DE3816801A1 - Process for the preparation of carbacyclines - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinen.The invention relates to a process for the preparation of Carbacyclins.
Die derzeit übliche Synthese von Carbacyclinen geht von dem durch vielstufige Synthesen erhältlichen optisch aktiven 7α-Benzoyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on (14) aus.The presently customary synthesis of carbacyclins is based on the available by multistep syntheses optically active 7 α-benzoyloxy-6 β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo [3,3,0] octan-3-one (14).
In einer über mehrere Stufen führenden Synthese wird die 2-Oxagruppe durch eine Methylengruppe ersetzt und so optisch aktives 3α-Benzoyloxy-2β-hydroxymethyl-7,7-ethylendioxy-bicyclo[3,3,0]octan (15) hergestellt, das in Form des weniger stabilen 2β-Carbaldehyds (16) ein wesentliches Ausgangsmaterial für Carbacycline ist. Schema 1 zeigt den bisherigen Syntheseweg (EP 0 41 661):In a leading over several stages synthesis, the 2-oxa group is replaced by a methyl group and so optically active 3-benzoyloxy-α 2 β -hydroxy-7,7-ethylenedioxy-bicyclo [3,3,0] octane prepared (15) in the form of less stable β 2 -Carbaldehyds (16) is an essential starting material for carbacyclins. Scheme 1 shows the previous synthetic route (EP 0 41 661):
Die beschriebene Synthese von Carbacyclinen bzw. bekannte Varianten dieser Synthese haben den Nachteil, daß viele Zwischenprodukte der Synthese bei Raumtemperatur in Form von Ölen vorliegen. Diese lassen sich nur durch aufwendige Chromatographie reinigen. Ferner ist die Behandlung viskoser Öle schwierig und ihre Stabilität ist gewöhnlich schlechter als diejenige gleichartiger kristalliner Verbindungen.The described synthesis of carbacyclins or known Variants of this synthesis have the disadvantage that many Intermediates of synthesis at room temperature in the form of oils. These can only be done by consuming Clean chromatography. Furthermore, the treatment of viscous oils is difficult and their stability is usually worse than that similar crystalline compounds.
Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Carbacyclinen unter Einsatz neuer Zwischenverbindungen bzw. die Modifizierung bekannter Zwischenverbindungen, um kristalline Produkte für die Synthese von Carbacyclinen zu erhalten. Das neue Verfahren soll ermöglichen, daß die Zwischenprodukte in kristalliner Form in höheren Ausbeuten und mit weniger Nebenprodukten erhalten werden.The object of the invention is thus the creation of a new Process for the preparation of carbacyclins using new intermediate compounds or the modification known Intermediates to crystalline products for to obtain the synthesis of carbacyclins. The new process should allow the intermediates in crystalline form in higher yields and with fewer by-products are obtained.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daßAccording to the invention, this object is achieved in that
- a) Bicyclooctandion-mononeopentylketal (3) mit Dimethylcarbonat zum Bicyclooctandion-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (4) kondensiert wird,a) bicyclooctanedione mononeopentyl ketal (3) with Dimethyl carbonate to Bicyclooctandion-carboxylic acid methyl ester mononeopentylketal (4) condenses becomes,
- b) der Ester (4) in das Bicyclooctanolon-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (5) überführt wird,b) the ester (4) in the Bicyclooctanolon-carboxylic acid methyl ester mononeopentylketal (5) is transferred,
- c) der Ester (5) mit Essigsäureanhydrid zum Bicyclooctanolon-acetat-ester-neopentyl-ketal (6) acetyliert und kristallisiert wird,c) the ester (5) with acetic anhydride to bicyclooctanolone acetate ester neopentyl ketal (6) acetylated and crystallized,
- d) das Acetat (6) durch mikrobiologische Verseifung in das kristalline Bicyclooctanolon-carbonsäure-methylester-mononeopentylketal (7) überführt wird, d) the acetate (6) by microbiological saponification into the crystalline bicyclooctanolone-carboxylic acid methyl ester mononeopentyl ketal (7) is transferred,
- e) das Bicyclooctanolon-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (7) silyliert wird, um Bicycloocta nolon-carbonsäuremethylester-neopentylketal-silylether (8) zu erhalten, welcher aufgearbeitet wird,e) the bicyclooctanolone-carboxylic acid methyl ester mononeopentyl ketal (7) is silylated to bicycloocta nolon-carbonsäuremethylester-neopentylketal-silyl ether (8) to receive, which is worked up,
- f) der Ether (8) durch Reduktion in Hydroxymethylbicyclooctanolon-neopentylketal-silylether (9) umgewandelt wird und der Silylether (9) in an sich bekannter Weise zu Carbacyclinen, insbesondere Iloprost, weiter umgesetzt wird.f) the ether (8) by reduction in hydroxymethylbicyclooctanolone neopentylketal silyl ether (9) is converted and the silyl ether (9) in known manner to carbacyclins, in particular Iloprost, continues to be implemented.
Vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen aufgeführt.Advantageous embodiments of the method according to the invention are listed in the subclaims.
An die Stelle der mikrobiologischen Verseifung in Stufe d) kann auch eine chemische Umsetzung mit Racemattrennung treten.In place of microbiological saponification in stage d) can also occur a chemical reaction with racemate separation.
Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen darin, daß nahezu alle Zwischenprodukte, zumindest aber vom Bicyclooctandion-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (4) beginnend, in möglichst reiner Form und in kristallinem Zustand eingesetzt werden. Dies ist bei einigen Zwischenprodukten, die üblicherweise als Öle anfallen, recht aufwendig. Dieses Vorgehen hat jedoch den Vorteil, daß auch in der jeweils folgenden Stufe die Bildung von Kristallen wahrscheinlicher wird und außerdem weniger Nebenprodukte entstehen. Außerdem sind kristalline Produkte leichter zu handhaben.The main advantages of the method according to the invention consist in that almost all intermediates, at least but from bicyclooctanedione-carboxylic acid methyl ester mononeopentyl ketal (4) starting in as pure a form as possible and in crystalline state can be used. This is with some Intermediates, which usually occur as oils, right consuming. However, this approach has the advantage that also in the following stage the formation of crystals becomes more likely and also produces fewer by-products. In addition, crystalline products are easier to handle.
Die neue Synthese von Carbacyclinen, insbesondere "Iloprost", gliedert sich in mehrere Teilsequenzen:The new synthesis of carbacyclins, especially "iloprost", is divided into several subsequences:
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
84,90 g Natriumhydroxid werden unter Rühren in 1500 ml Methanol gelöst. Dabei tritt eine Erwärmung auf 40-50°C ein. Sodann werden 302 ml 3-Oxoglutarsäure-dimethylester zugegeben und unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Unter weiterem Rückflußkochen werden innerhalb von 45 min 152 ml Glyoxal (40%) zugetropft. Es bildet sich eine gelbe Suspension, die sich später braun färbt. Der Ansatz wird weitere 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt und mit 1000 ml Methanol von 0°C gewaschen. Das methanolfeuchte Natriumsalz wird in 2500 ml Wasser gelöst.84.90 g of sodium hydroxide are added with stirring to 1500 ml Dissolved methanol. In this case, a warming to 40-50 ° C occurs on. Then 302 ml of 3-oxoglutaric acid dimethyl ester added and heated to reflux under nitrogen. With further reflux cooking will be within 152 ml of glyoxal (40%) was added dropwise for 45 min. It forms a yellow suspension, which later turns brown. The batch is refluxed for a further 10 minutes. It is then cooled to 0 ° C. The failed one Salt is filtered off with suction and with 1000 ml of methanol washed from 0 ° C. The methanol-moist sodium salt is dissolved in 2500 ml of water.
Es werden 220 ml Wasser vorgelegt und mit 220 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf die erhaltene Lösung auf 100°C erhitzt wird. Anschließend wird die zuvor hergestellte Natriumsalz-Lösung in 100 ml-Portionen unter Rühren und weiterem Erhitzen unter Rückfluß so zugegeben, wie es die Gasentwicklung zuläßt (Dauer: eine Stunde). Es scheidet sich zunächst ein Öl ab. Sodann wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf 20°C abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit je 800 ml und einmal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Anschließend wird die Natriumhydrogencarbonat-Lösung mit 100 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden mit 200 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird die Dichlormethan-Phase unter Zusatz von 14 g Aktivkohle mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei Normaldruck auf 300 ml eingeengt. Anschließend werden 200 ml Ethanol zugegeben und das restliche Dichlormethan wird unter Normaldruck abdestilliert. Der Rückstand wird auf 0°C abgekühlt, wobei Kristallisation auftritt, und eine Stunde gerührt. Der Rückstand wird sodann abgesaugt und die Mutterlauge nochmals mit Aktivkohle behandelt, unter vermindertem Druck eingeengt und somit weitere Kristallisate gewonnen. Die Kristallisate werden bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Gesamt-Kristallausbeute beträgt 84,47 g.220 ml of water are introduced and concentrated with 220 ml Hydrochloric acid is added, whereupon the resulting Solution is heated to 100 ° C. Subsequently, the previously prepared sodium salt solution in 100 ml portions with stirring and further refluxing so admitted how it allows the gas evolution (duration: one Hour). It initially separates an oil. thereupon is heated under reflux for 2.5 hours and then cooled to 20 ° C. The resulting mixture is washed three times with 800 ml each and extracted once with 500 ml of dichloromethane. The United Dichloromethane phases are saturated with 100 ml Sodium bicarbonate solution extracted. Subsequently The sodium bicarbonate solution with 100 ml After-extracted with dichloromethane. The combined dichloromethane phases are mixed with 200 ml washed saturated sodium chloride solution. Subsequently is the dichloromethane phase with the addition of 14 g Activated charcoal dried with sodium sulfate, filtered and concentrated at normal pressure to 300 ml. Subsequently 200 ml of ethanol are added and the remaining dichloromethane is distilled off under atmospheric pressure. The Residue is cooled to 0 ° C, whereby crystallization occurs, and stirred for an hour. The residue will be then sucked off and the mother liquor again with activated carbon treated, concentrated under reduced pressure and thus won further crystals. The crystals are dried at 40 ° C under reduced pressure. The Total crystal yield is 84.47 g.
