DE3855534T2

DE3855534T2 - Bioverträgliche, hydratisierte Polyharnstoff-Urethan- Kunststoffe

Info

Publication number: DE3855534T2
Application number: DE19883855534
Authority: DE
Inventors: James Anthony Beltsville Md 20705 Braatz; Clifton Leroy Silver Spring Md 20904 Kehr
Original assignee: Hampshire Chemical Corp
Current assignee: Hampshire Chemical Corp
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1997-04-24
Anticipated expiration: 2008-03-24
Also published as: EP0333899B1; EP0333899A3; DE3855534D1; EP0333899A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft synthetische hydratisierte Polymere in Form von Beschichtungen, Imprägnierungen und Gelen. Spezieller kann eine einzigartige Reihe von vernetzten Polyharnstoff- Urethan-Polymergelen aus an den Enden mit Isocyanat verkappten Präpolymeren mit hohem Molekulargewicht hergestellt werden, die im wesentlichen Ethylenoxideinheiten umfassen. Diese hydrophilen Polymere sind durch ihre Bioverträglichkeit und ihre einzigartige Oberfläche gekennzeichnet, die einer unspezifischen Proteinadsorption widersteht.
Es sind bisher zahlreiche Polyurethanpolymere angegeben worden, wobei zu diesen sowohl geschäumte als auch ungeschäumte Materialien gehören. Von den ungeschäumten Materialien sind nur ein Paar wenige Hydrogelpolymere, die aus verschiedenen Präpolymeren hergestellt worden sind, hergestellt worden und für sehr unterschiedliche Anwendungen verwendet worden. Typischerweise werden Hydrogele gebildet, indem ein hydrophiles Monomer in einer wäßrigen Lösung unter solchen Bedingungen polymerisiert wird, daß das Präpolymer vernetzt wird, wobei sich ein dreidimensionales polymeres Netzwerk bildet, das die Lösung geliert. Polyurethanhydrogele werden durch Polymerisation von an den Enden mit Isocyanat verkappten Präpolymeren hergestellt, um Harnstoff- und Urethanbindungen zuerzeugen.
Repräsentative Beispiele von zuvor beschriebenen Polyurethanhydrogelen schließen die folgenden ein:
In der US-A-4 241 537 (Wood) ist ein Pflanzenwachstumsmedium beschrieben, das eine hydrophile Polyurethangelzusammensetzung umfaßt, die aus kettenverlängerten Polyolen hergestellt worden ist; eine statistische Copolymerisation mit bis zu 50 % Propylenoxideinheiten ist bevorzugt, so daß das Präpolymer bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit ist. In der US-A-3 939 123 (Matthews) sind leicht vernetzte Polyurethanpolymere aus Isocyanat-terminierten Präpolymeren beschrieben, die aus Poly(ethylenoxy)glykolen mit bis zu 35 % Poly(propylenoxy)glykol oder Poly(butylenoxy)glykol bestehen. Bei der Herstellung des Matthews-Präpolymers beträgt das Verhältnis von Isocyanatgruppen zu Hydroxyl 1,2 bis 1,6 Äquivalente Isocyanats pro Äquivalent an Hydroxyl. Ein Feststoffgehalt von 25 bis 40 Gew.-% wird bei der Herstellung des Hydrogels verwendet. In der US-A- 4 118 354 (Harada) ist ein Polyurethanhydrogel beschrieben, das aus dem Reaktionsprodukt eines Polyisocyanats mit einem Polyether hergestellt worden ist, der eine Vielfalt von Alkylenoxiden umfaßt, wobei 50 bis 90 Gew.-% davon Ethylenoxid sind, das statistisch zu einem Polyalkohol mit mindestens 2 endständigen Hydroxylgruppen gegeben worden ist. Gemäß Harada ist es erforderlich, daß die Präpolymere bei Raumtemperatur flüssig oder pastös sind, um zu vermeiden, daß das Präpolymer entweder durch Erhitzen oder durch Verdünnung mit einem Lösungsmittel verflüssigt werden muß. In der US-A-4 381 332 (Fulmer et al.) ist ein Polyurethangelklebstoff beschrieben, um einen Vliesstoff herzustellen, der aus einem Präpolymer mit einem Molekulargewicht von mindestens 3000 hergestellt worden ist, das aus einem mit einem aliphatischen Polyisocyanat verkappten Polyetherpolyol gebildet worden ist; bis zu 50 % können Butylenoxid und Propylenoxid sein. In der US-A-3 719 050 (Asao) ist ein Bodenstabilisierungsverfahren beschrieben, bei dem ein Polyurethanpräpolymer mit endständigen Isocyanatgruppen in den Boden eingespritzt wird; das Präpolymer kann mit Wasser verdünnt werden oder es kann mit Wasser umgesetzt werden, das in dem Boden vorhanden ist oder durch den Boden fließt.
In der US-A-4 209 605 ist ein Verfahren zur Herstellung von leichtvernetzten Hydrogelpolymeren beschrieben, bei dem ein Poly(oxyalkylen)polyol mit einem organischen Polyisocyanat umgesetzt wird, wodurch ein mit Isocyanat terminiertes Präpolymer gebildet wird.
Es ist ersichtlich, daß zahlreiche Kombinationen von Molekulargewichten und Präpolymerzusammensetzungen patentiert worden sind. Typischerweise haben es bekannte Hydrogelsysteme erfordert, daß die Polyole und Präpolymere bei Raumtemperaturen flüssig oder pastös sind, um zu vermeiden, daß die Zusammensetzungen geschmolzen werden müssen. Dieses Erfordernis bringt Einschränkungen hinsichtlich der Zusammensetzungen der Polyole und Präpolymere mit sich. Als eine Regel lehrt der Stand der Technik eine Copolymerisation von Propylenoxid- oder Butylenoxideinheiten in ausreichendem Maß, um flüssige Polyole und Präpolymere zu erhalten. Eine Einschließung dieser Monomereinheiten dient jedoch auch dazu, die Hydrophilie des Präpolymers zu erniedrigen. Es sind auch Präpolymere mit niedrigem Molekulargewicht verwendet worden, um dies zu erreichen.
Außerdem ist Biokompatibilität (biologische Verträglichkeit) eine zunehmend wünschenswerte Eigenschaft bei polymeren Hydrogelen und hydratisierten Polymeren, die zahlreiche Verwendungen auf dem Gesundheitspflegegebiet finden würden, wenn die geeigneten Eigenschaften erhalten werden können. Von vielen herkömmlichen Hydrogelen wird jedoch angenommen, daß sie nicht biokompatibel sind.
Schließlich neigen die bekannten Hydrogele dazu, Proteine aus Lösungen zu absorbieren, mit denen sie in Kontakt gebracht worden sind. Dies ist ein Hauptproblem bei dem Versuch Polymerhydrogele für Gesundheitsanwendungen zu verwenden, bei denen Proteine allgegenwärtig sind. Das Ergebnis kann eine Oklusion oder ein Verklumpen des Polymers, eine Trübung, eine Verunreinigung (Kontaminierung), eine Reizung von angrenzenden Körpergeweben oder der Verlust von Gewebe oder Körperflüssigkeitsprotein durch irreversible Adsorption oder Denaturierung sein. Wenn solche Hydrogele in Kontakt mit dem Blutstrom verwendet werden, können Thrombose, Komplementaktivierung oder Calciumablagerung das Ergebnis sein.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Das erfindungsgemäße Polyurethanpolymersystem liefert hydratisierte Polymergele mit äußerst wünschenswerten Eigenschaften, die sie besonders gut für die Verwendung in dem wachsenden Gebiet von biomedizinischen Anwendungen für Polymere geeignet machen. Die erfindungsgemäßen Polymere werden aus einer wäßrigen Lösung eines mit an den Enden mit Isocyanat verkappte Präpolymere mit hohem Molekulargewicht hergestellt, das im wesentlichen oder ausschließlich aus Ethylenoxideinheiten besteht. Diese hydratisierten Polymere können die typische Form von in Wasser quellbaren Hydrogelen annehmen oder sie können die Form einer dichten oder dünnen Beschichtung oder Imprägnierung auf einem Substrat annehmen, einschließlich, unter verdünnten Bedingungen, einer monomolekularen oder im wesentlichen monomolekularen Schicht. Die erfindungsgemäßen Beschichtungen und Imprägnate werden als Gele oder Hydrogele angesehen und sind von diesen Ausdrücken umfaßt, solange nichts anderes angegeben ist. Die Ausdrücke Gel oder Hydrogel sollen sich auf Polymere beziehen, die eine ungeschäumte Struktur aufweisen.
Es ist eine der Hauptaufgaben dieser Erfindung, eine Klasse von hydratisierten Polymeren zu liefern, für die eine Vereinfachung der Herstellung und Handhabung mit wünschenswerten Eigenschaften kombiniert ist, die einen weiten Bereich von Endverwendungen erlauben. In dieser Hinsicht können die hierin beschriebenen neuen Präpolymere in flüssiger Form bei Umgebungstemperaturen gehandhabt und gelagert werden, obwohl diese Polymere mit relativ hohem Molekulargewicht, die einen sehr hohen Anteil an Ethylenoxideinheiten umfassen, und die Polyole, aus denen sie hergestellt worden sind, bei Umgebungstemperaturen häufig fest sind. Dies vereinfacht die Bildung des hydratisierten Polymers signifikant ebenso wie es die Gleichförmigkeit des Polymers erhöht.
