DE3872133T2

DE3872133T2 - Verfahren zur herstellung von salzen der dimethylglycylgluconsaeure.

Info

Publication number: DE3872133T2
Application number: DE8888400765T
Authority: DE
Inventors: Nascimento, Jr; De Carvalho Gonzaga Bron Pinto
Original assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
Current assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
Priority date: 1987-09-21
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 1993-01-28
Anticipated expiration: 2008-03-30
Also published as: EP0309300A2; EP0309300A3; PT85759A; ES2010496A4; DE309300T1; ATE77365T1; EP0309300B1; DE3872133D1; PT85759B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Pangamsäure oder Dimethylglycylgluconsäure und insbesondere von Calciumpangamat und Magnesiumpangamat, die richtiger Dimethylglycylgluconate heißen, die zur Verwendung als pharmazeutische Produkte mit verschiedenen Anwendungen in der Humanmedizin geeignet sind.
Chemisch gesehen ist die Pangamsäure ein Ester der Gluconsäure mit Dimethylglycin. Die Säure bzw. ihre Salze, die manchmal auch ungenau Vitamin B15 genannt werden, und deren Name am zutreffendsten Dimethylglycylgluconate lautet, können den Atmungsstoffwechsel von Zellen und Geweben, insbesondere die oxidative Phosphorylierung, erhöhen und einige der mit den Phänomenen und Konsequenzen der Hypoxie verbundenen Aspekte vermeiden. Sie besitzen daneben die Fähigkeit, den Metabolismus von Lipiden zu fördern, und eine entgiftende Wirkung.
Aufgrund der oben erwähnten Wirkungen sind diese Substanz bzw. ihre Präparationen zur Behandlung verschiedener Formen der Arteriosklerose indiziert, eingeschlossen die chronischen Formen koronarer Insuffizienz und cerebraler Arteriosklerose, pulmonaren Veränderungen oder Veränderungen an den Atemwegen, Herzinsuffizienz und Leberveränderungen, und Stadien von hepatischen Läsionen, die aus Ethanolintoxikation resultieren (Alkoholismus).
Die Substanz ist daneben zur Behandlung bestimmter dermatologischer Läsionen (Pruritus etc.) verwendbar.
Sie erhöht die Toleranz gegen Corticosteroide, Sulfanilamide und andere eventuell toxische Substanzen.
Die Pangamate sind in der Sportmedizin als die Anpassung des menschlichen Organismus an eine intensive Muskelaktivität fördernder Faktor verwendbar. Sie können mit einmaliger oder zweimaliger täglicher Dosis verabreicht werden, wobei die tägliche Gesamtdosis 0,2 bis 0,4 g beträgt.
Es wurden bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung der Pangamsäure entwickelt; diese sind jedoch für die industrielle Anwendung zu kompliziert und kostspielig oder besitzen eine zu stark verminderte Rentabilität. Darüber hinaus sind sie hinsichtlich der hergestellten Substanz fragwürdig (US-Patent 2 710 876 - 1955 und Kritiken in J.A.M.A.).
So wird beispielsweise in Übereinstimmung mit dem oben erwähnten Patent die Veresterung der Gluconsäure mit Dimethylglycinhydrochlorid durchgeführt, indem eine wäßrige Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt wird, wobei die Temperatur über zwei Wochen auf Umgebungstemperatur gehalten wird, während derer der Chlorwasserstoff und die Gemische durch Dialyse über Spezialmembranen aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden und das die Pangamsäure enthaltende dialysierte Produkt mit Natriumhydroxid neutralisiert und durch Lyophilisierung getrocknet wird. Die erhaltene Ausbeute an Endprodukt (Natriumpangamat) beträgt ungefähr 25 % des theoretischen Wertes und die endgültige Präparation ist stark hygroskopisch.
