬剤であることも開示される。気管支収縮障害の処置方法も
開示される。
【０００７】 本明細書で用いられる気管支収縮障害の表現は、平滑筋の収縮力発生の異常な
上昇により、その結果、肺の気道および／または肺外気道の一部またはすべての
径の低下を生じることを意味する。この表現はまた、たとえば喘息またはそれに
関連する他の障害による腫脹、浮腫、血漿の溢出または粘液分泌によって生じる
気流の低下も意味する。
【０００８】 したがって、本発明はその一態様において、医薬として使用するための5-HT4
受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物に関する。他の態様においては、
本発明はヒトまたは動物の治療的または予防的処置のための医薬の製造における
上記化合物の使用に関し、この場合の医薬は気管支収縮を包含する障害たとえば
喘息の処置を意図するものである。
【０００９】 好ましい実施態様においては、本発明は気管支収縮を包含する障害の治療的ま
たは予防的処置用医薬の製造における5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有
する化合物の使用に関する。この場合、上記アゴニストは、病的な気管支収縮を
少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低
下させる能力を有する。
【００１０】 本発明はまた他の態様において、医薬として使用するための5-HT3受容体に対
してアンタゴニスト活性を有する化合物に関する。他の態様においては、本発明
はヒトまたは動物の治療的または予防的処置のための医薬の製造における上記化
合物の使用に関し、この場合の医薬は気管支収縮を包含する障害たとえば喘息の
処置を意図するものである。
【００１１】 好ましい実施態様においては、本発明は気管支収縮を包含する障害の治療的ま
たは予防的処置用医薬の製造における5-HT2a受容体に対するアンタゴニスト活性
を有する化合物の使用に関する。この場合、上記アンタゴニストは、病的な気管
支収縮を少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくと
も90％低下させる能力を有する。
【００１２】 上記気管支収縮はたとえば縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ
病、食欲不振症もしくは過食症、不安症または精神***病を含む各種精神症状の
ような障害に関連しても起こる。
【００１３】 本発明はまた気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬の製
造における5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物と5-HT4に対
するアゴニスト活性を有する化合物の組み合わせの使用に関する。好ましい実施
態様においては、アゴニスト活性を有する上記化合物はセロトニンまたは5-HT4
受容体に対してアゴニスト活性を有するそれらの誘導体である。5-HT3受容体ア
ンタゴニストとアゴニストのこの組み合わせは、とくにセロトニン取り込み阻害
剤（SRI）の存在下においてセロトニンの有益な効果を増加させる。さらに、本
発明によって用いられる5-HT4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物は
また本発明の組み合わせの実施態様に有用である。とくに上記医薬には、喘息お
よびそれに関連する障害の処置が意図される。
【００１４】 本発明によれば、数種の既知物質が驚くべきことに気管支を収縮させる5-HT3
受容体を活性化することなく5-HT4受容体を刺激できること、したがって気管支
収縮に対して弛緩作用を発生させる。このようなアゴニスト化合物は以下に記載
するような物質SC 53116, ML 10302, RS 67506およびBIMU 8ならびにより非特異
的な5-カルボキシアミドトリプタミンおよび同一のまたは本質的に同一の弛緩作
用を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩からなる群より選択され
る。
【００１５】 本発明はまた、上述のアゴニスト化合物の１種または２種以上：SC 53116、す
なわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-N-{[1S, 7aS]-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル
メチル}-2-メトキシベンズアミド、 ML10302、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸-2-(1-ピペリジニル)エチルエ
ステル、 RS67506、すなわち構造式： を有するN-[2-[4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピ
ル]-1-ピペリジニル]エチル]-メタンスルホンアミド一塩酸塩、 BIMU8, すなわち構造式： を有する2,3-ジヒドロ-N-[(3-エンド)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-
3-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシア
ミド一塩酸塩、 構造式： を有する5-カルボキシアミドトリプタミン（５−ＣＴ）、 ADR932、BIMU 1、BRL 24682、BRL 24924、シニタプリド、シサプリド、DAU 6215
、DAU 6236、５−ＨＴ、5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルトリプタミン、3-Me-8-OH-D
PAT、ML- 1035、5-メトキシトリプタミン、メトクロプラミド、モサプリド、8-O
H-DPAT（8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド、R 0
76186、R 093877（プルカロプリド）、レンザプリド、RS 17017、RS 23597-190
、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253、SB 204070、SB 205149
、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR 59768、TKS 159、VB20B7、Y-
34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、ザコプリド、ゼルマック（SDZ HTF919
