DE3821148A1 - Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Die Erfindung betrifft Aminoalkylindole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die neuen Aminoalkylindole werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet
worin
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
R₂ eine Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄, R₅ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind oder
R₄, R₅ unter Einschluß des N-Atoms einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom noch ein Sauerstoff- oder ein weiteres Stickstoffatom als Heteroatom enthält und
n = 4-10
bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
Als Alkanoyloxygruppen R₁ und R₂ kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit 1-10 Kohlenstoffatomen in Frage, die gesättigt oder ungesättigt sein können. Sie leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen und aromatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden als Reste R₁ und R₂ die Alkanoyloxygruppen der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl, Pelargon-, Decan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäure.
Der Rest R₁ kann sich in den Positionen 4, 5, 6 und 7 des Indolringsystems befinden, besonders geeignet ist die 5-Position.
Der Rest R₂ kann sich in der Position 2, 3 und 4 am Phenylring, wenn die Position 1 die Verknüpfungsstelle zur 2-Position des Indolsystems ist, befinden. Es sind als Wirkstoffe solche Verbindungen besonders geeignet, bei denen der Rest R₂ in der 4-Position (para-Stellung) steht.
Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen kommen als Reste R₄ und R₅ in Frage.
Als Alkylgruppen sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decanyl geeignet. Als Cycloalkylgruppen sind besonders die Reste Cyclopentyl und Cyclohexyl zu nennen.
Die Reste R₄ und R₅ können gleich oder verschieden oder Bestandteile eines gemeinsamen Ringes sein. Beim Vorliegen eines Ringes kann dieser neben dem Stickstoffatom zusätzlich ein Sauerstoffatom und ein zweites Stickstoffatom enthalten. Als solche Reste sind besonders geeignet die Kombination Wasserstoff/Methyl (abgeleitet von Methylamino), Wasserstoff/Wasserstoff (abgeleitet von Amino), Methyl/Methyl (abgeleitet von Dimethylamino), sowie der -(CH₂)₄-Rest (abgeleitet von Pyrrolidino), der -(CH₂)₅-Rest (abgeleitet von Piperidino), der -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-Rest (abgeleitet von Morpholino) und der -(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-Rest (abgeleitet von Piperazino).
Die Erfindung betrifft auch Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese Salze können sowohl Salze von anorganischen als auch von organischen Säuren sein. Als besonders geeignet sind die physiologisch gut verträglichen Salze, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Malonate und Citrate.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I stark antiöstrogene Eigenschaften besitzen.
Verbindungen mit antiöstrogenen Eigenschaften, d. h. pharmakologische Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber Östrogenen, werden bereits in der Literatur beschrieben.
Als Antiöstrogen ist beispielsweise das Tamoxifen zu nennen (Eur. J. Cancer Clin. Oncol, 1985, 21, 985 und J. S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, Raven Press, New York [1987]).
Steroidale Antiöstrogene werden in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 01 38 504 beschrieben. Weitere Antiöstrogene, die wie die vorliegende Erfindung Indolderivate betreffen, werden bereits in der deutschen Patentschrift 32 32 968, im J. Med. Chem. 1983, 26, 113, J. Med. Chem., 1984, 27, 1439, Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1985, 21, 531 und Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 beschrieben. Hydroxylierte 2-Phenylindole, die in Form von Diamin- platin-(II)-Komplex-Verbindungen vorliegen, werden in der deutschen Offenlegungsschrift 37 30 746 genannt.
Als Nachteil der bisher genannten Antiöstrogene ist festzustellen, daß diese neben der antiöstrogenen Wirkkomponente auch eine mehr oder weniger stark ausgeprägte östrogene Wirkkomponente besitzen, die als unerwünscht angesehen wird.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Verbindungen bereitzustellen, die bedeutend reinere Antiöstrogene als die bereits bekannten Verbindungen darstellen, d. h. daß sie starke antiöstrogene Effekte bei nur minimaler östrogener Restwirkung aufweisen.
Diese gestellte Aufgabe wird mit der vorliegenden Erfindung gelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Affinität zum Östradiol-Rezeptor und verdrängen kompetiv ³H-17β-Östradiol vom Rezeptor. In vivo besitzen sie starke antiöstrogene Effekte am Uterus der Maus und hemmen das östron-stimulierte Uteruswachstum bis zu 100%. Östrogene Wirkungen sind in diesen Tests nicht oder nur in sehr geringem Maße nachweisbar. Die Verbindungen wirken hemmend auf das Wachstum von hormonabhängigen Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum von östrogen-abhängigen menschlichen Mammatumorzellen (MCF-7).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Therapie von östrogen-abhängigen Erkrankungen, zum Beispiel anovulatorischer Infertilität, Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom und Melanom.