68,71 g Bicyclooctandion und 51,76 g 2,2-Dimethylpropandiol werden mit 515 ml Toluol versetzt und es werden 0,26 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Die Lösung wird unter Rühren und unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und das dabei gebildete Reaktionswasser wird abgetrennt (Dauer: 30 min). Das Reaktionsgemisch wird sodann auf 20°C abgekühlt und mit 85 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gerührt. Anschließend wird die Wasserphase abgetrennt. Die Toluol-Phase wird zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird die Toluol-Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Ausbeute des Rohprodukts beträg 131,96 g. Davon bestehen 31,09 g aus dem Diketal und 61,95 g aus dem Monoketal.68.71 g of bicyclooctanedione and 51.76 g of 2,2-dimethylpropanediol be added with 515 ml of toluene and it will be Added 0.26 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate. The The solution is refluxed with stirring and under nitrogen heated and the reaction water formed is separated (duration: 30 min). The reaction mixture is then cooled to 20 ° C and saturated with 85 ml Sodium hydrogen carbonate solution stirred. Subsequently the water phase is separated off. The toluene phase is twice with 100 ml of saturated sodium chloride solution washed. Subsequently, the toluene phase with sodium sulfate dried, filtered and concentrated under reduced pressure Concentrated pressure. The yield of the crude product beträg 131.96 g. Of these, 31.09 g are from the diketal and 61.95 g from the monoketal.
61,26 g Bicyclooctandion und 137,64 g Bicyclooctandion-bis-neopentylketal werden mit 936 ml Toluol gelöst und anschließend werden der Lösung 0,422 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Unter Rühren und Stickstoffzuführung wird die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird auf 20°C abgekühlt und mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung durchgerührt. Sodann wird die Wasser-Phase abgetrennt. Die Toluol-Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es ergibt sich ein Rohprodukt in einer Ausbeute von ca. 200 g.61.26 g Bicyclooctandion and 137.64 g Bicyclooctandion-bis-neopentylketal are dissolved with 936 ml of toluene and then the solution is 0.422 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate added. With stirring and nitrogen supply the solution is refluxed for 2 hours heated. Then it is cooled to 20 ° C and with Stirred 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution. Then the water phase is separated. The Toluene phase is concentrated under reduced pressure. This gives a crude product in a yield of approx. 200 g.
Das Rohprodukt wird in 500 ml Toluol gelöst und auf eine Chromatographiesäule, die aus 2 kg Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat 95 : 5 hergestellt wurde, aufgegeben. Die Diketal-Monoketal- und Dion-Fraktionen werden nach der DC-Kontrolle zusammengefaßt und getrennt unter vermindertem Druck eingeengt. Die Ausbeuten betragen für Dion 24,65 g, Diketal 79,25 g, Monoketal 101,71 g. The crude product is dissolved in 500 ml of toluene and dissolved a chromatography column consisting of 2 kg of silica gel Hexane / ethyl acetate 95: 5 was prepared, abandoned. The diketal monoketal and dion fractions are after the DC control combined and separated under reduced Concentrated pressure. The yields are for Dion 24.65 g, diketal 79.25 g, monoketal 101.71 g.
Das Monoketal ist aus Hexan kristallisierbar (Fließpunkt 48-49°C). Das Diketal ist aus Methanol kristallisierbar (Fließpunkt 138°C).The monoketal is crystallizable from hexane (pour point 48-49 ° C). The diketal is crystallizable from methanol (Pour point 138 ° C).
57,50 g Natriumhydrid werden in 925 ml Dimethylcarbonat suspendiert und unter Rühren auf 50°C erwärmt. Bei 50°C werden 75 ml einer Lösung von 73,97 g Bicyclooctandion-mononeopentylketal in 550 ml Dimethylcarbonat zugegeben. Sodann werden 3 ml Methanol zugegeben und die Suspension wird 10 min bei 50°C gerührt. Der Reaktionsbeginn macht sich durch eine Braunfärbung der Suspension bemerkbar. Die restliche Substanzlösung aus Bicyclooctandion-mononeopentylketal in Dimethylcarbonat wird gleichmäßig innerhalb von 6,5 h bei 50°C zugegeben. Es entsteht eine dicke Suspension. Diese wird bei 50°C weiter gerührt. Anschließend wird die Suspension über Nacht bei 22°C stehengelassen. Die Suspension wird sodann mit 400 ml Toluol versetzt, auf 5-10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur werden langsam 120 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Bei 0°C werden zunächst sehr vorsichtig 300 ml Wasser zugesetzt. Dabei geht ein Teil der Suspension in Lösung. Sodann wird mit ca. 83 ml Essigsäure neutralisiert. Es entsteht eine Lösung. Anschließend werden ca. 100 ml Wasser zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 200 ml Toluol nachextrahiert. Die vereinigten Toluol-Phasen werden mit 400 ml Wasser gewaschen. Sodann wird die Toluol-Phase unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird gegebenenfalls mit 200 ml Toluol versetzt und erneut abdestilliert, um noch vorhandenes Wasser zu entfernen. Es wird ein Rohprodukt in einer Ausbeute von 126,05 g erhalten. Das Rohprodukt wird unter Erwärmen und Rühren in 200 ml Hexan gelöst. Bei 0°C wird unter Rühren die Kristallisation durchgeführt. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit eiskaltem Hexan gewaschen. Sodann wird die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt und weitere Kristallisate werden gewonnen. Die Gesamtausbeute der Kristallisate beträgt 79,17 g. Es handelt sich um weiße bis schwach bräunliche Kristalle.57.50 g of sodium hydride are dissolved in 925 ml of dimethyl carbonate suspended and heated to 50 ° C with stirring. At 50 ° C 75 ml of a solution of 73.97 g of bicyclooctanedione mononeopentyl ketal in 550 ml of dimethyl carbonate. Then 3 ml of methanol are added and the suspension is stirred for 10 min at 50 ° C. The beginning of the reaction makes itself noticeable by a browning of the suspension. The remaining substance solution from Bicyclooctandion mononeopentylketal in dimethyl carbonate becomes uniform within 6.5 h at 50 ° C was added. It arises a thick suspension. This will continue at 50 ° C touched. Then the suspension is added overnight 22 ° C allowed to stand. The suspension is then treated with 400 ml of toluene, be cooled to 5-10 ° C and at this temperature Slowly add 120 ml of methanol with stirring. At 0 ° C are first added very carefully 300 ml of water. In this case, part of the suspension goes into solution. thereupon is neutralized with about 83 ml of acetic acid. It arises a solution. Subsequently, about 100 ml of water added and the phases are separated. The watery Phase is extracted twice with 200 ml of toluene. The combined toluene phases are washed with 400 ml of water washed. Then the toluene phase is under reduced Concentrated pressure. The residue is optionally treated with 200 ml of toluene and distilled off again to remove any remaining water. It becomes a crude product obtained in a yield of 126.05 g. The Crude product is heated with heating and stirring in 200 ml Solved hexane. At 0 ° C with stirring, the crystallization carried out. The crystals are filtered off with suction and washed with ice-cold hexane. Then the Mother liquor concentrated under reduced pressure and more Crystallizates are recovered. The total yield the crystals are 79.17 g. It is a matter of white to pale brownish crystals.
56,60 g Bicyclooctanoloncarbonsäuremethylester-neopentylketal wurden in 300 ml Ethylacetat gelöst. Sodann wurden 5,1 g Platindioxid als Katalysator zugegeben. Es wurde bei Normaldruck und ca. 22°C hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoff-Aufnahme (ca. 4,5 h). Das Produkt wurde unter den üblichen Vorsichtsmaßnahmen vom Katalysator abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die Ethylacetat-Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 45°C Badtemperatur eingeengt. Das Produkt ist ein farbloses bis bräunliches Öl, das beim Stehen kristallisiert.56.60 g of bicyclooctanolonecarboxylic acid methyl ester neopentyl ketal were dissolved in 300 ml of ethyl acetate. thereupon 5.1 g of platinum dioxide was added as a catalyst. It was hydrogenated at atmospheric pressure and about 22 ° C to the Termination of hydrogen uptake (about 4.5 h). The product has been taken under the usual precautionary measures filtered from the catalyst and washed with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was under reduced pressure concentrated at 45 ° C bath temperature. The product is a colorless to brownish oil that crystallizes on standing.
110,00 g BCO-hydroxyester-np-ketal werden bei 40°C unter Stickstoff und Wasserausschluß in 64,38 ml Pyridin gelöst. Sodann werden 63,99 ml Essigsäure-anhydrid so unter leichter Kühlung zugegeben, daß die Innentemperatur nicht über 50°C ansteigt und anschließend wird 3 h bei 40°C nachgerührt. Das Reaktionsprodukt wird in 1,2 l Eiswasser langsam eingegeben und 20 min gerührt. Das Produkt fällt in einer schmierigen Form aus. Es wird mit 480 ml Ethylacetat extrahiert, getrennt und die Wasser-Phase wird mit je 120 ml Ethylacetat zweimal nachextrahiert. Die Ethylacetat-Phasen werden vereinigt und unter Kühlung zweimal mit je 100 ml 2n-Schwefelsäure (eisgekühlt) gewaschen, um das Pyridin zu entfernen. Sodann wird die Ethylacetat-Phase dreimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung säurefrei gewaschen. Anschließend wird die Ethylacetat-Phase zweimal mit je 100 ml Wasser salzfrei gewaschen. Sodann wird die Ethylacetat-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C Badtemperatur eingeengt. Als Rohprodukt fallen 123,1 g in Form eines Öles an. 110.00 g of BCO-hydroxyester np-ketal are at 40 ° C under Nitrogen and water exclusion dissolved in 64.38 ml of pyridine. Then 63.99 ml of acetic anhydride so under added light cooling, that the internal temperature is not rises above 50 ° C and then at 40 ° C for 3 h stirred. The reaction product is poured into 1.2 l of ice water slowly added and stirred for 20 min. The product drops in a greasy shape. It is mixed with 480 ml of ethyl acetate extracted, separated and the water phase becomes extracted twice with 120 ml of ethyl acetate. The Ethyl acetate phases are combined and cooled twice with 100 ml of 2N sulfuric acid (ice-cooled), to remove the pyridine. Then the Ethyl acetate phase three times with 100 ml of saturated Sodium bicarbonate solution washed acid-free. Subsequently the ethyl acetate phase is extracted twice with each Washed 100 ml of salt-free water. Then the ethyl acetate solution dried with sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure at 40 ° C bath temperature. The crude product is 123.1 g in the form of an oil on.
