DE2227651C3 - Process for the preparation of pyridyl-2-aminomethylene malonic acid derivatives - Google Patents
Process for the preparation of pyridyl-2-aminomethylene malonic acid derivativesInfo
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Description
R"R "
(D(D
in der R ein Wassersioffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" entweder eine Cyano- oder eine COOR'-Gruppe bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes 2-Aminopyridin mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel IIin which R is a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R 'is an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms and R "is either one Cyano or a COOR 'group means d a characterized in that one optionally appropriately substituted 2-aminopyridine with a malonic acid derivative of the general Formula II
COOR'COOR '
CH2 CH 2
(H)(H)
R"R "
in der R' und R" die obengenannte Bedeutung aufweisen, in Gegenwart einer überstöchiometrischen Menge an Orthoameisensäure-methyl- oder -äfhylester bei einer Temperatur zwischen 60 und 160° C ohne Isolierung von eventuell entstehenden Zwischenprodukten umsetzt.in which R 'and R "have the abovementioned meaning, in the presence of a superstoichiometric one Amount of methyl or ethyl orthoformate at a temperature between 60 and 160 ° C without isolation of any intermediate products.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten durch Umsetzung von 2-Aminopyridinen mit Malonsäurederivaten und Orthoameisensäuretrialkylestern.The invention relates to a process for the preparation of pyridyl-2-aminomethylene malonic acid derivatives by reacting 2-aminopyridines with malonic acid derivatives and trialkyl orthoformates.
Es ist bekannt, daß bei der Umsetzung von 2-Aminopyridinen mit Alkoxymethylenmalonsäureestern unter Abspaltung von Alkohol Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureester entstehen (vgl. G. Lapp in in J. Am. Chem. Soc, 68 [1946], S. 1253 und 70 [1948], S. 3348-50).It is known that when 2-aminopyridines are reacted with alkoxymethylene malonic acid esters with elimination of alcohol pyridyl-2-aminomethylene malonic acid ester arise (cf. G. Lapp in in J. Am. Chem. Soc, 68 [1946], pp. 1253 and 70 [1948], Pp. 3348-50).
Die Ausbeuten liegen bei diesem Verfahren bei 90% (vgl. Chem. Abstr., 66 [1967], S. 268, Ref. 2494 u). Die für diese Umsetzung notwendigen Alkoxymethylenmalonsäureester werden dabei in einer gesonderten Verfahrensstufe durch Kondensation von Orthoameisensäuretrialkylestern mit Verbindungen, die eine aktive Methylengruppe enthalten, in Anwesenheit von Katalysatoren hergestellt. Als Kondensationskatalysatoren wurden dabei Essigsäureanhydrid und bei Verwendung von Malonsäureestern zusätzlich noch wasserfreies Zinkchlorid genannt (vgl. auch Ber., 26, [1893], S. 2729 und Annalen,297[1897],S. 16 ff.).The yields in this process are 90% (cf. Chem. Abstr., 66 [1967], p. 268, Ref. 2494 u). The for The alkoxymethylene malonic acid esters required for this conversion are thereby carried out in a separate process step by condensation of trialkyl orthoformates with compounds that have an active Containing methylene group, produced in the presence of catalysts. As condensation catalysts acetic anhydride and, if malonic acid esters were used, also anhydride Zinc chloride called (cf. also Ber., 26, [1893], p. 2729 and Annalen, 297 [1897], p. 16 ff.).
Nach diesem bekannten Verfahren sind demzufolge für die Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureesterverbindungen zwei Reaktionsstufen erforderlich: According to this known method are therefore for the preparation of pyridyl-2-aminomethylene malonic acid ester compounds two reaction stages required:
1) Die Herstellung von Alkoxymethylenverbindungen aus Orthoameisensäuretrialkylestern und Malon-Säurederivaten
in Gegenwart von Katalysatoren. Die so entstandenen Produkte müssen dabei isoliert werden. Dies erfolgt üblicherweise durch
funktionierte Destillation über eine Feinvakuumkolonne. Die Ausbeuten bei diesem umständlichen
Verfahrensschritt liegen zv/ischen 65 und 85% d. Th., bezogen auf die Malonsäureesterderivate.
