DE3815213A1 - Neue derivate des forskolins sowie ihre herstellung und pharmazeutische verwendung - Google Patents

Neue derivate des forskolins sowie ihre herstellung und pharmazeutische verwendung

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DE3815213A1
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Bernard Delpech
Robert Lett
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Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate des Forskolins, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoffen sowie entsprechende Zwischenprodukte.
Forskolin ist ein Diterpen, das aus Wurzeln der indischen Pflanze Coleus Forskohlii isoliert wurde und dem interessante pharmazeutische Eigenschaften zugeschrieben wurden (J.C.S., 1982, 767, und Tetr. Let., 1977, 1669).
Ausgehend vom Naturprodukt konnten bisher nur einige wenige Verbindungen hergestellt werden (vergleiche. z. B. J. Med. Chem., 26 (1983), 436 und 486, sowie US-PS 45 17 200 A).
Obgleich der Aufbau des Rings C von Forskolinderivaten, die in den Stellungen 1, 6 und 7 keine OH-Gruppen mehr aufweisen, gelang (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 24), verliefen bisher Versuche, funktionelle Gruppen am C-Atom in Position 13 des Forskolingerüsts einzuführen, und insbesondere der 1,4-Addition am Dihydropyronring des Rings C bisher erfolglos (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985, 1748).
Die Erfindung geht von der Auffindung eines neuartigen Reaktionsweges aus, der ausgehend von Forskolin zu neuen Derivaten mit interessanten chemischen und pharmakologischen Eigenschaften führt.
Der Erfindung liegt entsprechend die Aufgabe zugrunde, neue Derivate des Forskolins und ihre Herstellung, dafür geeignete Zwischensprodukte sowie entsprechende pharmazeutische Mittel mit den Forskolinderivaten als Wirkstoffen anzugeben.
Die Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
worin bedeuten:
R₆ und R₇ zugleich oder unabhängig H oder Acyl,
R₁ (a) Methyl, das ggfs. substituiert ist mit OH, Halogen, Cyano, Amino, Phenyl, ggfs. verestertem Carboxy, Azido oder ggfs. mit C1-3-Alkyl substituiertem Carbamoyl,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH,
wobei R′ H oder -CH₃ ist,
wobei R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs. verestertes Carboxy,
und
wobei entweder R′₂ und R′′₂ zugleich H bedeuten oder einer der Substituenten R′₂ und R′′₂ H und der andere C1-3-Alkyl darstellen,
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, worin einer der Substituenten R₁ und R₂ β-CH₃ und der andere α-Vinyl, -CHO, Cyano, -CH=N-OH, -C₂H₅ oder -CH₃ bedeuten.
Unter Acylgruppen werden vorzugsweise Alkanoylgruppen, wie Acetyl und Propionyl, verstanden, jedoch deckt diese Definition auch Aroylgruppen, wie beispielsweise Benzoyl.
Halogenatome sind vorzugsweise Chloratome oder Bromatome, jedoch können in gleicher Weise auch Fluor oder Jod als Halogenatome vorliegen.
Unter C1-3-Alkylgruppen werden Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl verstanden, wobei geradkettige Gruppen bevorzugt sind.
Veresterte Carboxygruppen sind vorzugsweise Alkyloxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl.
Veretherte OH- bzw. SH-Gruppen sind vorzugsweise Methoxy und Methylthio, Benzyloxy und Benzylthio.
Unter C3-4-Alkylgruppen werden n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl verstanden, wobei geradkettige Gruppen bevorzugt sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin bedeuten:
R₆ H,
R₇ H oder Acetyl,
R₂ Methyl, Vinyl oder Ethinyl und
R₁ -CH₂OH, -CHO, Carboxy, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters,
ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters,
Die Erfindung betrifft ferner insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ausgewählt ist unter -CH₂-OH, -COOH oder -CH₂-COOH, die ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters vorliegen,
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung der Formel I ist 1α,6β,9α-Trihydroxy-7β-acetoxy-14-labdin-11-on.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist gekennzeichnet durch
  • (1) Umsetzung einer Verbindung der Formel II worin bedeuten:
    R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
    R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
    • - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
    • - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
  • und
    R₁ Methyl,
    • (A) mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel IIa mit R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ wie oben, die gegebenenfalls umgesetzt wird,
      • (A1) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IIb die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (A1.1) mit Hydroxylamin-hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel IIe oder
        • (A1.2) mit Cyanwasserstoffsäure oder Acetoncyanohydrin zu einer Verbindung der Formel IIf oder
        • (A1.3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId
      • oder
      • (A2) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc worin X ein Halogenatom bedeutet, oder
      • (A3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId wie oben, die gegebenenfalls verestert wird,
    • oder
    • (B) mit einem Oxidationsmittel unter direktem Erhalt einer Verbindung der Formel IIb wie oben oder
    • (C) mit einem Halogenierungsmittel unter direktem Erhalt einer Verbindung der Formel IIc wie oben, die gegebenenfalls umgesetzt wird,