Das Rohprodukt wird in 500 ml Hexan unter Erwärmung gelöst, langsam abgekühlt und unterhalb von -10°C zu Ende kristallisieren gelassen. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit kaltem Hexan gewaschen. Sodann wird das Kristallisat bei 22°C unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 109,38 g. Es handelt sich um weiße Kristalle mit einem Schmelzbereich von 50-60°C.The crude product is dissolved in 500 ml of hexane with heating, slowly cooled and below -10 ° C to end crystallize. The crystals are filtered off with suction and washed with cold hexane. Then it will Kristallisat dried at 22 ° C under reduced pressure. The yield is 109.38 g. It is a matter of white crystals with a melting range of 50-60 ° C.
Die mikrobiologische Verseifung erfolgt enantiospezifisch mit Alcaligenes marshallii (Substratkonzentration 6 g/l, Zugabe 36 h nach Beimpfung, Kontaktzeit weitere 21 h). Nach der Extraktion mit Methylisobutylketon wird das Rohprodukt zur Abtrennung des zurückbleibenden enantiomeren Acetatesters an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton (oder Hexan/Ethylacetat) chromatographiert. Zur Erzeugung der enantiomären reinen Verbindung (7) wird das Chromatographieprodukt aus Diisopropylether/Hexan umkristallisiert. Die Prüfung der enantiomeren Reinheit kann über die HPLC-Trennung der MTPA-Ester erfolgen.Microbiological saponification is enantiospecific with Alcaligenes marshallii (substrate concentration 6 g / l, addition 36 h after inoculation, contact time another 21 h). After extraction with methyl isobutyl ketone is the crude product for the separation of the remaining enantiomeric acetate ester on silica gel with dichloromethane / acetone (or hexane / ethyl acetate). To generate the enantiomeric pure compound (7) the chromatography product is diisopropyl ether / hexane recrystallized. The enantiomeric purity test can be carried out over the HPLC separation of the MTPA esters.
113,47 g BCO-hydroxyester-np-ketal werden bei 22°C in 130 ml Dimethylformamid unter Stickstoff und Wasserausschluß gelöst. Sodann werden 67,93 g Imidazol zugegeben und es wird bis zur Lösung gerührt. Anschließend werden 72,18 g tert.Butyl-dimethylsilyl-chlorid unter leichter Kühlung eingetragen, so daß die Temperatur nicht über 22°C ansteigt. Anschließend wird 45 min bei 22°C gerührt. Sodann werden 450 ml Wasser zugegeben und es wird weitere 30 min gerührt.113.47 g of BCO-hydroxyester-np-ketal are at 22 ° C in 130 ml of dimethylformamide under nitrogen and water excluded solved. Then 67.93 g of imidazole are added and it is stirred until dissolved. Then be 72.18 g of tert.-butyl-dimethylsilyl chloride under light Cooling registered, so that the temperature does not over 22 ° C increases. The mixture is then stirred at 22 ° C for 45 min. Then 450 ml of water are added and there will be more Stirred for 30 min.
Das Produkt wird mit 1130 ml tert.-Butylmethylether extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird dreimal mit je 235 ml Wasser gewaschen. Sodann wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C Badtemperatur eingeengt. Es werden 166,79 g eines Rohproduktes in Form eines farblosen bis gelblichen Öles erhalten.The product is extracted with 1130 ml of tert-butyl methyl ether. The phases are separated and the organic Phase is washed three times with 235 ml of water. thereupon the organic phase is dried with sodium sulfate, filtered and under reduced pressure at Concentrated to 40 ° C bath temperature. It will be 166.79 g of a Crude product in the form of a colorless to yellowish oil receive.
Es werden 850 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Stickstoff und Wasserausschluß sowie leichter Kühlung bei 22°C 16,64 g Lithiumaluminiumhydrid eingetragen. Die Lösung wird auf -40°C abgekühlt und mit einer Lösung von 83,0 g Carba-ester-np-ketal-TBDMS in 350 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 min versetzt. 2 h wird bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird vorsichtig eine Mischung von 57 ml Wasser und 170 ml Tetrahydrofuran bei dieser Temperatur unter gutem Rühren zugetropft (Wasserstoffentwicklung, Schäumen). Bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung bei -40°C wird nachgerührt, anschließend in einer Stunde auf -10°C erwärmt. Die Lösung wird langsam mit 164 ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung versetzt, auf 0°C erwärmt und 30 min gerührt. Dabei wird die graue Suspension weiß. Das Produkt wird über Kieselgur abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Sodann wird es mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C Badtemperatur eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Hexan gelöst und zweimal mit je 250 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C Badtemperatur eingeengt. There are submitted to 850 ml of tetrahydrofuran and under Nitrogen and water exclusion as well as easier cooling At 16.6 g, 16.64 g of lithium aluminum hydride were introduced. The solution is cooled to -40 ° C and with a Solution of 83.0 g of carbo-ester-np-ketal TBDMS in 350 ml Tetrahydrofuran added within 20 min. 2 h will stirred at this temperature. Then be careful a mixture of 57 ml of water and 170 ml of tetrahydrofuran added dropwise at this temperature with good stirring (Hydrogen evolution, foaming). Until the end of Hydrogen evolution at -40 ° C is stirred, then heated to -10 ° C in one hour. The solution is slowly added with 164 ml of 10% sodium hydroxide solution warmed to 0 ° C and 30 min touched. The gray suspension turns white. The product is filtered through kieselguhr and extracted with Washed tetrahydrofuran. Then it is with sodium sulfate dried, filtered and under reduced pressure concentrated at 40 ° C bath temperature. The residue will be dissolved in 100 ml of hexane and twice with 250 ml of water extracted. The organic phase is washed with sodium sulfate dried, filtered and under reduced pressure at Concentrated to 40 ° C bath temperature.