Es ist eine verwandte Aufgabe der Erfindung, eine Klasse von Polyharnstoff/Urethan Präpolymeren und damit verwandte hydratisierte Polymere zu liefern, die hydrophil, transparent und biokompatibel sind.
Es ist eine weitere Aufgabe, polymere Oberflächen zu liefern, die hydrophil sind und dennoch eine bemerkenswerte Beständigkeit gegenüber unspezifischer Adsorption von Proteinen zeigen.
Die obigen Aufgaben werden durch ein vernetztes hydrophiles, bioverträgliches, hydratisiertes Polymergel gelöst, das hergestellt worden ist, indem Wasser und ein Präpolymer in einem Präpolymer-zu-Wasser-Verhältnis von 1:1 bis 1:20 miteinander umgesetzt worden sind, wobei das Präpolymer hergestellt worden ist, indem
(a) Diole und Polyole mit Molekulargewichten von 7 000 bis 30 000, von denen mindestens 75% auf Oxyethylen basieren, ausgewählt worden sind, und
(b) diese Diole oder Polyole mit Polyisocyanat in einem Isocyanat-zu-Hydroxyl-Verhältnis von 1,8 bis 2,2 so umgesetzt worden sind, daß im wesentlichen alle von den Hydroxylgruppen der Diole oder Polyole mit Polyisocyanat verkappt worden sind und das resultierende Präpolymer eine Isocyanatkonzentration von 0,1 bis 0,47 meq/g besessen hat,
wobei das hydratisierte Polymer dadurch gekennzeichnet ist, daß es Transparenz aufweist und eine Oberfläche besitzt, die gegenüber unspezifischer Proteinadsorption beständig ist.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es ist eine neue Klasse von hydrophilen Polyurethan-Präpolymeren und damit verwandten vernetzten hydratisierten Polymergelen gefunden worden, die auf eine einzigartige Weise durch Biokompatibilität und widerstandsfähigkeit gegenüber unspezifischer Proteinadsorption gekennzeichnet sind. Die hydratisierten Polymere werden aus polymeren Monomereinheiten (die Präpolymereinheiten) gebildet, die Diole oder Polyole mit Molekulargewichten von 7000 bis 30 000 sind, wobei mindestens 75 % davon auf Oxyethylen basieren, wobei im wesentlichen alle Hydroxylgruppen dieser Diole oder Polyole mit Polyisocyanat verkappt sind. Eine Polymerisation des Präpolymers (des Isocyanat-verkappten Diols oder Polyols) in Wasser oder einer wäßrigen Lösung führt zur Gelierung der Lösung oder einer abgelagerten Schicht aus der Zusammensetzung. Die Präpolymere, die erfindungsgemäß brauchbar sind, werden hergestellt, indem die ausgewählten Diole oder Polyole mit Polyisocyanat in einem Isocyanat-zu-Hydroxylverhältnis von 1,8 bis 2,2 so umgesetzt werden, daß im wesentlichen alle der Hydroxylgruppen der Polyole mit Polyisocyanat verkappt sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Diole und Polyole sind überwiegend oder ausschließlich Polyoxyalkylendiole oder Polyole, die aus Ethylenoxidmonomereinheiten aufgebaut sind. Mindestens 75 % der Einheiten sind Ethylenoxid, vorzugsweise mindestens 90 % und bevorzugter mindestens 95 %. Am meisten bevorzugt sind im wesentlichen alle oder alle der Einheiten Ethylenoxid. Herkömmliche Urethanpolymerhydrogelsysteme erfordern typischerweise den Einschluß von erheblichen Anteilen von Propylenoxidoder Butylenoxideinheiten in die Polyole und sich davon ableitenden Präpolymere, um sicherzustellen, daß sie bei Raumtemperatur flüssig oder pastös sind. Alternativ müssen feste oder kristalline Polyole oder sich davon ableitende Präpolymere bis zu ihrem Schmelzpunkt erhitzt werden, um sie in herkömmlichen Systemen handhabbar zu machen. Diese Erfordernisse werden erfindungsgemäß vermieden. Sogar 100 % Ethylenoxiddiole oder Polyole und die sich davon ableitenden Präpolymere können bewältigt werden. Ein extrem hoher Ethylenoxidgehalt (d.h. größer als 90 oder 95 %) ist tatsächlich bevorzugt, wobei 100 % auf Ethylenoxid basierende Diole oder Poiyole und sich davon ableitenden Präpolymere erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind.
Es werden auf Ethylenoxid basierende Diole und Polyole mit hohem Molekulargewicht verwendet, um die erfindungsgemäßen Präpolymere und hydratisierten Polymeren herzustellen. Das Dioloder Polyolmolekulargewicht beträgt vor der Verkappung mit Polyisocyanat mindestens 7000 bis 8000 MW, vorzugsweise 10 000 bis 20 000 MW. Es ist bevorzugt, Trihydroxyverbindungen (Triole) bei der Herstellung der Polyole zu verwenden, die die Vorläufer der Präpolymere und hydratisierten Polymere gemäß dieser Erfindung sind. Beispielsweise ist Glycerin ein bevorzugtes Triol. Trimethylolpropan (TMOP), Trimethylolethan und Triethanolamin sind andere geeignete Triole. Außerdem können Tetrole wie Pentaerythrit verwendet werden, um Polyole zur Verwendung in dieser Erfindung herzustellen. Auf Triolen oder Tetrolen basierende Polyole werden mit difunktionellen oder polyfunktionellen Isocyanatverbindungen wie im folgenden beschrieben verkappt, um das Präpolymer zu bilden.
Alternativ können Diole mit geeignetem Molekulargewicht als Vorläufer für die Präpolymere dieser Erfindung verwendet werden. Diole mit geeignetem Molekulargewicht werden wie im folgenden beschrieben mit polyfunktionellen Isocyanaten verkappt, um die Präpolymere zu bilden. Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht sind besonders brauchbar. Besonders wünschenswert bei dieser Ausführungsform sind Polyethylenglykole der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)xOH, in der x eine solche durchschnittliche Zahl ist, daß das Glykol ein durchschnittliches Molekulargewicht von mindestens 7000, vorzugsweise etwa 10 000 bis etwa 30 000 aufweist. Alternativ können Diole mit Diisocyanaten verkappt werden und zusammen mit vernetzenden Verbindungen verwendet werden, um die hierin beschriebenen hydratisierten Polymere zu bilden. Für diesen Zweck brauchbare vernetzende Verbindungen schließen polyfunktionelle Amine und polyfunktionelle Isocyanate ein. Bei einer weiteren alternativen Ausführungsform können Diole mit Polyolen gemischt werden, und die resultierende Mischung kann mit Isocyanaten umgesetzt werden, um das erfindungsgemäße Präpolymer zu bilden.
Die erfindungsgemäßen Präpolymere werden durch Umsetzung der Hydroxylgruppen der oben beschrieben Diole oder Polyole mit Polyisocyanaten gebildet. Der Ausdruck "Polyisocyanat" bezieht sich, so wie er hierin verwendet wird, sowohl auf Diisocyanate als auch auf Polyisocyanate, wie es jeweils geeignet ist, es sei denn, daß durch spezielle Angaben die Verwendung von difunktionellen oder polyfunktionellen Isocyanaten beschrieben ist. Es werden an den Enden mit Isocyanat verkappte (d.h. Isocyanat terminierte) Präpolymere gebildet. Die Wahl des Polyisocyanats hängt von solchen Faktoren wie der Auswahl des Vorläufers des Präpolymers (d.h. Polyol oder Diol), dem Ausmaß der Handhabung oder Formgebung, die bei der Herstellung des Polymers benötigt. ist, und dem beabsichtigten Endgebrauch der hydratisierten, vernetzten polymeren Struktur.
Der gewählte Vorläufer für das Präpolymer beeinflußt die Wahl des Polyisocyanats dahingehend, daß sich die Präpolymerstruktur für eine ausreichende Vernetzung eignen muß, um eine wäßrige Präpolymerlösung zu gelieren oder eine vernetzte, polymere Beschichtung zu bilden. Bei den Ausführungsformen, bei denen die Vorläufer der Präpolymere Polyole sind (d.h. auf Triolen oder Tetrolen basieren), sind difunktionelle Isocyanate bevorzugt. Falls es gewünscht ist, können polyfunktionelle Isocyanatverbindungen ebenfalls mit Polyolen verwendet werden. Auch Mischungen geeigneter Isocyanate können berücksichtigt werden.