；テガセロド）ならびに本質的に同一の弛緩作用を有するそれらの誘導体および
医薬的に許容される塩の、気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置
用医薬の製造における使用に関する。この場合、上記アゴニストは気管支収縮を
少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低
下させる能力を有する。
【００１６】 種々の5-HT4アゴニストのほとんどは、各群が一般的構造的要素を含む、ある
種の群に分類され得る。最も大きい群は、そしてまた他の幾つかの群のもとでも
あるが、ベンザミド類である。それらは全て、構造的要素4-アミノ-5-クロロ-2-
メトキシ-ベンザミドを含み、最初の5-HT4アゴニスト、メトクロプラミドの更な
る発展である。 これらの化合物はまた強力な5-HT3アンタゴニストである。 ・3-(4-アリルピペラジン-l-イル)-2-キノキサリンカルボニトリル ・5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,2,4-オ
キサジゾール ・3-(1-ピペラジニル)-2-キノキサリンカルボニトリル ・グラニセトロン ・RS-25259-197 ・SEC-579、ミリセトロン ・SC-52491 ・KB-6933 ・BRL 46470、リカセトロン（Ricasetron） ・レリセトロン ・KAE-393/YM-114 ・AS-5370 ・DAT-582 ・N-3256 ・SDZ 214-322 ・KF-20170 ・ルロセトロン ・ガルダンセトロン（Galdansetron） ・ONO-3051 ・CP-93318 ・バタノプリド ・GR 67330 ・SDZ 206-830 ・QICS 205-930 ・BRL 24682 ・LY 258-458 ・ザコプリド、S (-) ザコプリド、R (+) ザコプリド ・RP 62203 ・SDZ 206-792 ・BRL 47204 ・SDZ 210-204 ・LY-211-000 ・MCPP ・MK212 ・ミアンセリン（Mianserin） ・SDZ 210-205 ・ブフォテニン（Bufotenine） ・ピトジフェン ・インダルピン ・シザプリド ・シプロヘプタジン（Cyproheptadine） ・2-メチル-5HT ・アミトリプチリン（Amitriptyline） ・LY 278-989 ・イミプラミン ・フェニルビグアニジド（Phenylbiguanide） ・TFMPP ・5,7-DHT ・RU 24969 ・リタンセリン ・NAN-190 ・メピラミン ・メテルゴリン（Metergoline） ・メチセルジド（Methysergide） これらの化合物はまた強力な5-HT4-アゴニストでもある。 ・ブフォテニン ・5-MeO-N,N,DMT ・GR 113,808 ・α-メチル-5HT
【００１７】 別の一般的特徴は、アミド窒素からの側鎖中の塩基性（basic）窒素である。
この塩基性窒素はしばしば、立体的に固定された系の一部である。この群からの
物質の例は、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、シサプリド、メトクロプラミ
ド、ML-1035、メサプリド、R076186、レンザプリド、RS 67506、シニタプリド、
SB 205149、SC-49518、SC-52491、SC53116、TKS 159、Y-34959、YM-09151、YM-4
7813、ザコプリドである。
【００１８】 すなわち、成された構造−活性相関研究によって、ベンゼン環およびその環と
同じ平面でベンゼン環の中心から８±１オングストロームの距離にある塩基性窒
素を必要とすることが示された。前記窒素は、他の5-HT受容体に対する選択性を
得る目的でその位置に固定されるべきである。塩基性窒素上の親油性基はまた、
アゴニスト作用にとっても重要となるようである。さらに、トリプタミン中のイ
ンドール窒素に近接する自由電子対を有するヘテロ原子は正の効果を与えるよう
である。
【００１９】 安息香酸エステルはベンザミド主幹（theme）の修飾物である。 唯一の違いは、アミド基がエステル基と置換されていることである。例として
はML 10302、RS 57639、およびSR 59768である。
【００２０】 塩基性（basic）主幹の別の変異体はメトキシ基を環に導入することであって
、それによって2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボキサミド基に到達する。例
としてはADR 932、プルカロプリド（=R 093877）、およびSK-951である。 ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類もまた考えられる。 同様にベンゾジオキサン もである。
【００２１】 更に、別の変異体は、安息香酸アンタゴニストRS 23597（エステル）がケトン
例えば、RS 67333およびRS 17017に変換されると、アゴニストに転換したという
発見に基づくものである。
【００２２】 この塩基性概念によってまた、ナフタルイミド（naphtalimide）類、例えばRS
56532が提供される。 ベンズインドロン（benzindolone）類もまた考えられる。
【００２３】 アミド基はまた、オキサジアゾール環に置換してもよい。 例えばYM-53389、 ベンズイミダゾロン-1-カルボキサミド類 例えば、BIMU 1、BIMU 8、DAU 6215、およびDAU 6236もまた考えられる。 カルボアミド類 も考えられる。
【００２４】 幾つかのインドール、例えば、5-メトキシトリプタミン、2-メチルセロトニン
、および5-ヒドロキシ-N,N-ジ-メチルトリプタミンもまた5-HT4アゴニストとし
て有用である。
【００２５】 本願発明による、5-HT4アゴニストとして有用な他の試験された物質は、 である。 これらの物質の多くが、側鎖の窒素を４級アミン化してもその活性を失わない
ことに注目すべきである。 現在最も活性のアゴニストはゼルマックと考えられる。
【００２６】 ベンゾキノリノン（benzokinolinone）類 最も好ましい5-HT4受容体アゴニストはRS 67333である。
【００２７】 本発明によれば、数種の既知のアンタゴニスト化合物が驚くべきことに5-HT3
受容体に影響して気管支収縮低下作用、すなわち気管支弛緩作用を発生させるこ
とが可能であり、4-Ph-N-Me-キパジン、ADR-851、ADR-882、アロセトロン（Alos