2) Kondensation der Alkoxymethylenverbindungen1) The production of alkoxymethylene compounds from trialkyl orthoformates and malonic acid derivatives in the presence of catalysts. The resulting products have to be isolated. This is usually done by functioning distillation over a fine vacuum column. The yields in this laborious process step are between 65 and 85% of theory. Th., Based on the malonic acid ester derivatives.
2) Condensation of the alkoxymethylene compounds
mit den 2-Aminopyridinen.with the 2-aminopyridines.
Aufgrund des Zweistufenverfahrens ist der Raum-Zeitumsatz dieser Herstellungsweise gering und die Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten Malonsäureester liegt nur bei 60 bis 75% d. Th.Due to the two-stage process, the space-time conversion of this production method is low and the The yield, based on the malonic acid ester used, is only 60 to 75% of theory. Th.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein gegebenenfalls in 6-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes 2-Aminopyridin mit einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel IIA process for the preparation of pyridyl-2-aminomethylene malonic acid derivatives has now been found, which is characterized in that one can optionally be substituted in the 6-position by an alkyl radical with 1 2-aminopyridine substituted up to 4 carbon atoms with a malonic acid derivative of the general formula II
COOR'COOR '
CH,CH,
(U)(U)
R"R "
in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R" entweder eine Cyano- oder eine COOR'-Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer überstöchiometrischen Menge an Orthoameisensäuremelhyl- oder -äthylester bei einer Temperatur zwischen 60 und 1600C ohne isolierung von eventuell entstehenden Zwischenprodukten umsetzt.in the presence of wherein R 'is an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms and R "is either a cyano or a COOR' group, a greater than stoichiometric amount of Orthoameisensäuremelhyl- or ethyl ester at a temperature between 60 and 160 0 C, without isolation of any converts resulting intermediate products.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß diese Umsetzung ohne Anwendung von Katalysatoren in Ausbeuten von etwa 96%, bezogen auf die Malcr.säurederivate, zu den gewünschten Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurederivaten führt. Die Reaktion verläuft entsprechend folgendem Reaktionsschema:It has surprisingly been found that this reaction without the use of catalysts in Yields of about 96%, based on the Malcr.säurederivate, leads to the desired pyridyl-2-aminomethylene malonic acid derivatives. The reaction proceeds according to the following reaction scheme:
Dabei bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R" eineCyano- oder COOR'-Gruppe und R'" entweder eine Methyloder eine Äthylgruppe.Here, R denotes a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R 'denotes a Alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, R "a cyano or COOR 'group and R'" either a methyl or an ethyl group.
Man hätte nämlich erwarten können, daß unter den Reaktionsbedingungen sich größere Mengen an Forminoverbindungen infolge Reaktion des 2-Aminopyridins mit den Orthoameisensäuretrialkylester bilden. Solche Reaktionsprodukte treten jedoch nur in vollkommen untergeordneter Menge auf.One might have expected that under the reaction conditions larger amounts of formino compounds would be formed form as a result of the reaction of 2-aminopyridine with the trialkyl orthoformate. Such However, reaction products only occur in a completely subordinate amount.
Im Gegensatz zum bekannten Zweistufenverfahren benötigt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nur eine Verfahrensstufe und vermeidet damit die obengenannten Nachteile des Zweistufenverfahrens.In contrast to the known two-stage process, the process according to the invention requires only one process stage and thus avoids the above-mentioned disadvantages of the two-stage process.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wirkt sichThe method according to the invention has an effect
weiterhin vorteilhaft aus, daß man die nicht umgesetzte Einsatzkomponenten ohne Schwierigkeiten fast vollständig wiedergewinnen kann. Dies ist bei dem bekannten Verfahren zumindestens in der ersten Verfahrensstufe infolge der Anwesenheit von Essigsäureanhydrid mir schlecht möglich. Man erreicht die Wiedergewinnung der nicht umgesetzten Einsatzkomponenten vorteilhaft dadurch, daß man den bei der Umsetzung frei werdenden Alkohol nach dem Abfütrieren des gewünschten Reaktionsproduktes teilweise oder ganz durch Destillation von der Mutterlauge abtrennt und vom Alkohol befreite Mutterlauge dem nächsten Ansatz wieder zuführt.furthermore advantageous that the unreacted components used can be almost completely without difficulty can regain. In the known method, this is at least the first Process stage is difficult for me due to the presence of acetic anhydride. One reaches the Recovery of the unreacted components advantageous by having the Some of the alcohol released after the desired reaction product has been filtered off or completely separated from the mother liquor by distillation and the mother liquor freed from the alcohol next approach again.
