DE3816937C2

DE3816937C2 -

Info

Publication number: DE3816937C2
Application number: DE3816937A
Authority: DE
Inventors: Kiyoshi Osaka Jp Kimura; Fusao Shiga Jp Ueda; Masaru Kyoto Jp Tamura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1987-05-20
Filing date: 1988-05-18
Publication date: 1991-03-14
Also published as: IT1219594B; IT8847980A0; DE3816937A1; GB2204791A; GB2204791B; FR2615393A1; US4874762A; GB8811364D0

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Triazinderivats der folgenden allgemeinen Formel (I)

in der R¹ eine gegebenenfalls halogensubstituierte Arylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes dieser Derivate zur Behandlung von Dementia.

Da das Durchschnittsalter der Bevölkerung zunimmt, steigt auch der Prozentsatz der an Dementia erkrankenden älteren Menschen an, jedoch sind irgendwelche therapeutische Mittel dagegen bisher nicht gefunden worden. Behandlungen unter Verwendung von Arzneimitteln, wie Gehirnstoffwechselaktivatoren, den Gehirnkreislauf verbessernden Mitteln, Tranquilizern, cholinergischen Mitteln usw., sind versucht worden, jedoch mit nicht befriedigender Wirkung. Folglich sind neue therapeutische Mittel auf diesem Gebiet höchst erwünscht.

In neuerer Zeit sind einige Verbindungen, wie Aniracetam und Pramiracetam, als nootrope Mittel entwickelt worden. Aber selbst diese Substanzen haben keine ausreichende Wirksamkeit.

Die Triazinderivate der Formel (I) sind bereits von den Erfindern als Ulkusmittel mit beachtlicher Wirkung erkannt worden (vgl. JP 55-4751 B2).

Es wurden zahlreiche pharmakologische Untersuchungen bezüglich anderer Verwendungszwecke der genannten Triazinderivate mit geringeren Nachteilen bezüglich Toxizität und Stabilität durchgeführt, wobei völlig überraschend ihre nootrope Wirksamkeit gefunden wurde, was zu der vorliegenden Erfindung geführt hat.

Die Erfindung besteht also in der Verwendung der genannten Triazinderivate, deren Wirkung als Ulkusmittel bekannt war, zur Behandlung von Dementia, nämlich wegen ihrer nootropen Wirksamkeit (was etwas völlig anderes ist als die Wirkung als Ulkusmittel).

Bei den erfindungsgemäß zu verwendenden Triazinderivaten der allgemeinen Formel (I) ist in R¹ die Alkylgruppe vorzugsweise eine solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Arylgruppe vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe.

Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen und ihre Schmelzpunkte sind als Beispiele nachstehend aufgeführt:

(1) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-phenyl-s-triazin, Fp. 240-242°C;
(2) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2,4-dichlorphenyl)-s-triazin, Fp. 239-241°C;
(3) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(3,4-dichlorphenyl)-s-triazin, Fp. 276-279°C;
(4) 2-Amino-6-methyl-4-nicotinoylamino-s-triazin, Fp. 245-247°C;
(5) 2-Amino-4-nicotinoylamino-s-triazin, 240-241°C;
(6) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(4-fluorphenyl)-s-triazin, Fp. 255-260°C;
(7) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-n-pentyl-s-triazin, Fp. 195-196,5°C;
(8) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2-chlorphenyl)-s-triazin, Fp. 224-226°C;
(9) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(4-chlorphenyl)-s-triazin, Fp. 266-268°C;
(10) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(3-chlorphenyl)-s-triazin, Fp. 260-262°C;
(11) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2-jodphenyl)-s-triazin, Fp. 125-127°C;
(12) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(1-naphthyl)-s-triazin, Fp. 214-216°C;
(13) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2-naphthyl)-s-triazin, Fp. 242-243°C;
(14) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2-fluor-3-naphthyl)-s-triazin, Fp. 230-235°C;
(15) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2-chlor-3-naphthyl)-s-triazin, Fp. 229-230°C;
(16) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-(2-brom-3-naphthyl)-s-triazin, Fp. 245-247°C;

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind an sich bekannt und können leicht hergestellt werden.

Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen, d. h. ihre Wirksamkeit gegen Dementia, wurde durch die folgenden Tests gesichert.

Effekt auf die Verbesserung von durch Scopolamin verursachte Amnesie

Nachdem Ratten eine passive Fluchtreaktion erlernt hatten (Lernphase), wurde ihnen intraperitoneal 0,5 mg/kg Scopolamin und unmittelbar danach peroral das zu testende Arzneimittel gegeben. Nach einer Stunde wurden sie der passiven Fluchtreaktion (Gedächtnisphase) erneut unterzogen.

Die positiven Reaktionsverhältnisse jeder Dosis des Testmittels (d. h. die Anzahl der positiven Tiere/eingesetzte Tiere) sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Es zeigte sich somit, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei einer Dosis von 3 mg/kg eine signifikante Verbesserungswirkung bei Amnesie zeigten.

Es ist bekannt, daß die Toxizität der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen sehr niedrig ist. Beispielsweise trat bei der peroralen Gabe der Verbindung (16) in einer Dosis von 1000 mg/kg überhaupt kein Todesfall ein.

Wenn die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen als Arzneimittel gegeben werden, werden sie an Lebewesen einschließlich der Menschen so wie sie sind oder als pharmazeutische Zubereitung, die beispielsweise 0,01 bis 10%, vorzugsweise 0,1 bis 5%, davon in einem pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen und inerten Trägerstoff enthält, verabreicht.

Als Trägerstoffe können ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsmittel für pharmazeutische Zubereitungen eingesetzt werden. Es ist wünschenswert, daß die pharmazeutische Zubereitung in Form dosierbarer Einheiten gegeben wird. Pharmazeutische Zubereitungen können zur erfindungsgemäßen Verwendung durch den Mund, ins Gewebe, örtlich (wie auf der Haut) oder in das Rektum gegeben werden. Natürlich wird die Form dosierbarer Einheiten ausgewählt, die jeweils dem Verabreichungsweg angepaßt ist. Beispielsweise ist die perorale Gabe besonders vorteilhaft.

Es ist wünschenswert, daß die Dosis als nootropes Mittel nach Berücksichtigung des Status des Patienten (wie Alter und Körpergewicht), des Verabreichungsweges, der Art und des Ausmaßes der Erkrankung u. dgl. eingestellt wird. Üblicherweise werden 0,1 bis 30 mg des wirksamen Bestandteils pro Tag (vorzugsweise 1 bis 10 mg pro Tag) an Erwachsene gegeben. In einigen Fällen können kleinere Dosen ausreichend sein, während in einigen anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sein können. Es ist angebracht, das Arzneimittel auf 1 bis 3 Gaben pro Tag aufzuteilen.

Nachstehend werden Zubereitungsbeispiele näher erläutert.

Zubereitungsbeispiel 1

Aus 4 mg 2-Amino-4-nicotinoylamino-s-triazin, 50 mg Laktose, 22 mg Maisstärke, 5,1 mg kristalliner Cellulose, 3,4 mg Hydroxypropylcellulose und 0,5 mg Magnesiumstearat wurden auf herkömmliche Weise Tabletten hergestellt.

Zubereitungsbeispiel 2

Aus 4 mg 2-Amino-4-nicotinoylamino-s-triazin, 335 mg Laktose, 144,5 mg Maisstärke, 1,5 mg wasserhaltigem Siliciumdioxid und 15 mg Hydroxypropylcellulose wurde auf herkömmliche Weise ein feines Granulat hergestellt.

Claims

Verwendung eines Triazinderivats der folgenden allgemeinen Formel (I) in der R¹ eine gegebenenfalls halogensubstituierte Arylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes dieser Derivate zur Behandlung von Dementia.