etron）、アンピルトリン（Anpirtoline）、アザセトロン（Azasetron）（=Y 25
130）、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BRL 46470 A、CF 109203（
=BIM）、クロルプロマジン、シランセトロン（Cilansetron）（=KC 9946）、シ
サプリド、クロザピン（Clozapine）、シアメアザジン（Cyameazine）、DAT-582
（= (R) AS-5370）、ジルチアゼム、ドラセトロン（Dolasetron）（=MDL 74156
）、ドラセトロンメシラット（Dolasetron mesilat）（=MDL 73147 EF）、ドロ
ペリドール（Droperidol）、FK 1052、フルフェナゾンFluphenazone、ガラノラ
クトン（Galanolactone）、GK 128、GR 38032 F、GR 65630、グラミセトロン（G
ramisetron）（=キトリル（Kytril）=BRL 43694）、GR-H、GYK1-48903、ICI 169
369、ICS 205-930、イフェンプロジル（Ifenprodil）、ヨードフェンプロピット
（Iodophenpropit）、イタセトロン（Itasetron）（=DAU 6215）、KB-6922、KB-
R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、リトキセチン（Litoxetine）、LY 278
584、McNeil-A-343、MDL 72222、MDL 72699、メトクロプラミド（Metoclopramid
）、ミルタザピン（Mirtazapine）、モサプリド（Mosapride）、N-3389、N-メチ
ルキパジン、オンダンセトロン（Ondansetron）（=GR 38032 F）、パロノセトロ
ン（Palonosetron）、パンコプリド（Pancopride）、ペルフェナジン（Perphena
zine）、プロクロルペラジン（Prochlorperazine）（=ステメチル（Stemetil）
）、キパジン、QX 222、(R)-ザコプリド、ラモセトロン（Ramosetron）（=YM 06
0）、レンザプリド（Renzapride）、RG 12915、RS-25259、RS 42358-197、RS 56
532、RS-056812-198、RS-25259-197、RS-56812、S-アポモルフィン、SC-53116、
SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、タリペキソール（Talipexole）、チオペラミド
、TMB 8、トリフルオペルジン（Trifluoperzine）、トリメブチン、トロピセト
ロン（Tropisetron）（=ICS 205-930=リフェンセリン）、VA 21 B 7、Way 10028
9、WAY-100579、WAY-SEC-579、Y 2513、YM 114（=KAE-393）、ザトセトロン（Za
tosetron）（=LY 277359）ならびに同一または本質的に同一な収縮低下作用を有
するそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【００２８】 本願発明はまた、１種または２種以上の上記5-HT3アンタゴニスト化合物なら
びに本質的に同一の弛緩作用を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される
塩の、気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬の製造におけ
る使用に関する。この場合、上記アンタゴニストは気管支収縮を少なくとも30％
、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下させる能力を
有する。
【００２９】 5-HT3受容体は、リガンド調節されたイオンチャンネルである。既知の不安抑
圧ベンソジアゼピン（bensodiazepine）類は、5-HT3ばかりではなく、種々の神
経伝達物質についての幾つかの他の受容体にも影響する。幾つかの強力な特定の
5-HT3アンタゴニストが今日存在し、そのうちのオンダンセトロン、トロピセト
ロン、グラニセトロンおよびドラセトロンは市販の薬剤であるが、気管支収縮を
包含する障害に対しては存在していない。
【００３０】 幾つかの5-HT3受容体アンタゴニストは同時に5-HT4受容体アゴニストである。
しかしながら、5-HT3受容体アンタゴニストとして活性である物質について、芳
香環の中心から塩基性窒素までの距離は約7.5オングストロームであって、その
塩基性窒素における大きな置換基は許容されない。対照的に、5-HT4受容体アゴ
ニストについて、該当する距離は約８オングストロームであり、大きな親油性基
を塩基性窒素に結合することができ、それによって5-HT4へのより良好な結合が
得られる。
【００３１】 5-HT3受容体アンタゴニストは、化学構造に基づく特定の部類に分けることが
できる。幾つかは特異的ではなく、例えば ベンザゼピン（benzazepine）類、例えばミルタザピン（mirtazapine） ベンズチアゼフィン（benztiazephine）類、例えばジルチアゼム およびフェンチアジン（fentiazine）類 例えばペルフェナジン（perphenazine）、クロルプロマジン、ステメチル（stem
etil）である。
【００３２】 幾つかは5-HT4アゴニスト、例えばベンザミド類 （シサプリド、ザコプリド、モサプリド、メトクロプラニド、パンクロプリド、
BRL 24924、BMY 33462）および 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボキサミド類 （例えば、ザトセトロン=LY 277359、ADR 851） 1,4-ベンソキサジン-8-カルボキサミド類 例えば、アザセトロン（=Y25130） ベンズイミダゾロン類 例えば、イタセトロン（=DAU 6215） インダゾール-3-カルボキサミド類 例えば、N 3389、LY 278584、DAT 582である。 後者の基は、特異的な5-HT3アンタゴニストの大部分を想起させ、様々な形で基
を含有すると などとなる。
【００３３】 物質の１群において、構造は変換され、カルボニル基はインドリン窒素上に位
置付けされる。 この物質は、5-HT3および5-HT4の両方に対するアンタゴニストであることによっ