20,18 g Oxalylchlorid werden unter Stickstoff und Wasserausschluß in 163 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -60°C abgekühlt und innerhalb von 15 min wird bei -60°C eine Lösung von 28,67 g Dimethylsulfoxid in 77 ml Dichlormethan zugetropft. Sodann wird 10 min bei -60°C nachgerührt. Anschließend wird innerhalb von 20 min bei -60°C eine Lösung von 45,32 g Carba-hydroxymethyl-np-ketal-TBDMS in 181 ml Dichlormethan zugetropft. Es entsteht ein weißer Niederschlag. Das Reaktionsprodukt wird 1,5 h bei -60°C nachgerührt. Anschließend werden 35,40 g Triethylamin so zugetropft, daß die Temperatur -45°C nicht überschreitet. Sodann wird 15 min bei -45°C nachgerührt. Anschließend wird auf 0°C erwärmt und eine Stunde gerührt. Unter Rühren wird die Lösung mit 1,5 l Eiswasser versetzt und in Phasen getrennt. Die Phasen bleiben trübe. Alle Phasen werden bei der Aufarbeitung kalt gehalten.20.18 g of oxalyl chloride are added under nitrogen and water excluded dissolved in 163 ml of dichloromethane. The solution is cooled to -60 ° C and within 15 min at -60 ° C, a solution of 28.67 g of dimethyl sulfoxide in 77 ml of dichloromethane was added dropwise. Then 10 min at -60 ° C stirred. Subsequently, within 20 min at -60 ° C, a solution of 45.32 g of carbo-hydroxymethyl-np-ketal TBDMS added dropwise in 181 ml of dichloromethane. It A white precipitate is formed. The reaction product is stirred for 1.5 h at -60 ° C. Then be 35.40 g of triethylamine are added dropwise so that the temperature -45 ° C. Then it is 15 minutes at -45 ° C stirred. It is then warmed to 0 ° C and a Hour stirred. While stirring, the solution with 1.5 l Ice water added and separated into phases. The phases stay cloudy. All phases become during the work up kept cold.
Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden mit 300 ml Wasser gewaschen. Sodann wird die Dichlormethan-Phase mit 450 ml 5%iger Zitronensäure-Lösung gewaschen. Darauf folgend wird die Dichlormethan-Phase mit 450 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Anschließend erfolgt eine Wäsche der Dichlormethanphase mit 300 ml Wasser. Sodann wird die Dichlormethan-Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck möglichst schonend (30°C Badtemperatur, Destillationsabbruch, wenn die Destillatmenge sich verringert) eingeengt. Restliches Dichlormethan wird durch Abdestillieren mit Tetrahydrofuran verdrängt und das lösungsmittelfeuchte Produkt wird in die Folgestufe eingesetzt.The combined dichloromethane phases are mixed with 300 ml Washed water. Then the dichloromethane phase washed with 450 ml of 5% citric acid solution. Thereon following, the dichloromethane phase is saturated with 450 ml Sodium bicarbonate solution washed. Subsequently a washing of the dichloromethane phase with 300 ml Water. Then the dichloromethane phase with sodium sulfate dried, filtered and concentrated under reduced pressure Pressure as gentle as possible (30 ° C bath temperature, distillation discontinuation, if the amount of distillate decreases) concentrated. Residual dichloromethane is removed by distillation displaced with tetrahydrofuran and the solvent-moist Product will be used in the next stage.
6,40 g Natriumhydrid-Dispersion werden unter Stickstoff und Wasserausschluß in 560 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter leichter Eiskühlung wird eine Lösung von 36,92 g 3-Methyl-2-oxo-hept-5-inyl-phosphonsäure-dimethylester in 285 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, daß 22°C nicht überschritten werden. Sodann wird 20 min bei 22°C nachgerührt. Es entsteht eine klare, eventuell leicht gelbe Lösung.6.40 g sodium hydride dispersion under nitrogen and exclusion of water dissolved in 560 ml of tetrahydrofuran. With light ice-cooling, a solution of 36.92 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-ynyl-phosphonic acid dimethyl ester in 285 ml of tetrahydrofuran was added dropwise so that 22 ° C not be crossed, be exceeded, be passed. The mixture is then stirred at 22 ° C for 20 min. It creates a clear, possibly slightly yellow Solution.