Wenn Diole als Vorläufer der Präpolymere verwendet werden, können sie mit polyfunktionellen Isocyanatverbindungen umgesetzt werden, um die erfindungsgemäßen Präpolymere zu bilden. Diese Kombination führt zu Präpolymeren mit ausreichenden funktionellen Gruppen für die Vernetzung bei der Bildung des hydratisierten Polymers. In einer alternativen Ausführungsform, bei der Diole als Vorläufer der Präpolymere verwendet werden, können die Diole mit einem difunktionellen Isocyanat verkappt werden. Um eine ausreichende Vernetzung in dem hydratisierten Polymer zu erhalten, das aus diesen difunktionellen Präpolymeren hergestellt ist, werden sie zusammen mit einer vernetzenden Verbindung verwendet. Die bevorzugte vernetzende Verbindung ist Trimethylolpropan ("TMOP"), obwohl andere verwendet werden können, z.B. Glycerin, Trimethylolethan, Pentaerythrit, Triethanolamin, polyfunktionelle Amine und polyfunktionelle Isocyanate.
Es können aromatische, aliphatische oder cycloaliphatische Polyisocyanate in jeder der oben beschriebenen Ausführungsformen verwendet werden. Die Verwendung von aliphatischen Polyisocyanaten erlaubt ein größeres Maß an Handhabung und/oder Formgebung, da mit aliphatischem Isocyanat verkappte Präpolymere typischerweise etwa 20 bis 90 Minuten benötigen, um zu einem hydratisierten Polymerzustand zu gelieren. Im Gegensatz hierzu gelieren Präpolymere, die mit aromatischen Polyisocyanaten verkappt sind&sub1; viel schneller, in etwa 30 bis 60 Sekunden. Außerdem sind aliphatische Polyisocyanate aufgrund von geringeren toxikologischen Aspekten bevorzugt, wenn das hydratisierte Polymer bei medizinischen Anwendungen verwendet werden soll. Hydratisierte Polymere, die unter Verwendung von aromatischen Polyisocyanaten in dem Präpolymer hergestellt worden sind, sind jedoch ebenfalls brauchbar und auch für die meisten industriellen Anwendungen geeignet.
Beispiele geeigneter Di- und polyfunktioneller Isocyanate sind in der folgenden Aufstellung zu finden:
Toluol-2,4-diisocyanat
Toluol-2,6-diisocyanat
kommerzielle Mischungen von Toluol-2,4- und -2,6-Diisocyanaten
Isophorondiisocyanat
Etylendiisocyanat
Ethylidendiisocyanat
Propylen-1,2-diisocyanat
Cyclohexylen-1,2-diisocyanat
Cyclohexylen-1,4-diisocyanat
m-Phenylendiisocyanat
3,3'-Diphenyl-4,4'-biphenylendiisocyanat
4,4,-Biphenylendiisocyanat
4,4,-Diphenylmethandiisocyanat
3,3,-Dichlor-4,4,-biphenylendiisocyanat
1,6-Hexamethylendiisocyanat
1,4-Tetramethylendiisocyanat
1,10-Decamethylendiisocyanat
Cumol-2,4-diisocyanat
1,5-Napthalindiisocyanat
Methylendicyclohexyldiisocyanat
1,4-Cyclohexylendiisocyanat
p-Tetramethylxylylendiisocyanat
p-Phenylendiisocyanat
4-Methoxy-1,3-phenylendiisocyanat
4-Chlor-1,3-phenylendiisocyanat
4-Brom-1,3-phenylendiisocyanat
4-Ethoxy-1,3-phenylendiisocyanat
2,4-Dimethyl-1,3-phenylendiisocyanat
5,6-Dimethyl-1,3-phenylendiisocyanat
2,4-Diisocyanatodiphenylether
4,4'-Diisocyanatodiphenylether
Benzidindiisocyanat
4,6-Dimethyl-1,3-phenylendiisocyanat
9,10-Anthracendiisocyanat
4,4'-Diisocyanatodibenzyl
3,3'-Dimethyl-4,4,-diisocyanatodiphenylmethan
2,6-Dimethyl-4,4,-diisocyanatodiphenyl
2,4-Diisocyanatostilben
3,3'-Dimethoxy-4,4,-diisocyanatodiphenyl
1,4-Anthracendiisocyanat
2,5-Fluorendiisocyanat
1,8-Naphthalindiisocyanat
2,6-Diisocyanatobenzfuran
2,4,6-Toluoltriisocyanat
p, p', p"-Triphenylmethantriisocyanat
trifunktionelles Trimer (Isocyanurat)
von Isophorondiisocyanat
trifunktionelles Biuret von Hexamethylendiisocyanat
trifunktionelles Trimer (Isocyanurat)
von Hexamethylendiisocyanat
polymeres 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat
Die Verkappung der ausgewählten Diole oder Polyole mit Polyisocyanaten, um die erfindungsgemäßen Präpolymere zu bilden, wird bewirkt, indem stöchiometrische Mengen der Reaktanten verwendet werden. Das Isocyanat/Hydroxylgruppen-Verhältnis liegt vorzugsweise zwischen 1,8 und 2,2. Die Verkappungsreaktion kann nach jedem geeigneten Verfahren oder jeder geeigneten Verfahrensweise erfolgen. Beispielsweise kann die Reaktion 2 Stunden bis 14 Tage lang bei 20 bis 150 ºC unter trockenem Stickstoff durchgeführt werden, vorzugsweise in Abwesenheit eines Katalysators. Die bevorzugte Temperatur beträgt 60 bis 70 ºC. Die Reaktion wird beendet, wenn die Isocyanatkonzentration sich den theoretischen Werten nähert. Dieser Zeitraum ist eine Funktion des verwendeten Polyisocyanats und der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Eine Polymerisation tritt viel schneller auf, wenn aromatische Polyisocyanate anstelle von aliphatischen Polyisocyanaten verwendet werden. Entsprechend läuft die Reaktion schneller bei erhöhten Temperaturen ab.
Es ist bevorzugt, einen Überschuß an Polyisocyanat bei der Herstellung des Präpolymers zu vermeiden. Vorzugsweise wird ein Isocyanat/Hydroxylgruppen-Verhältnis von 2 : 1 (beispielsweise 1 Diisocyanatmolekül pro Hydroxylgruppe des Polyols) verwendet, um eine vollständige Verkappung der Enden des Polyols sicherzustellen. Eine vollständige Verkappung der Enden beseitigt eine übermäßig hohe Viskosität in dem Präpolymer, indem ein ungewöhnliches Ausmaß an Kettenverlängerung vermieden wird. Ein leichter Überschuß an Isocyanat, d.h. bis zu etwa 10 %, kann jedoch verwendet werden.
Es ist charakteristisch für das vorliegende Polymersystem, daß der Isocyanatgehalt des Präpolymers sehr niedrig ist. Dies wird erreicht, indem Polyole mit hohem Molekulargewicht verwendet werden und überschüssige Mengen Isocyanat in der Endverkappungsreaktion vermieden werden, so daß es unwahrscheinlich ist, daß freie Isocyanatmonomere vorhanden sind. Die Isocyanatkonzentration in dem Präpolymer beträgt 0,1 bis 0,47 meq/g bei Präpolymeren, die aus Diolen oder Polyolen mit einem Molekulargewicht von 7000 bis 30 000 MW gebildet worden sind.
Ungeachtet einer Bevorzugung eines niedrigen Isocyanatgehalts bietet das hierin beschriebene Polymersystem ein größeres Ausmaß an Flexibilität in dieser Hinsicht als herkömmliche Systeme. Die Gegenwart des organischen Lösungsmittels bei der Herstellung und Handhabung des Präpolymers schützt vor übermäßiger Viskosität, die von der Verwendung von unzureichenden Mengen Isocyanat zur vollständigen Endverkappung des Diols oder Polyols herrührt. Das heißt, daß das organische Lösungsmittel die Verwendung von weniger als stöchiometrischer (2 : 1) Mengen des Isocyanatmonomers erlaubt. Eine von einer unvollständigen Endverkappung herrührende Kettenverlängerung führt zu einer erhöhten Viskosität, die die Handhabung des Präpolymers schwierig oder unmöglich machen kann. Im Gegensatz hierzu neigt das erfindungsgemäße System nicht dazu, negativ durch erhöhte Viskosität aufgrund von Kettenverlängerung oder aufgrund irgendwelchen anderen Gründe beeinflußt zu werden, weil das Lösungsmittel dazu dient, die Viskosität in einem Bereich zu halten, der für eine bequeme Handhabung des Präpolymers geeignet ist.
Das bei der Herstellung des Präpolymers verwendete organische Lösungsmittel muß mit den Reaktanten und der gewünschten Endverwendung des hydratisierten Polymers verträglich sein. Primär muß das Lösungsmittel ein solches sein, in dem das Diol oder Polyol und/oder das Präpolymer leicht gelöst werden können, und vorzugsweise bei Umgebungstemperaturen. Geeignete Lösungsmittel für die Herstellung des Präpolymers schließen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Aceton und Methylethylketon sowie Mischungen derselben ein. Acetonitril ist bevorzugt.
Bei einer Ausführungsform, bei der ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, wird das Diol oder Polyol selbst in dem Lösungsmittel gelöst und mit Polyisocyanat umgesetzt, während es in Lösung ist, um ein an den Enden mit Isocyanat verkapptes Präpolymer zu erhalten. Diese Ausführungsform ist besonders bevorzugt, wenn das Diol oder Polyol bei Umgebungstemperaturen fest oder kristallin ist, d.h. bei Diolen oder Polyolen, die im wesentlichen oder ausschließlich aus Ethylenoxideinheiten bestehen, und bei Diolen oder Polyolen mit hohem Molekulargewicht. Auf diese Weise können sogar kristalline Diole oder Polyole leicht gehandhabt werden, ohne daß man auf ihre jeweiligen Schmelzpunkte erhitzen muß. Selbst wenn die Präpolymerbildungsreaktion bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird, sichert die Verwendung eines organischen Lösungsmittels, um das Diol oder Polyol zunächst in flüssige Form zu bringen, eine gute Umsetzung und Präpolymerbildung.