Die erfindungsgemäße Umsetzung Iä3t sich ohne. weiteren Zusatz eines Lösungsmittels durchführen. Durch den bei der Reaktion entstehenden Alkohol wird die Reaktionsmischung bereits weitgehend verdünnt. Die Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäureverbindung ist im entstandenen Alkohol unlöslich und wird von diesem nach bekannten Verfahren abgetrennt.The implementation according to the invention can be carried out without. carry out further addition of a solvent. The reaction mixture is already largely diluted by the alcohol formed in the reaction. The pyridyl-2-aminomethylene malonic acid compound is insoluble in the alcohol formed and is separated from it by known processes.
Als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren werden 2-Aminopyridine, Maionsäurederivate und Orthoameisensäuretrialkylester eingesetzt. Der Orthoameisensäuretrialkylester soll dabei in einer Menge vorliegen, die größer als die stöchiometrisch berechnete Menge ist Das bevorzugte Molverhältnis von 2-Aminopyridin zu Orthoameisensäuretrialkylester liegt bei 1 :2 bis 4. Als Orthoameisensäuretrialkylester kommt der Methyl- oder Äthylester in Betracht.The starting materials for the process according to the invention are 2-aminopyridines, maionic acid derivatives and trialkyl orthoformate used. The trialkyl orthoformate is said to be in one Amount greater than the stoichiometrically calculated amount. The preferred molar ratio from 2-aminopyridine to trialkyl orthoformate is 1: 2 to 4. As trialkyl orthoformate the methyl or ethyl ester comes into consideration.
Als Malonsäurederivate werden Malonsäureester oder Cyanessigsäureester eingesetzt. Als Beispiel für die Ester seien die Methyl- und Äthylester genannt; es können aber auch höhere Ester, wie z. B. der Amyl-, Hexyl- oder Octylester der Malonsäure eingesetzt werden. Das Molverhältnis von 2-Aminopyridin zu Malonsäurederivaten liegt vorzugsweise bei 1 :1.5.Malonic acid esters or cyanoacetic acid esters are used as malonic acid derivatives. As an example for the Esters are the methyl and ethyl esters; but it can also be higher esters, such as. B. the amyl, Hexyl or octyl esters of malonic acid can be used. The molar ratio of 2-aminopyridine to Malonic acid derivatives is preferably 1: 1.5.
Das 2-Aminopyridin kann gegebenenfalls in 6-Stellung alkylsubstituiert sein, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben kann.The 2-aminopyridine can optionally be in the 6-position be alkyl-substituted, where the alkyl group can have 1 to 4 carbon atoms.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Bildung unerwünschter Nebenprodukte durch den Überschuß an Orthoameisensäuretrialkylester und durch genaue Einhaltung der Reaktionsbedingungen weitgehend verhindert. Die Umsetzung wird bei Temperaturen bis zu 160° C durchgeführt. Bei Temperaturen oberhalb 160° C bilden sich in zunehmendem Maße größere Mengen an unerwünschten Nebenprodukten, die sich z. B. durch eine anschließende Umkristallisation aus dem Rohprodukt nicht mehr entfernen lassen. Bei Temperaturen unterhalb 60° C dauert die Umsetzung zu lange, da die Reaktionszeit um so langer dauert, je niedriger die Temperatur ist.In the process according to the invention, the formation of undesired by-products is prevented by the Excess of trialkyl orthoformate and by strictly adhering to the reaction conditions largely prevented. The reaction is carried out at temperatures up to 160 ° C. At temperatures Above 160 ° C, increasingly larger amounts of undesirable by-products are formed, which z. B. by a subsequent recrystallization from the crude product no longer have it removed. At temperatures below 60 ° C, the reaction takes too long because the reaction time the lower the temperature, the longer it lasts.