Innerhalb von 20 min wird bei 22°C eine Lösung von ca. 45,08 g Carba-aldehyd-np-ketal-TBDMS in 181 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Es entsteht eine leichte Trübung. Es wird bei 22°C 2,75 h nachgerührt. Der Ansatz wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Anschließend wird Essigsäure (ca 1,5 ml) bis zu einem pH-Wert gleich 6 zugetropft.Within 20 min at 22 ° C, a solution of approx. 45.08 g of carbo aldehyde np-ketal TBDMS in 181 ml of tetrahydrofuran dropwise. It creates a slight haze. The mixture is stirred at 22.degree. C. for 2.75 h. The approach becomes left overnight in the refrigerator. Subsequently Acetic acid (about 1.5 ml) is equal to a pH value 6 added dropwise.
Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck und bei 35°C Badtemperatur weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit 800 ml tert.-Butyl-methylether und 200 ml Wasser durchgerührt und die Phasen werden getrennt.The tetrahydrofuran is added under reduced pressure and distilled off at 35 ° C bath temperature largely. The The residue is treated with 800 ml of tert-butyl methyl ether and Stir 200 ml of water and the phases are separated.
Die Etherphase wird mit 250 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Sodann wird die Etherphase mit 200 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wird die Etherphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 30°C Badtemperatur eingeengt.The ether phase is washed with 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution washed. Then the ether phase washed with 200 ml of half-saturated sodium chloride solution. Subsequently, the ether phase with sodium sulfate dried, filtered and under reduced pressure concentrated at 30 ° C bath temperature.
Es wird eine Chromatographiesäule aus 1400 g Kieselgel in Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 95 : 5 hergestellt. It is a chromatography column of 1400 g of silica gel in 95: 5 hexane / ethyl acetate.
Sodann wird das Rohprodukt in wenig Solvens gelöst und auf die Säule aufgebracht. Es werden 57,75 g eines festen Produktes erhalten.Then the crude product is dissolved in a little solvent and on applied the column. There are 57.75 g of a solid Product received.
54,19 g Methano-keton-np-ketal-TBDMS-ether werden in 1000 ml Methanol unter Rühren und Stickstoff gelöst und anschließend auf -40°C abgekühlt. Sodann werden 42,51 g Cer-3-chlorid zugegeben und die Lösung wird auf -75°C abgekühlt. Sodann wird eine Stunde bei -75°C gerührt. Anschließend werden 8,10 g Natriumborhydrid bei dieser Temperatur zugegeben und die Lösung wird eine weitere Stunde bei -75°C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung werden 57 ml Aceton so zugegeben, daß die Temperatur nicht über -60°C ansteigt und es wird eine weitere Stunde bei ca. -60°C gerührt. 54.19 g of methano ketone np-ketal TBDMS ether are dissolved in 1000 ml Dissolved methanol with stirring and nitrogen and then cooled to -40 ° C. Then 42.51 g Cerium-3-chloride is added and the solution is cooled to -75 ° C. The mixture is then stirred at -75 ° C for one hour. Subsequently 8.10 g of sodium borohydride are at this temperature added and the solution will take another hour stirred at -75 ° C. After complete implementation will be 57 ml of acetone added so that the temperature does not exceed -60 ° C rises and it will be another hour at approx. -60 ° C stirred.
Die Lösung wird auf 20°C erwärmt und mit 11,75 ml Essigsäure neutralisiert. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck bei 35°C Badtemperatur weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit 730 ml Ethylacetat und 240 ml Wasser durchgerührt und die Phasen werden getrennt. Die Ethylacetat-Phase wird mit 200 ml Wasser gewaschen. Sodann wird die Ethylacetat-Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C Badtemperatur eingeengt. Es werden 55,67 g des Rohproduktes erhalten.The solution is warmed to 20 ° C and with 11.75 ml of acetic acid neutralized. Then the methanol is under reduced Pressure largely distilled off at 35 ° C bath temperature. The residue is washed with 730 ml of ethyl acetate and 240 ml Water is stirred and the phases are separated. The Ethyl acetate phase is washed with 200 ml of water. thereupon the ethyl acetate phase is dried with sodium sulfate, filtered and under reduced pressure at 40 ° C bath temperature concentrated. There are 55.67 g of the crude product receive.
Es wurde eine Chromatographiesäule aus 500 g Kieselgel in Hexan/tert.Butylmethylether im Verhältnis 8 : 2 hergestellt. Das Rohprodukt wurde in wenig Solvens gelöst und auf die Säule aufgebracht. Anschließend wurde mit Hexan/tert.Butylmethylether eluiert, bis das 15-β-hydroxy-isomere die Säule verlassen hat. Es wurden 56,99 g Rohprodukt erhalten. Das vorgereinigte Rohprodukt wurde anschließend mit dem Solvens gelöst, so daß 165 ml Lösung erhalten wurden. Dieses Produkt wurde chromatographiert. Es wurden 36,79 g reines Produkt (15α-OH) erhalten. Die weiteren Fraktionen wurden erneut chromatographiert und aufgearbeitet und lieferten weitere 6,94 g reines Produkt (15α-OH). Die Ausbeute betrug somit 44,60 g des Rohproduktes. Dieses wurde unter dem vermindertem Druck einer Ölpumpe getrocknet. Die Ausbeute betrug 43,785 g.A chromatography column was prepared from 500 g of silica gel in hexane / tert.butyl methyl ether in the ratio 8: 2. The crude product was dissolved in a little solvent and applied to the column. It was then eluted with hexane / tert.butyl methyl ether until the 15- β -hydroxyisomer left the column. There were obtained 56.99 g of crude product. The pre-purified crude product was then dissolved with the solvent to give 165 ml of solution. This product was chromatographed. There were obtained 36.79 g of pure product ( 15α- OH). The further fractions were rechromatographed and worked up to yield an additional 6.94 g of pure product ( 15α- OH). The yield was thus 44.60 g of the crude product. This was dried under the reduced pressure of an oil pump. The yield was 43.785 g.