Bei einer anderen Ausführungsform, bei der ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, wird das an den Enden mit Isocyanat verkappte Präpolymer zuerst hergestellt und dann in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Diese Ausführungsform ist brauchbar, wenn das Diol oder Polyol bei Raumtemperatur bereits flüssig oder pastös ist und keine Auflösung erfordert, um das Präpolymer herzustellen. Diole oder Polyole mit niedrigerem Molekulargewicht oder hohem Propylenoxid- oder Butylenoxidgehalt können beispielsweise auf diese Weise behandelt werden. Die Verwendung eines Lösungsmittels bei der Präpolymerstufe ist vorteilhaft, wenn eine erhöhte Viskosität aufgrund von Kettenverlängerung von an den Enden unvollständig verkappten Diolen oder Polyolen auftritt.
Außerdem sind organische Lösungsmittel bei der Herstellung des erfindungsgemäßen hydratisierten Polymers brauchbar. Während der Polymerisation erlaubt es die Gegenwart eines Lösungsmittels es dem System, höhere Menge an überschüssigem Isocyanat (mehr als stöchiometrische Mengen) zu tolerieren, ohne eine Unterbrechung der Bildung des hydratisierten Polymers zu verursachen. Kohlendioxid, das durch die Umsetzung von überschüssigem Isocyanatmonomer und Wasser gebildet wird, verflüchtigt sich aus dem System eher einfach aufgrund der niedrigen Systemviskosität, als daß es darin eingeschlossen wird und zu einer Schaumbildung führt. Die oben als für die Verwendung bei der Herstellung des Präpolymers geeigneten Lösungsmittel können hier ebenfalls verwendet werden. Außerdem können Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Dichlormethan oder Mischungen derselben verwendet werden. Wenn jedoch Methanol gewählt wird, muß er sofort entfernt werden (d.h. innerhalb weniger Minuten bis mehreren Stunden), um ein übermäßiges Endverkappen der Isocyanatgruppe zu vermeiden, was eine Polymerisation verhindert.
Wenn bei der Herstellung des Präpolymers oder hydratisierten Polymers ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, wird es meistens entfernt, bevor das Polymer verwendet wird. Das Lösungsmittel kann aus dem Präpolymer vor der Härtung entfernt werden oder es kann während des Vorgangs der Ablagerung oder der Beschichtung des Präpolymers auf ein gewünschtes beschichtbares Substrat oder der Formung des Präpolymers zu einer gewünschten Gestalt verdampfen gelassen werden. Alternativ kann das Präpolymer, wenn eine dünne polymere Beschichtung gewünscht ist, direkt aus der Lösungsmittellösung an einem Substrat adsorbiert werden, woraufhin das gesamte beschichtete Substrat aus dem Lösungsmittel entfernt werden kann. In den meisten Fällen wird das Lösungsmittel, wenn eine Härtung in Gegenwart des Lösungsmittels bewirkt wird, von dem hydratisierten Polymer nach der Härtung entfernt, entweder durch Verdampfung oder Waschen mit Wasser. In diesen Fällen ist es notwendig, ein Lösungsmittel zu verwenden, das in Wasser löslich ist. Die organische Lösungsmittel/Präpolymer-Lösung ist dann mit der wäßrigen Lösung kompatibel, in der sich das hydratisierte Polymer bildet, was zu einer wäßrigen Präpolymerlösung führt und nicht zu einer Emulsion oder Dispersion.
Es kann gewünscht sein, an einem Punkt vor der Polymerisa tion vorzugsweise vor der Herstellung des Präpolymers ein Antioxidans zuzusetzen. Antioxidantien werden nicht benötigt, um die Präpolymere oder hydratisierten Polymere gemäß dieser Erfindung herzustellen oder zu verwenden. Die Lagerungs- und Handhabungseigenschaften können jedoch durch einen solchen Zusatz verbessert werden, indem ein oxidativer Abbau des Polymers oder seiner Vorläufer verhindert wird. Geeignete Antioxidantien schließen die gehinderten phenolischen Verbindungen ein. Spezifische Beispiele sind Irganox (Warenzeichen) (Ciba-Geigy Corp.) und Santonox (Warenzeichen) (Monsanto Chemical Co.). Das Antioxidans kann bezogen auf das Gewicht des Polyols oder Vorläufers des Präpolymers in Mengen von 0,01 bis 1,0 %, vorzugsweise 0,02 bis 0,1 % zugesetzt werden.
Gelierung oder Härtung wird durch Zugabe einer stöchiometrischen Überschußmenge von Wasser oder wäßriger Lösung in bezug auf die insgesamt verfügbaren Isocyanatgruppen bewirkt. Vorzugsweise wird Wasser allein verwendet, um die wäßrige Präpolymerlösung herzustellen, es kann aber Gelöstes und Teilchenförmiges vorhanden sein, falls es gewünscht ist. Gelöstes, das mit den Isocyanatgruppen reagiert, wird integraler Bestandteil des Hydrogels. Es sollte bei solchen Soluten Vorsicht walten gelassen werden, da eine zu hohe Konzentration zu einer übermäßigen Endverkappung des Präpolymers in einem solchen Ausmaß führen, daß eine Polymerisation ausgeschlossen wird. Es kann eine Präpolymer/wäßrige Lösung hergestellt werden, mit oder ohne Lösungsmittel, um eine Polymerisierung und Härtung zu initiieren. Alternativ kann die organische Lösungsmittel/Polymer-Lösung auf das gewünschte Substrat beschichtet werden und dann mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung in Kontakt gebracht werden, um die Polymerisation und die Härtung zu bewirken.
Bei der Ausführungsform, in der eine wäßrige Präpolymerlösung hergestellt wird, sollte das Präpolymer/Wasser-Verhältnis etwa 1 : 1 bis 1 : 20, vorzugsweise 1 : 5 bis 1 : 15 betragen. Die Gelierungszeit steigt, wenn der Anteil an Präpolymer in der wäßrigen Lösung sinkt. Die Lösung sollte gerührt oder bewegt werden, bis vollständig gemischt worden ist.
Die Polymerisation beginnt spontan unter Bildung von Harnstoff aufzutreten, wenn die Isocyanatgruppen des Präpolymers mit dem Wasser in Kontakt gelangen. Katalysatoren oder Vernetzungsmittel sind nicht erforderlich, können aber gegebenenfalls berücksichtigt und verwendet werden, falls dies gewünscht ist. Geeignete Katalysatoren umfassen organische Zinnsalze (z.B. Dibutylzinndilaurat) und tertiäre Amine. Geeignete Vernetzungsmittel schließen primäre und sekundäre Polyamine und polyfunktionelle Isocyanate ein.
Wenn die Polymerisation aufzutreten beginnt, findet eine Gelierung statt. Vor der Gelierung kann die Präpolymerlösung geformt, gegossen oder gehandhabt werden, wie es notwendig ist. Wenn eine extensive oder präzise Formung oder Handhabung notwendig ist, sollte bei der Herstellung des Präpolymers ein aliphatisches Polyisocyanat verwendet werden. (Als eine Alternative für eine Formgebung in dieser Stufe kann das Polymer selbst zu der gewünschten Größe oder Form geschnitten werden.) Während der Gelierungsstufe nimmt das hydratisiertes Polymer die physikalische Form des fertig gehärteten Produkts an, bildet eine semifeste elastische Matrix, obwohl immer noch nicht umgesetzte Isocyanatgruppen vorhanden sind. Die Gelierungszeit kann in der Größenordnung von 30 Sekunden bis zu 1 Stunde liegen. Bei der Gelierung verliert die Mischung ihre Fähigkeit zu fließen und wird eine marmeladenartig feste oder halbfeste Masse. Das Polymer wird weiter gehärtet, bis die chemische Umsetzung aller verbleibenden Isocyanatgruppen vollständig abgelaufen ist oder sich der Vervollständigung nähert. Eine vollständige Umsetzung kann Stunden, Tage oder Wochen dauern, was von den Bedingungen und dem verwendeten Polyisocyanat abhängt. Die Härtungszeit kann durch Zugabe von kettenbeendenden oder inaktivierenden Mitteln wie Ethanolamin verkürzt werden, das eine Verkappung Enden ohne Kettenverlängerung bewirkt. Das fertige Polymerprodukt ist ein Polyharnstoff-Urethan.
Um die Gestalt des hydratisierten Polymers festzulegen, ist lediglich Gelierung erforderlich. Es ist jedoch eine vollständige oder im wesentlichen vollständige Härtung erforderlich, um ein hydratisiertes Polymer herzustellen, das einer unspezifischen Proteinanbindung vollständig widersteht. Eine vollständige Isocyanatumsetzung kann sichergestellt werden, indem das Polymer in Wasser eingeweicht wird, um die Verfügbarkeit von restlichen Isocyanatgruppen zu verringern, oder wie oben beschrieben, durch Einführung von kettenbeendenden Mitteln. Dies beseitigt restliche Isocyanatgruppen, die an Proteine anbinden können, die mit dem hydratisierten Polymer in Kontakt gelangen.