て新規である。 BRL 46470Aは受容体の２つの異なった位置に結合する。 更なる展開は、いわゆるビスインドール（bisindole）類である。 別の基は、イソキノリン-1-オン類 およびキノリン-3-カルボキサミド類である。 キノリン-4-カルボキシレート類もまた、活性アンタゴニストである。 、例えばKF 17643 例えばKF 18259である。 他の化合物はベンズイミダゾロン類 例えば、ドロペリドール（ニューロリドール等）、イタセトロン（DAU6215）、
およびナフチミド類 例えば、RS 56532である。 新規単一構造は、MDL 72222であり、これはまた特異的5-HT3受容体アンタゴニス
トである。 他の特異的な構造は である。 最も好ましい5-HT3受容体アンタゴニストは、トロパニル-3,5-ジメチルベンゾ
エートである。
【００３４】 本発明はまた、気管支収縮を包含する障害の処置方法において、ヒトまたは動
物の患者に、5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する本発明の化合物の治
療有効量を投与することからなる方法に関する。好ましくは上記方法は喘息およ
びそれに関連する障害の処置に関する。
【００３５】 本発明はまた、気管支収縮を包含する障害の処置方法において、ヒトまたは動
物の患者に、5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物
の治療有効量を投与することからなる方法に関する。好ましくは上記方法は喘息
およびそれに関連する障害の処置に関する。
【００３６】 さらに本発明は気管支収縮を包含する障害の処置方法において、上述のアゴニ
スト（単数または複数）およびアンタゴニスト（単数および複数）の組合せを投
与することからなる方法に関する。
【００３７】 本特許出願を通じて使用される「病的な気管支収縮を少なくとも…％低下させ
る能力を有する」の表現は、問題の化合物が（1）基底にある疾患（喘息等）ま
たは（2）5-HTまたは5-HT3活性化作用を有する他物質の投与のいずれかにより引
き起こされる気道における収縮を低下させることを意味する。気道における収縮
レベルは、たとえば努力肺活量（FEV1）のスピロメーターによる測定値を健康人
の正常値と比較することによって決定することができる。別法として患者の呼吸
能力を閉鎖性の問題が比較的少ない時期における彼自身のEFV1と比較することも
できる。
【００３８】 図１から明らかなように、収縮成分はそれ自体、対照（暴露前）のレベルから
の収縮力の増加よりもむしろ5-HT誘発弛緩の低下または消失として発現する。5-
HT4受容体に対する「特異的」アゴニストの場合、この持続的な弛緩作用は、収
縮性5-HT3受容体は影響されないので、弛緩性5-HT4受容体の活性化によってのみ
達成される。5-HT3受容体に対するアンタゴニストの場合は、この作用は5-HT3受
容体の直接遮断によって達成され、この場合5-HT4受容体に対する非特異的なア
ゴニストたとえば5-HTはまた、5-HT3受容体による収縮を引き起こすことなく作
用することができる。
【００３９】 各実施態様において本発明により製造される医薬には、上に概述した化合物の
２種またはそれ以上を任意に包含させることができることを銘記すべきである。
【００４０】 さらに、5-HT3アンタゴニスト活性を有する化合物が投与される実施態様にお
いては、相補性のセロトニンまたはその誘導体の弛緩効果を増幅させる意味で、
任意に添加することができる。
【００４１】 本発明によって製造される医薬の通常の１日用量は広範囲に変動し、様々な因
子たとえば各患者の個人的な要求および投与経路に依存することになる。
【００４２】 上記医薬は、本技術分野で周知の1種または2種以上の医薬的に許容される担体
、希釈剤またはアジュバントと配合して、気道を介した投与または経口、局所、
腹腔内もしくは皮下投与のいずれかに適合した組成物として製造される。
【００４３】 さらに上記医薬は、たとえばエアゾルまたは空気懸濁微粉末の形態で気道を介
して投与されるのが好ましい。しかしながら場合により、気道介した投与の有用
な代替経路は経口、局所、非経口、経皮または経直腸投与であり、この場合、例
えば錠剤、カプセル、散剤、微粒子、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、経皮用パ
ッチまたは坐剤が利用される。
【００４４】 （詳細な説明） 本発明の主題は、「自発性トーン」と呼ばれる気道平滑筋の特異的な挙動を調
べた動物実験からとくに帰納された。気道平滑筋における自発性の連続的収縮を
包含する自発性トーンは、自発性トーンの欠陥調節が喘息患者に観察される気管
支収縮の重要な原因であるとの疑いにより検討された。
【００４５】 自発性トーンの検査は、Lund University, Department of Physiological Sci
encesのS. Skogvallの学位論文 “Regulation of spontaneous tone in guinea
pig trachea” 1999 に開示された方法に従って実施された。この記載は引用に
より本明細書に導入される。これらの実験によって明らかにされたように、気道
は生理学的条件に暴露された場合、正常時には、きわめて規則正しいタイプの振
動トーンを示し、この振動トーンは様々な物質の投与により可逆的に影響される
。上皮を除去するとプレパレーションは、代わって強力な平滑筋型のトーンを示
す。
【００４６】 簡潔に云えば、上記学位論文の動物実験は、自発性トーンが神経上皮内分泌（
NEE）細胞から放出される強力な調整津因子によって大きく制御されることを示
した。
【００４７】 この学位論文には含まれていないその後の実験により、調節因子の一つは5-HT
とも呼ばれるセロトニンであることが明らかにされた。これは5-HT1, 5-HT4, 5-
HT5, 5-HT6および5-HT7の受容体ならびに5-HT2a受容体に対してアゴニスト作用
を発揮する。
【００４８】 付加的な実験により、1μMのセロトニンを強力な平滑筋自発性トーンを示すモ
ルモットからの表皮剥落気道平滑筋プレパレーションに加えると平均の力レベル
が有意に上昇し、すなわち収縮が観察されることが明らかにされた。気道平滑筋
に対するセロトニンの収縮作用はたとえばSkogvall, S, Korsgren, M, Grampp,
W, J. Appl. Phys. 86: 789-798, 1999に記載されている。しかしながら、10μM
のセロトニンを加えた場合には、自発性トーンは対照（薬物を含まない）条件で
観察される力の半分のレベルまで有意に抑制された。プレパレーションを再び対
照条件に暴露した場合、自発性トーンはその正常レベルに復した。すなわち驚く
べきことに、セロトニンは低濃度では気道の収縮を、高濃度では弛緩をもたらし