Die praktische Durchführung des Verfahrens erfolgt zweckmäßigerweise in einem Reaktionskesse!., der mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einem Thermometer» Ventilen für die Zuführung der Reaktionskomponenten sowie mit einer Heiz- und Kühlvorrichtung versehen ist. Dieser Kessel wird mit den drei Reaktionskomponenten im angegebenen Molverhältnis beschickt und vorsichtig unter Rühren auf 100 bis 15O0C erhitzt Nach etwa 2 bis 4 Stunden ist die Umsetzung beendet.The practical implementation of the process is expediently carried out in a reaction vessel which is provided with a mechanical stirrer, a thermometer and valves for feeding in the reaction components, as well as a heating and cooling device. This kettle is charged with the three reaction components in the indicated molar ratio and gently heated with stirring to 100 to 15O 0 C After about 2 to 4 hours the reaction is complete.
Anschließend wird die Reaktionslösung langsam unter Rühren abgekühlt. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird nach bekannten Methoden in einfacher Weise durch Zentrifugieren oder Filtrieren von der Reaktionslösung abgetrennt Der Filterkuchen wird mehrmals mit Alkohol gewaschen und die Waschflüssigkeit mit der verbleibenden Mutterlauge vereinigt.The reaction solution is then slowly cooled while stirring. The crystallized reaction product is according to known methods in a simple manner by centrifugation or filtration separated from the reaction solution. The filter cake is washed several times with alcohol and the Wash liquid combined with the remaining mother liquor.
Aus der Mutterlauge wird der Alkohol durch Destillation entfernt, und der Rest der im Sumpf verbietenden Mutterlauge wird dem nächsten Ansatz wieder zugeführt.The alcohol is removed from the mother liquor by distillation, and the remainder is in the sump Prohibiting mother liquor is fed back to the next batch.
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Pyridyl-2-aminomethyienmalonsäurederivate sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Naphtyridinderivaten (z. B. von Nalidixinsäure und deren Derivaten). Diese Endprodukte finden aufgrund ihrer bakteriostatischen Eigenschaften weitgehende Anwendungen.The pyridyl-2-aminomethyienmalonic acid derivatives obtainable by the process according to the invention are valuable intermediate products in the production of naphtyridine derivatives (e.g. nalidixic acid and their derivatives). Due to their bacteriostatic properties, these end products find extensive Applications.
Herstellung von 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester Production of 6-methylpyridyl-2-aminomethylene malonic acid diethyl ester
Das 6 Liter fassende Reaktionsgefäß wurde mit 600 Teilen 2-Amino-6-methylpyridin, 930 Teilen Malonsäurediäthylester und 2800 Teilen Orthoameisensäuretriäthylester beschickt. Anschließend wurde die Mischung unter Rühren auf etwa 1300C erhitzt. Nach etwa 3 Stunden war die Umsetzung beendetThe 6 liter reaction vessel was charged with 600 parts of 2-amino-6-methylpyridine, 930 parts of diethyl malonate and 2800 parts of triethyl orthoformate. The mixture was then heated to about 130 ° C. with stirring. The reaction had ended after about 3 hours
Die Reaktionslösung wurde langsam abgekühlt und der auskristallisierte 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester mit einer Zentrifuge abgeschleudert. Der Filterkuchen wurde mehrmals mit Alkohol gewaschen und die Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat vereinigt Aus dieser Lösung wurde der Alkohol durch Destillation abgetrennt. Die im Sumpf der Kolonne verbliebene Mutterlauge wurde dem nächsten Ansatz wieder zugeführtThe reaction solution was slowly cooled and the 6-methylpyridyl-2-aminomethylene malonic acid diethyl ester which had crystallized out was cooled spun off with a centrifuge. The filter cake was washed several times with alcohol and the washing liquids with the Combined filtrate. The alcohol was separated off from this solution by distillation. The one in the swamp of the Mother liquor remaining in the column was fed back to the next batch
Auf diese Weise konnten 100 Ansätze hintereinander durchgeführt werden, bevor die Mutterlauge von den Nebenprodukten befreit werden mußte. Bei jedem neuen Ansatz wurde nur der verbrauchte Teil des Ausgangsproduktes ergänzt.In this way, 100 approaches could be made in a row be carried out before the mother liquor had to be freed from the by-products. With everyone In the new approach, only the consumed part of the starting product was added.