Die Gelierungs- und Härtungszeit variiert, was teilweise von der Konzentration des in der wäßrigen Lösung, aus der das hydratisierte Polymer gebildet wird, vorhandenen Präpolymers abhängt. Die Gelierungszeit nimmt mit höheren Präpolymerkonzentrationen ab. Außerdem hängt die Gelierungszeit von der Art des bei der Herstellung des Präpolymers verwendeten Polyisocyanats ab. Mit aromatischem Polyisocyanat endverkappte Präpolymere gelieren schnell, üblicherweise reagieren sie in etwas weniger als 1 Minute, obwohl die Härtungszeit länger sein kann. Präpolymere, die mit aliphatischem Polyisocyanaten verkappt sind, weisen eine längere Gelierungszeit auf, typischerweise 20 bis 90 Minuten, und können von bis zu mehreren Stunden bis mehreren Wochen für eine vollständige Härtung benötigen. Falls es gewünscht ist, kann das hydratisierte Polymer anschließend einem Trocknungs schritt unterzogen werden.
Wenn das erfindungsgemäße Polymer als Beschichtung in Form einer dünnen Folie oder einer monomolekularen oder im wesentlichen monomolekularen Schicht hergestellt wird, wird ein Unterschied zwischen Gelierung und Härtung weniger deutlich. Bei dieser Ausführungsform wird die Präpolymer/organisches Lösungsmittel-Lösung auf einem Substrat aufgebracht und überschüssiges organisches Lösungsmittel wird entfernt. Für die Polymerisation der Gelbeschichtung oder -schicht kann atmosphärische Feuchtigkeit ausreichen. Es wird Wasser zugesetzt, um die Kettenverlängerung und Vernetzung des Polymers auf der Substratoberfläche zu fördern. Diese Vernetzung ist notwendig, um die Beschichtung zu stabilisieren, die ansonsten unter bestimmten Bedingungen wie bei hohen Wasserfließraten oder hohen oder niedrigen pH-Werten beispielsweise abgewaschen würde. Die Beschichtung wird dieser Wasserbehandlung etwa 15 Minuten bis 24 Stunden lang oder länger unterzogen, um eine vollständige oder im wesentlichen vollständige Umsetzung der Isocyanatgruppen sicherzustellen. Falls es gewünscht ist, kann die Beschichtung mit einem die Ketten beendenden Mittel wie Ethanolamin behandelt werden, um die Umsetzung der restlichen Isocyanatgruppen sicherzustellen. Das überschüssige Wasser kann durch Verdampfung entfernt werden.
Die Oberflächeneigenschaften des hierin beschriebenen hydra tisierten Polymers sind einzigartig und bieten signifikante Vorteile gegenüber herkömmlichen Polymersystemen. Insbesondere sind die hydratisierten Polymere dieser Beschreibung gegenüber unspezifischer Proteinadsorption widerstandsfähig Dieses Merkmal vermeidet Probleme, die mit unerwünschter Proteinadsorption verbunden sind, wie Trübungsbildung und Oklusion. Als Ergebnis weisen die erfindungsgemäßen hydratisierten Polymerprodukte und Derivate längere Lebensdauern bei Anwendungen auf, bei denen ein Kontakt mit Proteinen wahrscheinlich ist. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Polymere insbesondere für Anwendungen geeignet, bei denen herkömmliche Polymere und Hydrogele unakzeptabel sind oder unerwünscht sind, weil Proteinadsorption auftritt
Die Biokompatibilität der erfindungsgemäßen hydratisierten Polymere betrifft zumindest zum Teil die Polymerfähigkeit, einer Proteinadsorption zu widerstehen. Ohne die Effektivität dieser Erfindung aufgrund irgendeiner spezifischen Theorie einzuschränken, wird angenommen, daß die einzigartigen Qualitäten dieser Polymere mit der Verwendung von überwiegend oder ausschließlich auf Ethylenoxid basierenden Diolen oder Polyolen bei der Formulierung der Präpolymere und hydratisierten Polymere beruht. Wenn die erfindungsgemäßen Polymere in Kontakt mit einem wäßrigen System verwendet werden, ziehen die Ethylenoxidsegmente des Polymers Wassermoleküle an und komplexieren sie. Demzufolge ist die Oberfläche, die lebenden Zellen oder einem Gewebe dargeboten wird, überwiegend eine Schicht aus Wasser. Dieser Schutzvorhang aus Wasser macht das darunterliegende synthetische polymere Material in bezug auf Proteine nicht interaktiv. Das Ergebnis ist ein hydratisiertes Polymer, das physiologisch akzeptabel ist und Proteine aus der Umgebung, in der das Polymer verwendet wird, nicht entfernt oder denaturiert.
Der Ausdruck Biokompatibilität bezeichnet, sowie er hierin für die Beschreibung der erfindungsgemäßen hydratisierten Polymere verwendet wird, die Widerstandsfähigkeit gegenüber Adsorption von Protein und den Mangel an Interaktivität mit physiologischen Oberflächen, wie es oben beschrieben ist. Zusätzlich haben sich bestimmte der erfindungsgemäß hydratisierten Polymere als nicht-toxisch gegenüber Säugetierzellen erwiesen. Die Verwendung von aliphatischen Polyisocyanaten bei der Herstellung -der Präpolymere kann die Biokompatibilität des hydratisierten Polymerprodukts weiter vergrößern, da die potentiellen Abbauprodukte von aliphatischen Polyisocyanaten als signifikant weniger karzinogen beschrieben worden sind, als diejenigen von aromatischen Isocyanaten. Wenn jedoch aromatische Polyisocyanate verwendet werden, ist ein sorgfältiges Auswaschen oder andere Mittel zur Entfernung von irgendwelchem nicht-umgesetztem Isocyanat und damit verbundenen Amin enthaltenden Nebenprodukten im allgemeinen ausreichend, um das hydratisiertes Polymer biokompatibel zu machen.
Das fertige hydratisierte Polymer ist in Wasser quellbar und zu einem Quellen in einem solchen Ausmaß fähig, daß es bis zu 95 bis 99 % Wasser umfassen kann. Die Volumenausdehnung kann lofach für Polymere sein, die mit einem Präpolymer/Wasser-Verhältnis von etwa 1 : 5 hergestellt worden sind. Eine Abnahme des relativen Anteils von Präpolymer erlaubt eine erhöhte volumetrische Ausdehnung. Hydratisierte Polymere, die aus Lösungen hergestellt worden sind, die hohe Konzentrationen an Präpolymer gegenüber Wasser enthielten, neigen zur Bildung festerer polymerer Zusammensetzungen, die in bezug auf Ausdehnung weniger empfänglich sind.
Die erfindungsgemäßen hydratisierten Polymere sind kovalent ausgedehnt und vernetzt und daher in wäßrigen Systemen unter physiologischen Bedingungen nicht leicht löslich oder abbaubar, was die Eignung der Polymere für die Verwendung zusammen mit lebenden Zellen oder Geweben steigert. Die physikalische Integrität (Unversehrtheit) des hydratisierten Polymers wird aufrechterhalten, wenn es in einem wäßrigen System verwendet wird, wodurch Probleme mit Toxizität und Kontamination vermieden werden. Darüber hinaus machen es diese Eigenschaften möglich, die erfindungsgemäßen hydratisierten Polymere in wäßrigen Systemen über ausgedehnte Zeiträume zu verwenden, bei minimalem Verlust an Polymerfestigkeit oder Integrität.
Die erfindungsgemgßen Präpolymere haben die Fähigkeit, große Mengen an Wasser zu gelieren, wie es oben beschrieben ist. Die gebildeten hydratisierten Polymere können als Hydrogele bezeichnet werden. Die Polymere behalten die Transparenzqualitäten des Wassers und können bei Anwendungen verwendet werden, die transparente Polymere erfordern.
Die folgenden Beispiele sind zu Illustrationszwecken angegeben und sollen die hierin beschriebene Erfindung nicht einschränken. Bei der Beschreibung der Erfindung sind die folgenden Abkürzungen verwendet worden.
A - Angström
ºC - Grad Celsius
cm - Zentimeter
DMEM - Dulbecco's modifiziertes Eagle's Medium
DI - deionisiert
F12 - F12-Zellkulturmedium
g - Gramm
Hg - Quecksilber
IDPI - Isophorondiisocyanat
IU - Internationales Einheit(en)
M - molar
m² - Quadratmeter
meq - Milhäquivalent(e)
mg - Milligramm
min - Minute(n)
ml - Milliliter
mm - Millimeter
µm - Mikrometer
MW - Molekulargewicht
mg - Nanogramin
PBS - phosphatgepufferte Salzlösung
% - Prozent
TM - Warenzeichen
UV - ultraviolett
v - Volumen
Gew. - Gewicht