、したがって気道に対して二重作用を有することが明らかにされた。
【００４９】 さらに、収縮性の5-HT2a受容体をケタンセリンで遮断すると、5-HTすなわちセ
ロトニンはほとんど収縮を誘発せず、代わりに有意な弛緩のみを誘発することが
示された。同様の実験が、肺癌により肺葉切除または肺摘除を受けた患者からの
インビトロプレパレーションについて行われた。この組織では、5-HTがモルモッ
トにおけるよりも気道平滑筋の弛緩に、より強力であることが見出された。ヒト
組織においては、5-HTはすでに1μMで自発性トーンの有意な弛緩が誘発される。
【００５０】 ヒト気道は一般に、5-HTに暴露された場合には弱い収縮を示すのみである。そ
れにもかかわらず、インビトロプレパレーションにおけるヒトの自発性トーンに
おける試験では、5-HTは実際にこの組織でも収縮性成分を有することを示してい
る。しかしながらこの収縮はモルモットにおけるよりも発生に長時間を要し、収
縮作用は基底からのトーンの上昇というよりも、弛緩の終結として見られる。モ
ルモットの気管においては、収縮は約10分後に最大に達し、これにトーンのかな
りの低下が続く。しかしながら、ヒトプレパレーションでは、それに代えて5〜1
0分後に最大の弛緩作用が誘発され、これは以後の30〜45分の間に徐々に消失す
る（図１参照）。5-HT弛緩の一過性の性質は速い弛緩性5-HT4受容体と、ヒトの
気道においては驚くべきことに5-HT3受容体であることが見出された遅い収縮性
受容体との同時活性化によって起こるものとするのが最も考えやすい。これは、
5-HT3受容体活性化作用を欠く物質（RS 67333など）による弛緩5-HT4受容体の活
性化が、持続性の一過性ではない弛緩を生じることから明瞭である（図１参照）
。
【００５１】 5-HTまたは5-HT類縁体が気管支閉塞性障害の処置に有用であることは以前に示
唆されている。SU 1 701 320には、5-HTすなわちセロトニンが標準的なβ2受容
体刺激に対する付加として有用であることが示唆されている。しかしながら、本
発明者らの実験からは、5-HTの一過性弛緩作用のために5-HTがたとえば喘息性障
害の唯一の処置として無効でないかまたは有用であるかは明瞭であるように思わ
れる（図１参照）。それに代えて、本発明者らがここに提案するように、5-HT2a 活性化作用を欠く5-HT類縁体を投与すれば、弛緩作用は持続的であり、一過性で
はない。
【００５２】 要約すれば、5-HT4受容体に対するアゴニスト作用は弛緩作用を生じるが、5-H
T3受容体に対するアゴニスト作用は収縮作用を生じることが発見された。結論と
して、セロトニンの二重作用が、弛緩性5-HT4受容体ならびに収縮性5-HT3受容体
に対するそのアゴニスト作用の結果と考えられる。
【００５３】 これらの実験からまた、5-HT4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物
は5-HT3受容体に対しては低い活性しか示さないかまたは5-HT3受容体に対しては
全く作用を示さないことが帰納可能であり、したがって、気管支収縮障害の処置
用薬剤として有用である。
【００５４】 すなわち、本発明は気管支収縮障害の処置を意図する医薬の製造において、セ
ロトニンの強い気管支弛緩作用を有するが実質的に収縮作用を示さない、5-HT4
受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物の使用に関する。上述のように、
本発明により使用される化合物は5-HT3受容体に対しては低い活性しか示さない
かまたは5-HT3受容体に対しては全く作用を示さない。
【００５５】 上述の実験ではまた、5-HT3受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合
物は、5-HT3受容体にアゴニスト活性を有する化合物の収縮作用を遮断すること
ができるので気管支収縮障害の処置用薬剤として有用であることを示した。5-HT 3 受容体に対してアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は増幅された収縮
作用を得る観点から生体内に既に存在するセロトニン含量を相補する形でセロト
ニンとともに投与することもできるし、また5-HT3受容体にアゴニスト活性を有
する他の任意の物質もしくはセロトニン取り込み阻害剤とともに投与することが
できる。
【００５６】 上記投与は同時に行ってもまた順次行ってもよく、この方法で気管支に対する
強力な弛緩作用が達成される。すなわち、本発明はまた、気管支収縮を包含する
障害の治療的または予防的処置用医薬の製造における5-HT3受容体に対してアン
タゴニスト活性を有する化合物と5-HT4受容体に対してアゴニスト活性を有する
化合物の併用に関する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１はインビトロプレパレーションにおけるヒトでの自発性トーンに対する5-
HTおよび選択的5-HT4アゴニストRS 67333の作用を示す。5-HTのみでは一過性の
弛緩を与えるが、選択的5-HT4アゴニストでは強力な持続性の弛緩作用が与えら
れる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年９月１９日（２００１．９．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１３】 喘息およびそれに関連する障害、縦隔気腫、慢性気管支炎
、および慢性閉塞性肺疾患から選択される気管支収縮を包含する障害の処置方法
であって、ヒトまたは動物の患者に請求項１または２に記載の５−ＨＴ4受容体
アゴニストおよび請求項５または６に記載の５−ＨＴ3受容体アンタゴニストの
治療有効量を、同時または連続的に投与することからなる上記方法。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１０月２３日（２００１．１０．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 11/06 11/06 11/08 11/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１４ 43/00 １１４ (31)優先権主張番号 ６０／１３９，６３３ (32)優先日 平成11年６月17日(1999．6．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１３９，６３２ (32)優先日 平成11年６月17日(1999．6．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ＳＥ００００８１９ (32)優先日 平成12年４月28日(2000．4．28) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA052 ZA122 ZA182 ZA592 ZA612 ZA662 ZA702 ZC142 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC13 BC21 CB27 CB29 MA01 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZA59 ZA61 ZA66 ZA70 ZC14 ZC41