Die folgenden pharmakologischen Tests zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der getesteten Verbindungen und die relativen Bindungsaffinitäten (RBA*) zum Östrogenrezeptor aus Kalbsuteri, bezogen auf 17β-Östradiol = 100.
Die Testanordnung wird in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 beschrieben.
Aus der Tabelle 1 geht hervor, daß die Verbindungen 2, 3, 6 und 8 die größten Affinitäten im Vergleich zu Östradiol zeigen. Die Verbindung 7 zeigte in dieser getesteten Reihe die geringste Affinität zum Östrogenrezeptor.
Tabelle 1
Getestete Verbindungen und relative Bindungsaffinitäten zum Östrogenrezeptor
Tabelle 2 zeigt die östrogenen und antiöstrogenen Wirksamkeiten der Verbindungen 1, 2, 3 und 6. Diese Wirksamkeiten wurden in einem in-vivo-Test an der infantilen Maus gefunden. Dieser Test wird ausführlich in Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 und J. Med. Chem., 1984, 27, 1439 beschrieben. Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen 1, 2, 3 und 6 einen starken bis sehr starken östrogenantagonistischen Effekt zeigen. Bei allen getesteten Derivaten, mit Ausnahme der Verbindung 3, ist eine östrogene Eigenwirkung kaum nachweisbar.
Tabelle 2
Uterotrophe und antiuterotrophe Wirkung an der infantilen Maus
Tabelle 3
Wirkung von 1 und 6 auf das Wachstum von hormonabhängigen menschlichen MCF-7-Mammacarcinomzellen
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen zur cytostatischen Aktivität der Verbindungen 1 und 6 im Vergleich zu Tamoxifen.
An hormonsensitiven menschlichen MCF-7-Mammacarcinomzellen wurde eine starke Hemmung des Zellwachstums, bestimmt durch Zellzahl und [³H]-Thymidineinbau, in die DNA gefunden. Bei Konzentrationen von 10-7 M wurde eine signifikante Erniedrigung der Zellzahl und des Thymidineinbaus 6 Tage nach Inkubation gefunden. Unter gleichen Bedingungen zeigte Tamoxifen keinen signifikanten Effekt.
Die zur Untersuchung verwendete Testanordnung wurde in Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985, 21, 531 ausführlich beschrieben.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylindolen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R₃, R₄, R₅ und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R₇ eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
unter den Bedingungen einer Etherspaltung umsetzt, gegebenenfalls die freien aromatischen Hydroxylgruppen in Alkanoyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Als Alkoxygruppen der Reste R₆ und R₇ kommen solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Frage, wie beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe.
Solche Verbindungen der Formel II, worin R₆ und R₇ Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, können durch Etherspaltung in die entsprechenden Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Die Etherspaltung erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Reagenzien für die Etherspaltung eignen sich Bortribromid, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid, Natriummethylthiolat und Trimethylsilyljodid. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -70°C und 200°C durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Etherspaltung kommen inerte Lösungsmittel in Frage. Zu nennen sind aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Dimethylformamid sowie Acetonitril. Es eignen sich aber auch aliphatische Ether mit Alkylresten aus 1-6 Kohlenstoffatomen.
Weiterhin kann diese Etherspaltung auch mittels konzentrierter Jod-Wasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid, Bromwasserstoffsäure und Methylmagnesiumjodid bei Temperaturen zwischen 20°C bis 250°C erfolgen.
Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppen kommen die üblicherweise in der Chemie zur Veresterung angewendeten Verfahren in Frage. Beispielsweise sei die Umsetzung mit einer Carbonsäure oder eines Carbonsäureanhydrides in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur oder die Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 20-80°C zu nennen.
Werden Pyridin und 4-Dimetylamino-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die sich gegebenenfalls anschließende Salzbildungsreaktion erfolgt nach den üblichen Standardvorschriften.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze als pharmazeutische Präparate und die Verwendung dieser zur Behandlung von östrogenabhängigen Krankheiten und Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zur verabreichende Menge der Verbindung schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-20 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Drag´es usw. in Frage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Herstellung der Ausgangsmaterialien A) Vorschrift zur N-Alkylierung der Indole
1,44 g (0,06 mol) Natrium werden bei -70°C in 200 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Nach dem Verschwinden der Blaufärbung wird zu dieser Lösung eine Lösung, bestehend aus 0,035 mol entsprechender 1H-2-Phenylindolverbindung (J. Med. Chem. 1984, 27, 1439) in 100 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Nach 30 Minuten Rührzeit wird zum Reaktionsgemisch langsam eine Lösung von 0,042 mol α,ω-Dibromalkan, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, getropft. Es wird 30 Minuten nachgerührt und das Kühlbad entfernt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Nach Separieren der Phasen wird die organische Lösung getrocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Ethanol umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • a) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-(4-brombutyl)-indol:
    Erhalten durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-indol mit 1,4-Dibrombutan.