BEISPIEL I

(Herstellung von Präpolymer A)

Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präpolymere verwendete Polyol, Pluracol V7 (TM) (BASF), ein Triolcopolymer aus Ethylenoxid (75 %) und Propylenoxid (25 %) mit einem Molekulargewicht von 7000, wurde deionisiert und getrocknet. Im Anschluß an diesen Deionisierungsvorgang wurden 1687,46 g Pluracol V7 mit 165,0 g Isophorondiisocyanat (IDPI) und 0,93 g Santonox R (TM) (Monsanto Chemical Company) gemischt und unter trockenem Stickstoff auf 70ºC erhitzt. Die Isocyanatniveaus wurden durch Zugabe von Dibutylamin und Rücktitration mit Standardsäure bestimmt. Es waren 14 Tage erforderlich, um eine Isocyanatkonzentration von 0,47 meq/g (0,39 meq/g theoretisch) zu erreichen. Das als Präpolymer A bezeichnet resultierende Präpolymer war bei Raumtemperatur flüssig.

BEISPIEL II

(Herstellung von Präpolymer B)

Es wurde ein Präpolymer gebildet, indem 300,0 g dejonisiertes und getrocknetes TPEG10000 (TM) (Union Carbide Corp.) mit 22,0 g IPDI und 0,16 g Santonox R gemischt wurden. TPEG10000 ist ein Triol mit einem Molekulargewicht von 10 000, das aus 100 % homopolymerem Ethylenoxid hergestellt ist. Die Mischung wurde unter trockenem Stickstoff wie in Beispiel I auf 70ºC erhitzt, bis die Isocyanatwerte 0,36 meq/g (Theorie = 0,28 meq/g) erreichten. Dieses als Präpolymer B bezeichnete Präpolymer bildete bei Abkühlung auf Raumtemperatur einen Feststoff.

BEISPIEL III

(Herstellung von Präpolymer C)

Es wurde ein Präpolymer hergestellt, indem 403,0 g entionisiertes und getrocknetes TPEG20000 (TM) (Union Carbide Corp.) mit 14,78 g IPDI und 0,21 g Santonox R gemischt wurden. TPEG20000 ist ein Triol mit einem Molekulargewicht von 20 000, das aus 100 % homopolymerem Ethylenoxid hergestellt worden ist. Zu dieser Mischung wurden 515,0 ml Acetonitril gegeben, um eine Verfestigung zu verhindern. Die resultierende Mischung wurde 11 Tage lang wie in Beispiel 1 erhitzt, bis ein Isocyanatgehalt von 0,147 meq/g erreicht wurde, der für Lösungsmittel korrigiert wurde (theoretisch 0,145 meq/g). Das als Präpolymer C bezeichnete Präpolymer war bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit.

BEISPIEL IV

(Herstellung von Präpolymer D)

Es wurde ein Präpolymer wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei 293,0 g TPEPG10000 (TM) (Union Carbide Corp.), 23,92 g IPDI und 0,16 g Santonox R verwendet wurden. TPEPG10000 ist ein Triol mit einem Molekulargewicht von 9000, das aus 88 % Ethylenoxid und 12 % Propylenoxid als Polymerisationsmonomeren hergestellt worden ist. Die Reaktanten wurden in 293,0 ml Acetonitril gelöst und die Synthese wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Nach 13 Tagen betrug der Isocyanatgehalt 0,43 meq/g (theoretisch = 0,31 meq/g). Das Präpolymer wurde als Präpolymer D bezeichnet.

BEISPIEL V

(Herstellung von Präpolymer E)

Ein Präpolymer wurde wie in Beispiel hergestellt, wobei 572 g BASF #46889 (ein Triol mit einem Molekulargewicht von 7000, das aus 80 % Ethylenoxid und 20 % Propylenoxid bestand), 59,0 g IPDI und 0,54 g Santonox R verwendet wurden. Die Reaktanten wurden in 572,0 ml Acetonitril gelöst, und die Synthese wurde wie in Beispiel I durchgeführt. Nach 14 Tagen betrug der Isocyanatgehalt 0,46 meq/g (theoretisch = 0,39 meq/g). Dieses Präpolymer wurde als Präpolymer E bezeichnet.

BEISPIEL VI

(Herstellung von Präpolymer F)

Das Präpolymer wurde hergestellt, indem 79,0 g Pluracol V10 (TM) (BASF) (ein Diol mit einem Molekulargewicht von 22 000, das aus 75 % Ethylenoxid und 25 % Propylenoxid bestand), 0,24 g Trimethylolpropan und 2,94 g IPDI gemischt wurden. Es wurde ein Antioxidans, Irganox 1076 (TM) (Ciba-Geigy Corp.), auf 0,05 % des Gesamtgewichts der Reaktanten (0,041 g) zugesetzt und es wurden 150,0 ml Acetonitril zugesetzt, um die Viskosität zu verringern. Die Synthese wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Nach 8 Tagen betrug die Isocyanatkonzentration 0,18 meq/g (theoretisch abge schätzt bei ungefhr 0,24 meq/g). Dieses Prpolymer wurde als Präpolymer F bezeichnet.

BEISPIEL VII

(Herstellung von Präpolymer G)

Dieses Präpolymer wurde hergestellt, indem eine Mischung aus 0,031 Molen homopolymerem Polyethylenglykol (MW 8000) und 0,015 Molen Trimethylolpropan auf 60 ºC erhitzt wurde. Die vorgeheizte Mischung wurde zu 0,11 Molen Toluoldiisocyanat (80 % Toluol-2,4-diisocyanat/20 % Toluol-2,6-diisocyanat-Isomerengemisch) über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde unter Rühren zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren erreichte die Isocyanatkonzentration einen im wesentlichen konstanten Wert von 0,39 meq/g (theoretisch = 0,40 meq/g). Dieses Präpolymer wurde als Präpolymer G bezeichnet und hatte die folgende idealisiert durchschnittliche Zusammensetzung:
wobei T für
(der Toluoldiisocyanaturethanteaktionsanteil)
steht, und
für den Trimethylolpropanreaktionsrest steht. Die berechnete durchschnittliche Zusammensetzung der Präpolymer G-Mischung umfaßte 2 Mole von mit Isocyanat verkappten linearem Polymer mit einem Molekulargewicht von etwa 8350 für jedes Mol an trifunktionellem mit Isocyanat verkapptem Ver netzer mit einem Molekulargewicht von etwa 656. Im Effekt ist es erwartet worden, daß wenn das Präpolymer G mit Wasser oder einer anderen wäßrigen Flüssigkeit gemischt wird und damit polymerisiert wird, es reagieren würde, als wenn es ein effektives Molekulargewicht von etwa 17 000 oder die Summe der Gewichte der drei oben schematisch gebildeten Spezies aufwiese.

BEISPIEL VIII

(Herstellung von Präpolymer H)

Dieses Präpolymer wurde hergestellt, indem eine Mischung aus 0,04 Molen homopolymerem Polyethylenglykol (MW 8000) und 0,02 Molen Trimethylolpropan auf 60 ºC erhitzt wurde. Die vorgeheizte Mischung wurde zu 0,10 Molen Toluoldiisocyanat (80 % Toluol-2,4-diisocyanat/20 % Toluol-2,6-diisocyanat-Isomerengemisch) über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde unter Rühren gegeben. Der Unterschied in der Konzentration der Bestandteile führte zu einem anderen Präpolymer als demjenigen, das in Beispiel VII erhalten wurde. Nach einer weiteren Stunde Rühren erreichte die Isocyanatkonzentration einen im wesentlichen kon stanten Wert von 0,20 meq/g (theoretisch = 0,18 meq/g). Dieses Präpolymer wurde als Präpolymer H bezeichnet und hatte die folgende idealisiert durchschnittliche Struktur:
wobei T für
(der Toluoldiisocyanaturethanreaktionsrest) steht und
für den Trimethylolpropanreaktionsrest steht. Das berechnete durchschnittliche Molekulargewicht für Präpolymer H ist etwa 17 000.