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬として使用するため
    の5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物ならびに5-HT4受容体に対
    するアゴニスト活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 上記化合物は、病的な気管支収縮を少なくとも30％、好まし
    くは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下させる能力を有し、ま
    た上記化合物は、SC 53116、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-N-{[1S, 7aS]-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル
    メチル}-2-メトキシベンザミド、 ML10302、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸-2-(1-ピペリジニル)エチルエ
    ステル、 RS67506、すなわち構造式： を有するN-[2-[4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピ
    ル]-1-ピペリジニル]エチル]-メタンスルホンアミド一塩酸塩、 BIMU8, すなわち構造式： を有する2,3-ジヒドロ-N-[(3-エンド)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-
    3-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミ
    ド一塩酸塩、 構造式： を有する5-カルボキシアミドトリプタミン、 ADR932、BIMU 1、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、シニタプリド（Cinitapri
    d）、シサプリド（Cisapride）、DAU 6215, DAU 6236,5-HT, 5-ヒドロキシ-N,N-
    ジメチルトリプタミン、3-Me-8-OH-DPAT、ML-1035、5-メトキシトリプタミン、
    メトクロプラミド（Metoclopramide）、モサプリド（Mosapride）、8-OH-DPAT（
    8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド（Prucaloprid
    e）、R 076186、R 093877（プルカロプリド）、レンザプリド（Renzapride）、R
    S 17017、RS 23597-190、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253
    、SB 204070、SB 205149、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR59768
    、TKS159、VB20B7、Y-34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、ザコプリド（Zac
    opride）、ゼルマック（Zelmac）（SDZ HTF919; テガセロド（tegaserod））か
    らなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 上記気管支収縮は喘息およびそれに関連する障害、縦隔気腫
    、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症もしくは過食症、不安
    症または精神***病を含む各種精神症状に現れる請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬
    の製造において、任意によりセロトニン取り込み阻害剤とともに5-HT4受容体に
    対するアゴニスト活性を有する化合物ならびに5-HT4受容体に対するアゴニスト
    活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩1種または2種以上の使
    用。
  5. 【請求項５】 上記１種または２種以上の化合物は、病的な気管支収縮を少
    なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下
    させる能力を有し、また上記化合物はSC 53116、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-N-{[1S, 7aS]-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル
    メチル}-2-メトキシベンズアミド、 ML10302、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸-2-(1-ピペリジニル)エチルエ
    ステル、 RS67506、すなわち構造式： を有するN-[2-[4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピ
    ル]-1-ピペリジニル]エチル]-メタンスルホンアミド一塩酸塩、 BIMU8, すなわち構造式： を有する2,3-ジヒドロ-N-[(3-エンド)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-
    3-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシア
    ミド一塩酸塩、 構造式： を有する5-カルボキシアミドトリプタミン（５-ＣＴ）、 ADR932、BIMU 1、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、シニタプリド（Cinitapri
    d）、シサプリド（Cisapride）、DAU 6215, DAU 6236,5-HT, 5-ヒドロキシ-N,N-
    ジメチルトリプタミン、3-Me-8-OH-DPAT、ML-1035、5-メトキシトリプタミン、
    メトクロプラミド（Metoclopramide）、モサプリド（Mosapride）、8-OH-DPAT（
    8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド（Prucaloprid
    e）、R 076186、R 093877（プルカロプリド）、レンザプリド（Renzapride）、R
    S 17017、RS 23597-190、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253
    、SB 204070、SB 205149、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR59768
    、TKS159、VB20B7、Y-34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、ザコプリド（Zac
    opride）、ゼルマック（Zelmac）（SDZ HTF919; テガセロド（tegaserod））か
    らなる群より選択される請求項４記載の使用。
  6. 【請求項６】 病的気管支収縮を有する上記疾患は喘息およびそれに関連す
    る障害、縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症また
    は過食症、不安症または精神***病を含む各種精神症状である請求項４または５
    記載の使用。
  7. 【請求項７】 気管支収縮を包含する疾患の処置方法においてヒトまたは動
    物の患者に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することからなる方法。
  8. 【請求項８】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬としての使用のため
    の5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物ならびに5-HT3受容体
    に対するアンタゴニスト活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される
    塩。
  9. 【請求項９】 上記化合物は、病的な気管支収縮を少なくとも30％、好まし
    くは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下させる能力を有し、ま
    た上記化合物は4-Ph-N-Me-キパジン、ADR-851、ADR-882、アロセトロン（Aloset
    ron）、アンピルトリン（Anpirtoline）、アキサセトロン（Axasetron）（=Y 25
    130）、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BRL 46470 A、CF 109203（
    =BIM）、クロルプロマジン、シランセトロン（Cilansetron）（=KC 9946）、シ
    サプリド、クロザピン（Clozapine）、シアメアザジン（Cyameazine）、DAT582
    （= (R) AS-5370）、ジララゼム（Dilalazem）、ドラセトロン（Dolasetron）（
    =MDL 74156）、ドラセトロンメシラット（Dolasetron mesilat）（=MDL 73147 E
    F）、ドロペリドール（Droperidol）、FK 1052、フルフェナゾンFluphenazone、
    ガラノラクトン（Galanolactone）、GK 128、GR 38032 F、GR 65630、グラミセ
    トロン（Gramisetron）（=キトリル（Kytril）=BRL 43694）、GR-H、GYK1-48903
    、ICI 169369、ICS 205-930、イフォンプロジル（Ifonprodil）、ヨードフェン
    プロピット（Iodophenpropit）、イタセトロン（Itasetron）（=DAU 6215）、KB
    -6922、KB-R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、リトキセチン（Litoxetine
    ）、LY 278584、McNeil-A-343、MDL 72222、MDL 72699、メトクロプラミド（Met
    oclopramid）、ミルタザピン（Mirtazapine）、モサプリド（Mosapride）、N-33
    89、N-メチルキパジン、オンダンセトロン（Ondansetron）（=GR 38032 F）、パ
    ロノセトロン（Palonosetron）、パンコプリド（Pancopride）、ペルフェナジン
    （Perphenazine）、プロチオルペラジン（Prochiorperazine）（=ステメチル（S
    temetil））、キパジン、QX 222、(R)ザコプリド、ラモセトロン（Ramosetron）
    （=YM 060）、レンザプリド（Renzapride）、RG 12915、RS-25259、RS 42358-19
    7、RS 56532、RS-056812-198、RS25259-197、RS-56812、S-アポモルフィン、SC-
    53116、SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、タリペキソール（Talipexole）、チオ
    ペラミド、TMB 8、トリチウオペルジン（Tritiuoperzine）、トリメブチン、ト
    ロピセトロン（Tropisetron）（=ICS 205-930=リフェンセリン）、VA 21 B 7、W
    ay 100289、WAY-100579、WAY SEC-579、Y 2513、YM 114（=KAE-393）、ザトセト
    ロン（Zatosetron）（=LY 277359）、好ましくはトロパニル-3,5-ジメチルベン
    ゾエートからなる群より選択される請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 上記気管支収縮は喘息およびそれに関連する障害、縦隔気
    腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症または過食症、不安
    症または精神***病を含む各種精神症状に現れる請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 気管支収縮を包含する障害の治療または予防処置用医薬の
    製造において、任意によりセロトニン取り込み阻害剤とともに5-HT3受容体に対
    するアンタゴニスト活性を有するケタンセリンを含む請求項８または９記載の化
    合物ならびに5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有するそれらの誘導体
    および医薬的に許容される塩の１種または２種以上の使用。
  12. 【請求項１２】 上記１種または２種以上の化合物は、病的な気管支収縮を
    少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低
    下させる能力を有し、また上記化合物は4-Ph-N-Me-キパジン、ADR-851、ADR-882
    、アロセトロン（Alosetron）、アンピルトリン（Anpirtoline）、アキサセトロ
    ン（Axasetron）（=Y 25130）、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BR
    L 46470 A、CF 109203（=BIM）、クロルプロマジン、シランセトロン（Cilanset
    ron）（=KC 9946）、シサプリド、クロザピン（Clozapine）、シアメアザジン（
    Cyameazine）、DAT582 （= (R) AS-5370）、ジララゼム（Dilalazem）、ドラセ
    トロン（Dolasetron）（=MDL 74156）、ドラセトロンメシラット（Dolasetron m
    esilat）（=MDL 73147 EF）、ドロペリドール（Droperidol）、FK 1052、フルフ
    ェナゾンFluphenazone、ガラノラクトン（Galanolactone）、GK 128、GR 38032
    F、GR 65630、グラミセトロン（Gramisetron）（=キトリル（Kytril）=BRL 4369
    4）、GR-H、GYK1-48903、ICI 169369、ICS 205-930、イフォンプロジル（Ifonpr
    odil）、ヨードフェンプロピット（Iodophenpropit）、イタセトロン（Itasetro
    n）（=DAU 6215）、KB-6922、KB-R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、リト
    キセチン（Litoxetine）、LY 278584、McNeil-A-343、MDL 72222、MDL 72699、
    メトクロプラミド（Metoclopramid）、ミルタザピン（Mirtazapine）、モサプリ
    ド（Mosapride）、N-3389、N-メチルキパジン、オンダンセトロン（Ondansetron
    ）（=GR 38032 F）、パロノセトロン（Palonosetron）、パンコプリド（Pancopr
    ide）、ペルフェナジン（Perphenazine）、プロチオルペラジン（Prochiorperaz
    ine）（=ステメチル（Stemetil））、キパジン、QX 222、(R)ザコプリド、ラモ
    セトロン（Ramosetron）（=YM 060）、レンザプリド（Renzapride）、RG 12915
    、RS-25259、RS 42358-197、RS 56532、RS-056812-198、RS25259-197、RS-56812
    、S-アポモルフィン、SC-53116、SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、タリペキソー
    ル（Talipexole）、チオペラミド、TMB 8、トリチウオペルジン（Tritiuoperzin
    e）、トリメブチン、トロピセトロン（Tropisetron）（=ICS 205-930=リフェン
    セリン）、VA 21 B 7、Way 100289、WAY-100579、WAY SEC-579、Y 2513、YM 114
    （=KAE-393）、ザトセトロン（Zatosetron）（=LY 277359）、好ましくはトロパ
    ニル-3,5-ジメチルベンゾエートからなる群より選択される請求項11記載の使用
    。
  13. 【請求項１３】 気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医
    薬の製造において、5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物を任意
    によりセロトニン取り込み阻害剤と、同時にまたは順次組み合わせて用いる請求
    項11または12記載の化合物１種または２種以上の使用。
  14. 【請求項１４】 5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する上記化合物
    はセロトニンおよびその誘導体または請求項１および２に記載の化合物である請
    求項13記載の使用。
  15. 【請求項１５】 上記病的気管支収縮を有する障害は喘息およびそれに関連
    する障害、縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症ま
    たは過食症、不安症または精神***病を含む各種精神症状である請求項11〜14の
    いずれか一項に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 気管支収縮を含む疾患の処置方法においてヒトまたは動物
    の患者に請求項11〜14記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方
    法。
  17. 【請求項１７】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬としての使用のた
    めの請求項13および14に記載の化合物の組合せを含む組成物。
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