    Fp. 59-60°C.
  • b) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-(6-bromhexyl)-indol:
    Erhalten durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1H-indol mit 1,6- Dibromhexan.
    Fp. 82-83°C.
  • c) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-(6-bromhexyl)-indol:
    Erhalten durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-indol mit 1,6-Dibromhexan.
    Fp. 60°C.
  • d) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-(8-bromoctyl)-indol:
    Erhalten durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-indol mit 1,8-Dibromoctan.
    Öl.
  • e) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-(6-bromhexyl)-indol:
    Erhalten durch Umsetzung von 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-indol mit 1,6-Dibromhexan.
    Öl
B) Vorschriften zur Substitution des Broms in der Indolseitenkette
Eine Lösung von 3,0 mmol des entsprechenden ω-Halogenalkylindols werden in 100-150 ml Pyrrolidin bzw. Piperidin 4 Stunden auf 120°C Ölbadtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die als braune Öle anfallenden Rohprodukte werden an Kieselgel mit Methanol bzw. Methanol/Triethylamin (1 : 1 bis 1 : 3) chromatographiert. Die Ausbeuten liegen zwischen 50 und 90% der Theorie.
  • a) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[4-pyrrolidino-butyl]- indol:
    farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 59-60°C, Ausbeute: 51% der Theorie.
  • b) 5-Methoxy-2-(methoxyphenyl)-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol:
    blaßgelbes Öl, Ausbeute: 77% der Theorie.
  • c) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-pyrrolidino-hexyl)]- indol:
    gelbes Öl, Ausbeute: 90% der Theorie.
  • d) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[8-pyrrolidino-octyl)]- indol:
    gelbes Öl, Ausbeute: 65% der Theorie.
  • e) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-[6-piperidino-hexyl]-indol:
    blaßgelbes Öl, Ausbeute: 90% der Theorie.
  • f) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl]-indol:-
    blaßgelbes Öl, Ausbeute: 89% der Theorie.
  • g) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol:
    blaßgelbes Öl, Ausbeute: 75% der Theorie.
  • h) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-methylamino-hexyl]-indol-:
    7,0 mmol der 1-(6-Brom-hexyl)-indolverbindung (A c) werden in 30 ml Ethanol (99%ig) gelöst, mit 40 ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Ethanol weitgehend abgezogen, der Rückstand in 100 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 100 ml Wasser extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methanol chromatographiert. Erhalten werden 5,88 mmol 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl- 1-[6-methylaminohexyl]-indol, blaßgelbes Öl, Ausbeute: 84% der Theorie.
  • i) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-dimethylamino-hexyl]- indol:
    Erhalten analog B h) durch Umsetzung mit Dimethylamin, blaßgelbes Öl, Ausbeute: 41% der Theorie.
  • j) 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-(6-aminohexyl)-indol:
    8,0 mmol der 1-(ω-Bromalkyl)-indolverbindung A c) und 8,8 mmol Phthalimid-Kalium werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Anschließend wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester (10 : 1) chromatographiert. Das Zwischenprodukt sind farblose Kristalle. Zur Freisetzung des Amins wird in 50 ml Ethanol (99%ig) aufgenommen und mit Hydrazin-Hydrat in 20 ml Ethanol versetzt. Es wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, nach dem Abkühlen mit 40 ml 2 n Salzsäure angesäuert (pH 2-3) und vom Niederschlag abgesaugt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit 40 ml 2 n Natronlauge alkalisch gestellt (pH 8-9) und dreimal mit jeweils 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wird über Natriumsulfat getrocknet und an Kieselgel mit Dichlorethan/Trimethylamin (5 : 1) chromatographiert. Man erhält das 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)- 3-methyl-1-(6-aminohexyl)-indol als blaßgelbes Öl.
Beispiel 1 Etherspaltung von N-Alkylindolen
Unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung löst man 4,0 mmol des Indolderivats in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan, rührt ca. 10 Minuten nach und tropft 9,0 mmol (2,25 g, 0,85 ml) Bortribromid, gelöst in 3 ml absolutem Dichlormethan, zu. Nun rührt man 30 Minuten unter Eiskühlung und 2-3 Stunden bei Raumtemperatur. Unter erneuter Eiskühlung tropft man 20 ml Essigester hinzu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man schüttelt mindestens dreimal mit je 50 ml Essigester, 10%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser aus. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und der Rückstand in Ethanol gelöst und im Tiefkühlfach zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen farblosen bis gelb-braun gefärbten Produkte werden abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Exsikator über Phosphorpentaoxid getrocknet.