BEISPIEL IX

(Herstellung von Präpolymer J)

Ein Präpolymer wurde gebildet, indem die Herstellung von Beispiel I wiederholt wurde, mit der Ausnahme, daß das IPDI durch eine äquimolare Menge von Toluoldiisocyanat (80 % Toluol-2,4- diisocyanat/20 %Toluol-2,6-diisocyanat-Isomerengemisch) ersetzt wurde. Nach Erhitzen für etwa 7 Stunden erreichte der Isocyanatwert 0,43 meq/g (theoretisch 0,40 meq/g). Dieses Präpolymer, das bei Raumtemperatur eine Flüssigkeit ist, wurde als Präpolymer J bezeichnet

BEISPIEL X

(Herstellung von hydratisiertem Polymer A)

5 g Präpolymer A (siehe Beispiel 1) wurden gründlich mit 25,0 Wasser mit einem Rührstab über 2 bis 5 Minuten lang gemischt, bis das ganze Präpolymer A in Lösung war. Die Lösung wurde ungestört 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, während die Gelierungsreaktion auftrat, und wurde dann über Nacht in einen geschlossenen Behälter bei Raumtemperatur gehalten, um eine Wasserverdampfung zu verhindern und eine im wesentlichen vollständige chemische Reaktion aller Isocyanatendgruppen zu erlauben. Das Polymer, das als hydratisiertes Polymer A bezeichnet wurde, wurde intakt entfernt und naß bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Behälter gelagert.

BEISPIEL XI

(Herstellung von hydratisiertem Polymer J)

Hydratisierte Polymergele wurden hergestellt, indem ein Teil von Präpolymer J mit 5 Teilen Wasser auf Gewichtsbasis gemischt wurde. Die Gelierung trat innerhalb von etwa 45,0 Sekunden bei Umgebungstemperaturen auf. Die Gele wurden durch Stehen über Macht unter Umgebungsbedingungen gehärtet.

BEISPIEL XII

(Herstellung von hydratisierten Polymerbeschichtungen A bis E)

Es wurden hydratisierte Polymerbeschichtungen auf teilchenförmigem Siliciumdioxid (Teilchengröße = 10,0 µm, Oberfläche = 250 m²/g) gebildet, indem die Präpolymere A bis E der obigen Beispiele verwendet wurden. Für jedes Präpolymer wurde das folgende Verfahren verwendet.
Auf einem gesinterten Glasfilter wurden 5,0 g Siliciumdioxid angebracht, und es wurden 50,0 ml einer 5,0 % Präpolymerlösung in Acetonitril mittels eines Vakuum durch das Siliciumdioxidbett gezogen. Die Lösung wurde zurückgewonnen und wurde wiederholt über das Siliciumdioxidbett geführt, bis das Lösungsmittel verdampft war. Restliches Lösungsmittel wurde unter Vakuum für 1 Stunde bei Umgebungstemperaturen entfernt. Die beschichteten Teilchen wurden 17 Stunden lang in ein Wasserbad bei Umgebungstemperatur gegeben, um Vernetzung und Polymerisation zu bewirken, und anschließend 17 Stunden lang unter Vakuum bei 50 ºC getrocknet.
Das erzielte Ausmaß der Beschichtung mit jedem der hydratisierten Polymere A bis E unter diesen Bedingungen wurde durch thermische Zersetzungsanalyse bestimmt. Für jedes Polymer wurden 100,0 mg beschichtete Teilchen gewogen, bevor und nachdem 5 Stunden lang auf 800 ºC erhitzt wurde. Tabelle 1 zeigt die Gewichtsprozent, die für jede Probe der hydratisierten Polymerbeschichtung zuzurechnen waren. TABELLE I Hydratisierte Polymerbeschichtungen

BEISPIEL XIII

(Stabilität von Beschichtungen aus hydratisiertem Polymer)

Die Stabilität und Dauerhaftigkeit von hydratisierten Polymerbechichtungen gemäß dieser Erfindung wurde mit ähnlich erhaltenden Beschichtungen des Vorläuferpolyols verglichen. Die in Tabelle II angegebenen Beschichtungen wurden erhalten, indem das Lösungsmittel aus einer Suspension von Siliciumdioxid, der Beschichtungssubstanz und dem Lösungsmittel verdampfen gelassen wurde. Das hierbei verwendete Siliciumdioxid hatte einen Porendurchmesser von 500 Å und eine Teilchengröße von 20 bis 45 µm. Die Suspension wurde gebildet, indem 2,5 g Siliciumdioxid und 25 ml 5 % Präpolymer oder Polyol in Dichlormethan gemischt wurden. Das Lösungsmittel wurde unter Umgebungsbedingungen verdampfen gelassen. Unter Verwendung des Verdampfungsverfahrens gemäß diesem Experiment wurden Beschichtungsgewichte von etwa 25 bis 30 % erhalten, im Vergleich zu etwa 6 bis 14 % für das in Beispiel XII beschriebene Beschichtungsverfahren.
Die Beschichtungsdauerhaftigkeit wurde untersucht, indem das Beschichtungsgewicht im Anschluß an die Herstellung mit dem Beschichtungsgewicht im Anschluß an die hierin beschriebene Waschung verglichen wurde. Alle Beschichtungsgewichte wurden durch das thermische Analysenverfahren gemäß Beispiel XII gemessen. Die beschichteten Proben wurden mit vier 25 ml Portionen von 0,05 M Natriumphosphat (pH-Wert 8,0) gewaschen und dann mit vier 25,0 ml Portionen von 0,1 % Trifluoressigsäure in einer 60/40-Lösung von Isopropanol/Wasser. Die Ergebnisse, die in Tabelle II gezeigt sind, zeigen die erheblich verbesserte Beschichtungsstabilität, die durch Vernetzung auf der Substratoberfläche in Gegenwart von Wasser erhalten wurde. TABELLE II Beschichtungsstabilität

BEISPIEL XIV

(Gelierzeit)

Die Rate der Gelbildung als Funktion des Präpolymer/Wasser- Verhältnisses wurde untersucht, indem variierende Anteile von Wasser und Präpolymer A gemischt wurden und die Mischungen dann bei Umgebungstemperaturen ohne weitere Bewegung stehen gelassen wurden. Tabelle III zeigt die Zeiten, die für eine Gelierung benötigt wurden, was durch visuelle Untersuchung bestimmt wurde. TABELLE III Gelierzeit als Funktion der Präpolymerkonzentration

BEISPIEL XV

(Widerstand gegenüber Proteinanbindung)

Um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen hydratisierten Polymere einer unspezifischen Proteinanbindung oder Adsorption zu widerstehen zu zeigen, wurde eine proteinadsorptive Oberfläche mit Präpolymer beschichtet, das dann polymerisiert wurde. Sihciumdioxid wurde als die zu beschichtende Oberfläche gewählt, aufgrund seiner Fähigkeit, große Mengen Protein zu binden. 1 g Siliciumdioxid (Teilchengröße = 10,0 µm, Oberfläche = 250,0 m²/g) wurde in einem mit Glasfritte versehenen Filtertrichter angeordnet. 50 ml einer 5,0 % Lösung von Präpolymer A in trockenem Methylenchlorid wurde wiederholt über das Bett geführt, unter Vakuum, bis alles Lösungsmittel verdampft war. Das beschichtete Siliciumdioxid wurde 16 Stunden lang bei 25 ºC unter Vakuum getrocknet und dann über Nacht in Wasser bei 25 ºC gegeben, um eine Polymerisation auftreten zu lassen.
Um das Ausmaß der Proteinanbindung zu bestimmen, wurden 1 g unbeschichtetes Siliciumdioxid (Kontrolle) und 1 g mit dem hydratisierten Polymer beschichtetes Siliciumdioxid jeweils mit 10,0 ml von 1,0 mg/ml Hämoglobin in Phosphat gepuffertem Kochsalzlösung ("PBS") (0,05 M Natriumphosphat, pH-Wert 7,0, 0,3 M Natriumchlorid) 1 Stunde lang bei 25 ºC gemischt. Die Kontrollkieselgele und doe beschichteten Kieselgele wurden durch Filtration gesammelt und mit PBS gewaschen, bis 50,0 ml des Waschpuffers für jede Siliciumdioxidprobe gesammelt waren. Die Proteinbestimmungen wurden mit jeder Waschlösung durchgeführt, indem der Biorad-Farbstoffanbindungsassay (Biorad Laboratories) verwendet wurde. Die unbeschichtete Siliciumdioxidkontrolle band alles von den zugesetzten 10,0 mg Protein. Die Proteinanbindung an das mit dem erfindungsgemäßen hydratisierten Polymer be schichtete Siliciumdioxid war unter der Nachweisgrenze dieses Assays. Eine Beschichtung einer Oberfläche, die normalerweise für Protein adsorptiv ist, mit einem erfindungsgemäßen Polymer verringert daher die Proteinanbindung um > 99 %. BEISPIEL XVI (Widerstand gegenüber Proteinanbindung)
Es wurde hydratisierte Polymerbeschichtungen, die aus den Präpolymer A bis E hergestellt wurden, auf Widerstand gegenüber Proteinanbindung getestet. Siliciumdioxid (20 bis 45 µm Teilchengröße, Porendurchmesser = 500 Å) wurde mit jedem Präpolymer beschichtet und wie in Beispiel XII beschrieben polymerisiert. Die Proteinanbindung an das beschichtete Siliciumdioxid wurde bestimmt, indem 0,2 g Siliciumdioxid mit 50,0 mg Hämoglobin in 10,0 ml Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (0,01 M Natriumphosphat, pH-Wert 7) 1 Stunde lang inkubiert wurden. Die Menge an Hämoglobin, die an das mit Polymer beschichtete Siliciumdioxid gebunden war, wurde dann gemessen, indem das Biorad-Farbstoffbindungsreagens (Biorad Laboratories) in Gegenwart von 80 % Sucrose in 0,05 M Natriumborat (pH-Wert 7,0) verwendet wurde. Nach 5 Minuten wurde eine Absorption bei 595 mm gemessen und mit einer unbeschichteten Siliciumdioxidkontrolle verglichen. Die Proteinabstoßung, die in Tabelle IV gezeigt ist, wurde als % der Kontrolle ausgedrückt. TABELLE IV Abstoßung der Proteinanbindung