Für die Herstellung von 130 kg 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester mit einem Schmelzpunkt von 107°C wurde eine Gesamtmenge von 49,8 kg 2-Amino-6-methylpyridin 78,0 kg Malonester und 73,5 kg Orthoameisensäuretriäthylester verbraucht. Das entsprach einer durchschnittlichen Ausbeute, bezogen auf 2-Amino-6-methylpyridin von 98%, bezogen auf Malonsäurediäthylester von 96% und bezogen auf Orthoameisensäurediäthylester von 94% d.Th.For the production of 130 kg of 6-methylpyridyl-2-aminomethylene malonic acid diethyl ester with a melting point of 107 ° C became a total amount of 49.8 kg of 2-amino-6-methylpyridine, 78.0 kg of malonic ester and 73.5 kg of triethyl orthoformate were consumed. This corresponded to an average yield based on 2-amino-6-methylpyridine of 98%, based on diethyl malonate of 96% and based on diethyl orthoformate of 94% d.Th.
Herstellung von 6-Methylpyridyl-2-aminomethyIencyanessigsäureäthylester Production of ethyl 6-methylpyridyl-2-aminomethylcyaneacetate
540 Teile 2- Amino-6-methylpyridin, 625 Teile Cyanessigsäureäthylester und 2300 Teile Orthoameisensäuretriäthylester wurden in einem mit Kolonne und Rührer versehenen Reaktionsgefäß auf ca. 130° C erhitzt. Während der Umsetzung wurde der entstandene Alkohol innerhalb von ca. 5 Stunden über den Kopf der Kolonne aus der Reaktionslösung abdestilliert.540 parts of 2-amino-6-methylpyridine, 625 parts of ethyl cyanoacetate and 2300 parts of triethyl orthoformate were in a column and stirrer The reaction vessel provided is heated to approx. 130 ° C. During the implementation, the resulting Alcohol distilled off from the reaction solution over the top of the column within about 5 hours.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt, der auskristallisierte b-Methyipyridyl^-arninomcthylcncyanessigsäureäthylester abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Die Filtrate wurden mit der Waschflüssigkeit vereinigt und, wie in Beispiel 1 beschrieben, dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Die durchschnittliche Ausbeute von 5After the completion of the reaction, the mixture was cooled in an ice bath, which crystallized out b-Methyipyridyl-aminomethylcncyanessigsäureäthylester filtered off and washed with alcohol. The filtrates were combined with the washing liquid and, as in Example 1 described, fed back to the next batch. The average yield of 5
Ansätzen betrug je Ansatz 1131 Teile des obengenannten Produktes. Schmelzpunkt 135° C.Approaches per approach was 1131 parts of the abovementioned Product. Melting point 135 ° C.
Herstellung von Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthyiester Manufacture of pyridyl-2-aminomethylene malonic acid diethyiester
Das Reaktionsgefäß wurde mit 564 Teilen 2-Aminopyridin, 1008 Teilen Malonsäurediäthj!ester und 3110 Teilen Orthoameisensäuretriäthylester beschickt und unter Rühren auf ca. 130° C erhitzt. Während des Verlaufs der Reaktion wurde innerhalb von 4 bis 5 Stunden das bei der Umsetzung entstandene Äthanol aus dem Reaktionsgemisch über eine kurze Kolonne abdestilliert. Anschließend wurde aus der Lösung zunächst bei Atmosphärendruck und dann bei 40 mm Hg der größte Teil des nicht umgesetzten Orthoameisensäuretriäthylesters abgedampft. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde der auskristallisierte Pyridyl-2-aminomethylenmalonsäurediäthylester abfiltriert und mehrmals mit Alkohol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und nach der destillativen Aufarbeitung wie in Beispiel 1 dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Die Ausbeute an obengenanntem Produkt betrug 96% d. Th., bezogen auf 2- Aminopyridin. Der Schmelzpunkt betrug 70° C.The reaction vessel was filled with 564 parts of 2-aminopyridine, 1008 parts of malonic acid diethyl ester and 3110 Parts of triethyl orthoformate are charged and heated to about 130 ° C. with stirring. During the During the course of the reaction, the ethanol formed during the reaction became within 4 to 5 hours distilled off from the reaction mixture via a short column. Then from the solution first at atmospheric pressure and then at 40 mm Hg most of the unreacted Triethyl orthoformate evaporated. After the mixture was cooled, it crystallized out Pyridyl-2-aminomethylene malonic acid diethyl ester was filtered off and washed several times with alcohol. The filtrate and washing liquid were combined and after working up by distillation as in Example 1, fed back to the next batch. The yield on the abovementioned product was 96% of theory. Th., Based on 2-aminopyridine. The melting point was 70 ° C.