  • a) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-pyrrolidino-butyl]-indol-:
    beige Kristalle, Schmelzpunkt: 148°C (Zers.), Ausbeute: 35% der Theorie.
  • b) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol:
    gelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 109-112°C (Zers.), Ausbeute: 50% der Theorie.
  • c) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol-:
    beige Kristalle, Schmelzpunkt: 148-150°C (Zers.), Ausbeute: 56% der Theorie.
  • d) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[8-pyrrolidino-octyl]-indol-:
    gelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 166-169°C (Zers.), Ausbeute: 42% der Theorie.
  • e) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[6-piperidino-hexyl]-indol:
    rotbraune Kristalle, Schmelzpunkt: 125-128°C (Zers.), Ausbeute: 80% der Theorie.
  • f) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl]-indol:-
    gelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 102°C (Zers.), Ausbeute: 23% der Theorie.
  • g) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-methylamino-hexyl]-indol-:
    gelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 194°C (Zers.), Ausbeute: 24% der Theorie.
  • h) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-dimethylamino-hexyl]-ind-ol:
    gelbe Kristalle, Schmelzpunkt: 189°C (Zers.), Ausbeute: 73% der Theorie.
  • i) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-amino-hexyl]-indol:
    gelbe Kristalle, Schmelzpunkt ab 139°C (Zers.), Ausbeute: 76% der Theorie.
  • j) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol:
    gelbe Kristalle, Ausbeute: 35% der Theorie.
  • k) 5-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl]-indol:-
    5,0 g (12,3 mmol) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino- hexyl]-indol (Beispiel 1e) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 20 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird in 200 ml Wasser eingefällt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 3,19 g (53% der Theorie) an 5-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino- hexyl]-indol in Form eines gelben Öles.
  • l) 5-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl)-- indol-Hydrochlorid:
    5,0 g (12,3 mmol) 5-Hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino- hexyl]-indol (Beispiel 1e) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 20 ml Benzoylchlorid und 10 ml Pyridin versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird in 200 ml Wasser eingefällt, mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Ether gelöst und durch diese etherische Lösung wird 30 Minuten Chlorwasserstoff- Gas geleitet. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Erhalten werden 3,80 g (55% der Theorie) an 5-Benzoyloxy-2- (4-benzoyloxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl]-indol-Hydrochlo-rid, blaßgelbes Öl.
Beispiel 2
21,0 g 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-]6-pyrrolidino-hexyl]-indol und 189,0 g Lactose werden homogen gemischt und jeweils 210 mg dieser Mischung in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 gefüllt.
Beispiel 3
Tabletten können in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:
50 mg
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol-
200 mg Lactose
200 mg mikrokristalline Cellulose
50 mg Magnesiumstearat
500 mg Gesamtgewicht der Tablette
Beispiel 4
Tabletten können in üblicher Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt werden:
10 mg
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[8-pyrrolidino-octyl]-indol-
220 mg Lactose
220 mg mikrokristalline Cellulose
50 mg Magnesiumstearat
500 mg Gesamtgewicht der Tablette

Claims (7)

1. Aminoalkylindole der allgemeinen Formel I worin
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
R² eine Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₄, R₅ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind oder
R₄, R₅ unter Einschluß des N-Atoms einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls neben dem Stickstoff noch ein Sauerstoff- oder ein weiteres Stickstoffatom als Heteroatom enthält und
n = 4-10
bedeuten, und die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-pyrrolidino-butyl]-indol-
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol-
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[8-pyrrolidino-octyl]-indol-
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[6-piperidino-hexyl]-indol
5-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl]-indol
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl]-indol
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-methylamino-hexyl]-indol-
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-dimethylamino-hexyl]- indol
5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-amino-hexyl]-indol
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[6-pyrrolidino-hexyl]-indol
5-Benzoyloxy-2-(4-benzoyloxy-phenyl]-3-methyl-1-[6-piperidino-hexyl]-- indol-Hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylindolen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R₃, R₄, R₅ und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R₇ eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
unter den Bedingungen einer Etherspaltung umsetzt, gegebenenfalls die freien aromatischen Hydroxylgruppen in Alkanoyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Ansprüche 1-2.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüche 1-2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von östrogen abhängigen Krankheiten und Tumoren.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln oder sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet und in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht wird.
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