BEISPIEL XVII

(Biokompatibilität von hydratisiertem Polymer)

Es wurden Testproben von hydratisiertem Polymer hergestellt, indem 10 Teile (Volumen/Gewicht) Dulbecco's modifiziertes Eagle- Medium (DMEM) mit einem Teil Präpolymer A (siehe Beispiel 1) gemischt wurden. Nach dem vollständigen Mischen wurden mehrere gleiche Mengen der Lösung in 10 cm Polystyrol-Petrischalen auf eine solche Weise überführt, daß nicht die gesamte Oberfläche bedeckt war, sondern eher Pfützen oder Tröpfchen gebildet wurden. Die Schalen wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperaturen stehen gelassen. Nachdem die Polymerisation vollständig war, wurden etwa 20 % der Oberfläche jeder Schale mit hydratisiertem Polymer bedeckt. Die Schalen wurden 48 Stunden lang durch UV- Bestrahlung sterilisiert.
Die Zellen, die zur Testung der Biokompatibilität in diesem Beispiel verwendet wurden, waren die LCC-PKL-Linie (Schweineleber-Epithelzell-Linie, erhalten von der American Type Culture Collection), die als eine Monoschicht wuchern. Bei Zufluß hört diese Wucherung der Zellen auf und es beginnt Differenzierung.
Das Zeichen der Differenzierung dieser Zellinie ist die Bildung von Domen oder erhöhten Gruppierungen von Zellen, die durch Ansammlung einer Flüssigtasche unter den Zellen als Ergebnis eines vektoriellen Transports von Wasser und Ionen verursacht wird.
Die oben hergestellten Petrischalen wurden mit Zellen mit nahen zusammenfließenden Dichten in einer Suspension aus Kulturmedium (3 : 1 Lösung von DMEM : F12 Zellkulturmedium) inokuliert, das 1,0 % fötales Rinderserum und Penicillin (100 IU/ml), Streptomycin (100 µg/ml) und Amphotericin B (250 ng/ml) enthielt. Die Schalen wurden bei 37 ºC inkubiert. Nach 24 Stunden hatte sich eine Monoschicht von Zellen auf der Polystyroloberfläche ausgebreitet. Keine Zellen hafteten an dem hydratisierten Polymer sondern alle Zellen waren sichtbar auf der Polystyroloberfläche gerade angrenzend an das Polymer. Nach 1 Woche Kultivierung bei 37 ºC blieb die Oberfläche des hydratisierten Polymers frei von Zellen. Das Zellwachstums auf der Polystyroloberfläche war identisch mit demjenigen in Kontrollkulturen (ohne hydratisiertes Polymer) und zeigte Dombildung. Es wird daher geschlossen, daß keine toxischen Substanzen und/oder Inhibitoren von zellulärer Differentiation in den Kulturen vorhanden waren, die das hydratisierte Polymer enthielten.
Die Prinzipien, bevorzugten Ausführungsformen und Durchführungsweisen der vorliegenden Erfindung sind in der vorangegange nen Beschreibung beschrieben worden. Die Erfindung, die hierin geschützt werden soll, ist jedoch nicht auf die speziell beschriebenen Formen beschränkt anzusehen, da diese lediglich als veranschaulichend und nicht als einschränkend anzusehen sind. Es können von Fachleuten Variationen und Veränderungen vorgenommen werden, ohne den Gedanken der Erfindung zu verlassen.

Claims

1. Vernetztes, hydrophiles, bioverträgliches, hydratisiertes Polymergel, das hergestellt worden ist, indem Wasser und ein Präpolymer in einem Präpolymer-zu-Wasser-Verhältnis von 1:1 bis 1:20 miteinander umgesetzt worden sind, wobei das Präpolymer hergestellt worden ist, indem

(a) Diole und Polyole mit Molekulargewichten von 7 000 bis 30 000, von denen mindestens 75% auf Oxyethylen basieren ausgewählt worden sind, und

(b) die Diole oder Polyole mit Polyisocyanat in einem Isocyanat-zu-Hydroxyl-Verhältnis von 1,8 bis 2,2 so umgesetzt worden sind, daß im wesentlichen alle von den Hydroxylgruppen der Diole oder Polyole mit Polyisocyanat verkappt worden sind und das resultierende Präpolymer eine Isocyanatkonzentration von 0,1 bis 0,47 meq/g besessen hat.

2. Hydratisiertes Polymergel nach Anspruch 1, bei dem mindestens 90% der Präpolymereinheiten mit Polyisocyanat verkappte, auf Oxyethylen basierende Diole oder Polyole sind.

3. Hydratisiertes Polymergel nach Anspruch 1 oder 2, bei dem mindestens 95% der Präpolymereinheiten mit Polyisocyanat verkappte, auf Oxyethylen basierende Diole oder Polyole sind.

4. Hydratisiertes Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Molekulargewicht der Diole oder Polyole vor dem Verkappen mit Polyisocyanat mindestens 10 000 beträgt.

5. Hydratisiertes Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Molekulargewicht der Diole oder Polyole vor dem Verkappen mit Polyisocyanat 10 000 bis 20 000 beträgt.

6. Hydratisiertes Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das Antioxidans umfaßt.

7. Hydratisiertes Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das Präpolymer vor der Umsetzung mit Wasser in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Dichlormethan oder Mischungen derselben gelöst wird.

8. Hydratisiertes Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das in Form einer Beschichtung vorliegt und hergestellt worden ist, indem die Präpolymer/organisches Lösungsmittel- Lösung auf einem beschichtbaren Substrat aufgebracht worden ist, überschüssiges organisches Lösungsmittel entfernt worden ist und dann das Präpolymer mit Wasser umgesetzt worden ist, um eine Vernetzung auf der Substratoberfläche zu fördern.

9. Hydratisiertes Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das Präpolymer-zu-Wasser-Verhältnis zwischen 1:5 bis 1:15 liegt.

10. Hydratisiertes Polymergel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, das gebildet worden ist, indem Wasser und das Präpolymer miteinander gemischt worden sind, die resultierende Lösung vor der Gelierung dieser Lösung auf ein beschichtbares Substrat beschichtet worden ist und überschüssiges Wasser durch Verdampfung entfernt worden ist.

11. Präpolymer für die Herstellung eines hydrophilen, bioverträglichen Polymergels, das durch Transparenz und Widerstandsfähigkeit gegenüber unspezifischer Proteinadsorption gekennzeichnet ist, wobei das Präpolymer aus auf Oxyethylen basierenden Diolen oder Polyolen mit Molekulargewichten von etwa 7 000 bis etwa 30 000 besteht, die Diole oder Polyole mit Polyisocyanat in einem Isocyanat-zu-Hydroxyl-Verhältnis von 1,8 bis 2,2 so umgesetzt worden sind, daß im wesentlichen alle von den Hydroxylgruppen mit Polyisocyanat verkappt sind, und das Präpolymer eine Isocyanatkonzentration von 0,1 bis 0,47 meq/g und die Fähigkeit aufweist, Wasser bei Polymerisation in Präpolymer-zu-Wasser-Verhältnissen von 1:1 bis 1:20 zu gelieren.

12. Verwendung eines hydrophilen, bioverträglichen, hydratisierten Polymergels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Präpolymers gemäß Anspruch 11 zur Beschichtung von Substraten und Oberflächen, die auf dem Gebiet von biomedizinischen Anwendungen brauchbar sind.

13. Verwendung nach Anspruch 12, bei der das Substrat eine Petrischale oder teilchenförmiges Siliciumdioxid ist.

14. Petrischale, die mit einem hydrophilen, bioverträglichen, hydratisierten Polymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 beschichtet ist.

15. Siliciumdioxidteilchen, die mit einem hydrophilen, bioverträglichen, hydratisierten Polymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 beschichtet sind.