Herstellung von e-Methylpyridyl^-aminomethylenmalonsäuredimethylester Production of dimethyl e-methylpyridyl aminomethylene malonate
648 Teile 2-Amino-6-methylpyridin, 810 Teile Malonsäuredimethylester
und 2500 Teile Orthoameisensäuretrimethylester wurden unter Rühren 6 Stunden auf 130
bis 140° C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
in einem Eisbad abgekühlt, und der auskristallisierte Ester abfiltriert. Der Filierkuchen wurde aus
Methanol-Trimethylorthofomiiat umkristallisiert und anschließend mit Äthanol gewaschen.
Die Aufarbeitung der vereinigten Lösungen erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.648 parts of 2-amino-6-methylpyridine, 810 parts of dimethyl malonate and 2500 parts of trimethyl orthoformate were heated to 130 to 140 ° C. for 6 hours with stirring. The reaction mixture was then cooled in an ice bath and the ester which had crystallized out was filtered off. The filter cake was recrystallized from methanol-trimethylorthofomiate and then washed with ethanol.
The combined solutions were worked up as described in Example 1.
Auf die genannte Weise wurden 5 Ansätze hintereinander durchgeführt. Die Ausbeute betrug im Durchschnitt je Ansatz 1360 Teile 6-Methylpyridyl-2-aminomethylenmalonsäuredimethylester; das entsprach einer Ausbeute von ca. 91% d.Th., bezogen auf 6-Methyl-2-aminopyridin und 89% d. Th., bezogen auf Malonsäuredimethylester. In the above-mentioned way, 5 batches were carried out one after the other. The yield was on average 1360 parts of 6-methylpyridyl-2-aminomethylene malonic acid dimethyl ester per batch; that corresponded to one Yield of about 91% of theory, based on 6-methyl-2-aminopyridine and 89% of theory. Th., Based on dimethyl malonate.
Herstellung von ö-n-Propylpyridyl^-aminomethylenmalonsäurediäthylester Production of ö-n-propylpyridyl ^ -aminomethylene malonic acid diethyl ester
Das Reaktionsgefäß wurde mit 680 Teilen 2-Amino-6-n-propylpyridin, 800 Teilen Malonsäurediäthylester und 2500 Teilen Orihoameisensäuretriäthylester beschickt und un'er Rühren auf 130 bis 140° C erhitzt. Während des Verlaufs der Reaktion wurde innerhalb von 4 bis 5 Stunden das bei der Umsetzung entstandene Äthanol aus dem Reaktionsgemisch über eine kurze Kolonne abdestilliert. Anschließend wurde aus der Lösung zunächst bei Atmosphärendruck und dann bei 40 mm Hg der größte Teil des nicht umgesetzten Orthoameisensäuretriäthylesters abgedampft. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde der auskristallisierte e-n-Propylpyridyl^-aminomethylenmalonsäurediäthylester abfiltriert und mehrmals mit Alkohol gewaschen. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 56°C.The reaction vessel was filled with 680 parts of 2-amino-6-n-propylpyridine, 800 parts of diethyl malonate and 2500 parts of triethyl orihoformate are charged and heated to 130 to 140 ° C with stirring. While During the course of the reaction, the ethanol formed in the reaction became within 4 to 5 hours distilled off from the reaction mixture via a short column. Then from the solution first at atmospheric pressure and then at 40 mm Hg most of the unreacted Triethyl orthoformate evaporated. After the mixture was cooled, it crystallized out e-n-Propylpyridyl ^ -aminomethylene malonic acid diethyl ester filtered off and washed several times with alcohol. The product obtained had a melting point of 56 ° C.
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