Gemäß dem portugiesischen Patent Nr. 79 359 wird die Entfernung der als Katalysator verwendeten Schwefelsäure durch Einwirkung von Calciumcarbonat durchgeführt, wodurch sich eine Suspension von Calciumcarbonat und -sulfat ergibt, deren Filtration schwierig ist, die das Endprodukt mit Sulfaten verunreinigt und den Erhalt des Calciumpangamats in Form eines feinverteilten Pulvers schwierig macht.
Die vorliegende Erfindung hat ein für die industrielle Anwendung geeignetes Verfahren zur Aufgabe, um Pangamsäure bzw. ihre Salze in weniger hygroskopischer und weniger mit anorganischen Salzen verunreinigter Form herzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Veresterungsreaktion der Gluconsäure bzw. ihrer Salze mit Dimethylglycinhydrochlorid in wäßrigem Medium in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 30ºC und 70ºC, vorzugsweise 30ºC und 50ºC, und folgend auf diese Reaktion die Aufkonzentrierung des Veresterungsprodukts unter Vakuum, bis dieses eine sirupöse Konsistenz erreicht hat, durchgeführt. Anschließend wird die Entfernung der anorganischen Säuren mit Hilfe eines aliphatischen wasserunlöslichen Amins hoher Molekülmasse durchgeführt und die Pangamsäure durch Zugabe einer Menge eines Metallcarbonats, beispielsweise Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, die leicht über der stöchiometrischen Menge zur Neutralisierung der Pangamsäure liegt, in eines ihrer Metallsalze überführt.
Die so erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur nicht über 50ºC aufkonzentriert, bis sie eine sirupartige Konsistenz erreicht hat, und ausgefällt, indem ein aliphatischer Alkohol mit niedriger Molekülmasse, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, zugegeben wird.
Das Endprodukt weist unabhängig vom sauren Katalysator eine erhöhte Menge an Kondensationsprodukt auf, das über Dünnschichtchromatographie zusammen mit den Ausgangsprodukten (Gluconsäure und Dimethylglycin) identifiziert werden kann und deren Kondensation über das Infrarotspektrum bewiesen wird, bei dem eine für die Esterfunktion charakteristische Bande bei 1750 cm&supmin;¹ beobachtet wird.
Dieses Herstellungsverfahren führt zu einem pulverförmigen weißen oder leicht gelblichen Produkt (Calcium- und Magnesiumpangamat), das unlöslich in Alkohol ist und aufgrund seiner Hygroskopizität in einem hermetisch schließenden Behälter aufbewahrt werden muß.
Das vorgeschlagene Verfahren weist die folgenden Vorteile auf:
a) Schnelle Veresterungsreaktion zwischen Dimethylglycinhydrochlorid und den Gluconaten;
b) Erhalt einer Lösung der Pangamsäure ohne anorganische Salze, was Endprodukte mit stark vermindertem Verbrennungsrückstand ergibt;
c) Einfachheit der Herstellung anderer verschiedener Pangamsäuresalze;
d) hinsichtlich der Reinigung des Endproduktes einfacheres Herstellungsverfahren als bei den im Stand der Technik vorgeschlagenen;
e) Durchführung unter herkömmlichen Bedingungen und mit herkömmlichen Apparaturen.
Die folgenden Beispiele dienen der Verdeutlichung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