40,0 g Methano-15-hydroxy-np-ketal-TBDMS-ether wurden in 650 ml Ethanol unter Rühren und Stickstoff-Einlaß gelöst. 430 ml und 4,31 ml Salzsäure (37%) wurden sodann zugegeben und die Lösung wurde bei 22°C weiter gerührt (die zunächst entstehende Emulsion wurde nach 10 min klar). Sodann wurde die Lösung für 3 h bei 22°C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Produktgemisch mit ca. 65 ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf den pH-Wert 7 gebracht.40.0 g of methano-15-hydroxy-np-ketal TBDMS ether were added in Dissolve 650 ml of ethanol with stirring and nitrogen inlet. 430 ml and 4.31 ml hydrochloric acid (37%) were then added and the solution was further stirred at 22 ° C (the first resulting emulsion became clear after 10 minutes). Then it became the solution was stirred for 3 h at 22 ° C. After complete Reaction was the product mixture with about 65 ml of sodium bicarbonate solution brought to pH 7.
Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck bei 40°C Badtemperatur weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 1000 ml Ethylacetat durchgerührt und die Phasen wurden getrennt. Die Ethylacetat-Phase wurde zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Sodann wurde die Ethylacetat-Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40°C Badtemperatur eingeengt. The ethanol was dried under reduced pressure at 40 ° C bath temperature largely distilled off. The residue became were stirred with 1000 ml of ethyl acetate and the phases were separated. The ethyl acetate phase was extracted twice with each Washed 300 ml of water. Then the ethyl acetate phase dried with sodium sulfate, filtered and under concentrated reduced pressure at 40 ° C bath temperature.
Es wurde eine Chromatographiesäule aus 850 g Kieselgel in Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 6 : 4 hergestellt. Das vorstehend beschriebene Rohprodukt wurde in wenig Toluol gelöst und auf die Säule aufgebracht. Es werden 23,15 g des Rohproduktes erhalten. Dieses Produkt wird unter vermindertem Druck getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,37 g.It was a chromatography column of 850 g of silica gel in Hexane / ethyl acetate in the ratio 6: 4 prepared. The above described crude product was dissolved in a little toluene and applied to the column. It will be 23.15 g of Obtained crude product. This product is used under reduced Pressure dried. The yield is 22.37 g.
Claims (7)
- a) Bicyclooctandion-mononeopentylketal (3) mit Dimethylcarbonat zum Bicyclooctandion-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (4) kondensiert wird,
- b) der Ester (4) in das Bicyclooctanolon-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (5) überführt wird,
- c) der Ester (5) mit Essigsäureanhydrid zum Bicyclooctanolon-acetat-ester-neopentyl-ketal (6) acetyliert und kristallisiert wird,
- d) das Acetat (6) durch mikrobiologische Verseifung in das kristalline Bicyclooctanolon-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (7) überführt wird,
- e) das Bicyclooctanolon-carbonsäuremethylester-mononeopentylketal (7) silyliert wird, um Bicycloocta nolon-carbonsäuremethylester-neopentylketal-silylether (8) zu erhalten, welcher aufgearbeitet wird,
- f) der Ether (8) durch Reduktion in Hydroxymethylbicyclooctanolon-neopentylketal-silylether (9) umgewandelt wird und der Silylether (9) in an sich bekannter Weise zu Carbacyclinen, insbesondere Iloprost, weiter umgesetzt wird.
- a) bicyclooctanedione mononeopentyl ketal (3) is condensed with dimethyl carbonate to give bicyclooctanedione-carboxylic acid methyl ester mononeopentyl ketal (4),
- b) the ester (4) is converted into the bicyclooctanolone-carboxylic acid methyl ester mononeopentyl ketal (5),
- c) the ester (5) is acetylated and crystallized with acetic anhydride to give the bicyclooctanolone acetate ester neopentyl ketal (6),
- d) the acetate (6) is converted by microbiological saponification into the crystalline bicyclooctanolone-carboxylic acid methyl ester mononeopentyl ketal (7),
- e) silylating the bicyclooctanolone-carboxylic acid methyl ester mononeopentyl ketal (7) to give bicyclo octa-nolone-carboxylic acid methyl ester neopentyl ketal silyl ether (8), which is worked up,
- f) the ether (8) is converted by reduction into hydroxymethylbicyclooctanolone neopentyl ketal silyl ether (9) and the silyl ether (9) is further reacted in a manner known per se to give carbacyclins, in particular iloprost.
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