BEISPIEL 1

104 g Magnesiumgluconat oder 108 g Calciumgluconat (0,5 mol) und 83,4 g Dimethylglycinhydrochlorid (0,6 mol) werden in 200 ml Wasser gelöst, wobei leicht erwärmt wird. Anschließend werden der erhaltenen Lösung 50 ml (90 g) konzentrierter Schwefelsäure zugegeben und das Gemisch bei 40ºC über 3 Stunden gleichmäßig gerührt.
Anschließend wird das Wasser unter Vakuum abdestilliert, bis ein viskoser Rückstand erhalten ist. Diese Masse wird über 15 oder 18 Stunden bei 30ºC stehengelassen.
Während dieser Zeitdauer findet eine Verdünnung der Masse statt. Die anorganischen Säuren werden durch Zugabe einer Lösung von 800 g Trioctylamin in 0,8 l Petrolether entfernt.
Die die Pangamsäure enthaltende wäßrige Phase wird einer Menge Wasser zugegeben, die nicht größer ist als 200 ml, um die Viskosität der wäßrigen Phase so zu erniedrigen, daß die Carbonate zugegeben werden können.
Unter Rühren des Gemisches werden 70 g Calciumcarbonat oder 60 g Magnesiumcarbonat zugegeben, bis die Blasenbildung verschwindet.
Der leichte unlösliche Rückstand wird durch Filtration entfernt.
Die wäßrige Lösung wird unter Vakuum bei einer Temperatur, die 45ºC nicht übersteigt, bis auf 70 % Feststoffgehalt aufkonzentriert.
Unter ständigem Rühren wird langsam 1 1 Methanol oder Ethanol zugegeben.
Das feste Produkt wird durch Filtration erhalten und unter Vakuum in einem Exsiccator getrocknet.
Die Kontrolle des Reaktionsprodukts wird durch Chromatographie an Kieselsäure durchgeführt, wobei das Elutionsmittel ein Butanol-Essigsäure-Wasser-Gemisch (50:25:25) ist und die Sichtbarmachung mit einer Kaliumpermanganatlösung mit 0,5 % Natriumhydroxid stattfindet.

BEISPIEL 2

104 g Magnesiumgluconat oder 108 g Calciumgluconat (0,5 mol) und 83,4 g Dimethylglycinhydrochlorid (0,6 mol) werden in 200 ml Wasser gelöst, wobei leicht erwärmt wird. Der erhaltenen Lösung werden 60 ml Phosphorsäure (85 %) zugegeben und das Gemisch unter stetem Rühren über 3 Stunden bei 40ºC gehalten.
Anschließend wird das Wasser unter Vakuum abdestilliert, bis ein viskoser Rückstand erhalten ist. Die Reaktionsmasse wird über 15 bis 18 Stunden bei 30ºC ruhengelassen.
Während dieser Zeitdauer erfährt die Masse eine Verdünnung. Die anorganischen Säuren werden durch Zugabe einer Lösung von 800 g Trioctylamin in 0,8 l Petrolether entfernt.
Der die Pangamsäure enthaltenden wäßrigen Phase wird eine 200 ml nicht übersteigende Menge an Wasser zugegeben, um die Viskosität der wäßrigen Phase so zu erniedrigen, daß die Carbonate zugegeben werden können.
Unter Rühren des Gemisches werden 70 g Calciumcarbonat oder 60 g Magnesiumcarbonat zugegeben, bis die Blasenbildung verschwindet.
Der leichte unlösliche Rückstand wird durch Filtration entfernt.
Die wäßrige Lösung wird unter Vakuum bei einer Temperatur, die 45ºC nicht übersteigt, bis auf 70 % Feststoffgehalt aufkonzentriert.
Unter ständigem Rühren werden ungefähr 1 1 Methanol oder Ethanol zugegeben.
Das feste Produkt wurde durch Filtration erhalten und unter Vakuum in einem Exsiccator getrocknet.
Die Kontrolle des Reaktionsproduktes wird durch Chromatographie an Kieselsäure, wobei das Elutionsmittel ein Butanol-Essigsäure-Wasser-Gemisch (50:25:25) ist, und die Sichtbarmachung wird mit einer Kaliumpermanganatlösung mit 0,5 % Natriumhydroxid durchgeführt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Pangamsäure, gekennzeichnet durch

Veresterung der Gluconsäure oder ihrer Calcium- oder Magnesiumsalze mit Dimethylglycin-hydrochlorid in Gegenwart von Schwefelsäure oder Phosphorsäure in wäßrigem Medium bei einer Temperatur von 30 bis 70 ºC und Entfernung der anorganischen Säuren aus dem Reaktionsmedium durch Umsetzung mit einem in Wasser unlöslichen aliphatischen Amin und

Umwandlung der Säure in eines ihrer Metallsalze durch Zugabe eines Metallcarbonats.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Verwendung von Trioctylamin als Amin.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Verwendung einer zugesetzten Menge an Carbonat, die kaum höher als die stöchiometrische Menge ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch Anwendung einer Temperatur von 30 bis 50 ºC.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch Verwendung von Calcium- oder Magnesiumcarbonat als Carbonat.