      • (C1) mit Cyanidionen zu einer Verbindung der Formel IIg die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (C1.1) mit Wasserstoffperoxid zu einer Verbindung der Formel IIh
      • oder
      • (C2) mit einem Alkaliazid zu einer Verbindung der Formel IIi die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (C2.1) mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der Formel IIj
    • oder
    • (D) mit einer Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IIk die gegebenenfalls umgesetzt wird,
      • (D1) mit einem Methylhalogenid zu einer Verbindung der Formel IIl worin X ein Halogenidion bedeutet, die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (D1.1) mit einer Base zu einer Verbindung der Formel IIm
    • oder
    • (E) mit einer starken Base und anschließend
      • (E1) mit einer Verbindung der Formel RBXworinRBC1-3-Alkyl, Alkyl oder Benzyl und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, oder mit einer Verbindung der FormelnR′B-O-(CH₂) n X oder R′B-S-(CH₂) n XworinR′BH, Alkyl oder eine OH- oder SH- Schutzgruppe, n1, 2 oder 3 und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, zu entsprechenden Verbindungen der Formeln IIn1, IIn2, IIn3, IIn4 bzw. IIn5 bzw. oder
      • (E2) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IIa wie oben oder
      • (E3) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc wie oben oder
      • (E4) mit einem Reagens zur Einführung einer Carboxygruppe zu einer Verbindung der Formel IIo die gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel II′o verestert wird worin Alk C1-4-Alkyl bedeutet, oder
      • (E5) mit einem Isocyanat der Formel R₀N=C=Oworin R₀ C1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II′′o mit R₀ wie oben, oder
      • (E6) mit einem Reagens zur Einführung einer Alkoxycarbonylgruppe zu einer Verbindung der Formel II′o wie oben, oder
      • (E7) mit einer Verbindung der Formel worin R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder Methyl bedeuten, zu einer Verbindung der Formel IIp mit R′′ und R′′′ wie oben, die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (E7.1) mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIq mit R′′ und R′′′ wie oben,
      • oder
      • (E8) mit einer Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IIk wie oben,
  • und
  • (2) Umsetzung der Verbindungen der Formeln IIa, IIb, IIc, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn1, IIn2, IIn3, IIn4, IIn5, IIo, II′o, II′′o, IIp bzw. IIq oder der unveränderten Verbindung der Formel II
    • (A) mit einem Reagens der Formeln R₂Cu, (R₂)₂CuLi, R₂RNTCuLi, R₂RNT(CN)Li₂ oder (R₂)₂Cu(CN)Li₂worin bedeuten:R₂dasselbe wie oben Ausnahme von Ethinyl und RNTeine nicht übertragbare Gruppe,oder
    • (B) mit einem Reagens der Formel und anschließend mit Bleitetraacetat zu Verbindungen der Formel I, in der R₂ Ethinyl bedeutet,
      und gegebenenfalls anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der Formel Ia mit einem Oxidationsmittel zu Verbindungen der Formel Ib oder zu Verbindungen der Formel Id sowie gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen, bei denen eine oder mehrere OH-Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
      und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindungen, bei denen R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Erhalt von Verbindungen der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten,
Zu den Schutzgruppen, mit denen die Substituenten R′₁, R′₆, R′₇ und/oder R₉ geschützt sein können, gehören insbesondere Acylgruppen, wie Acetyl und Propionyl.
Die Substituenten R₁ und R₉ einerseits sowie R₆ und R₇ andererseits bilden bevorzugt eine Gruppe
Zu den Bedeutungen von Ra und Rb gehören beispielsweise Ethyl, Ethoxy, Propyl und Propoxy.
Wenn von einer Verbindung ausgegangen wird, bei der die Substituenten R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ gegenüber dem Naturprodukt nicht modifiziert sind, bedeuten die Substituenten R′₁, R′₆ und R₉ freie OH-Gruppen und der Substituent R′₇ Acetyloxy.
Im folgenden werden Reaktionsschritte und Verfahrensbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens näher erläutert.
  • a) Die oxidative Umwandlung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel IIa erfolgt mit Selendioxid SeO₂ in Gegenwart von Acetanhydrid und Essigsäure unter Erhalt von Allylacetat, das nach üblichen Verfahren, beispielsweise mit einer Base, wie Natriumhydroxid, verseift wird.
Die Durchführung dieser Reaktion ist beispielsweise beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 4835, und 94 (1972), 7154.
Die direkte Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel IIb erfolgt ebenfalls mit SeO₂, wobei hierbei die Reaktionsdauer vorzugsweise verlängert wird.
  • b) Die Oxidation der Verbindungen der Formel IIa zu Verbindungen IIb kann vorgenommen werden
    • i) nach dem Verfahren nach Synthesis, 1976, 65, durch Umsetzung mit einer Suspension von MnO₂ in einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol,
    • ii) nach dem sog. Swern-Verfahren (Synthesis, 1982, 165, durch unter Verwendung von Triethylamin in Methylenchlorid oder Chloroform,
    • iii) durch Oxidation mit Cr(VI), beispielsweise mit Pyridiniumchlorchromat, z. B. nach dem von G. Cainelli, G. Cardillo, Chromium Oxidations in Organic Chemistry, Springer-Verlag, 1984, beschriebenen Verfahren, oder
    • iv) nach J. Chem. Research (M) (1980), 2314-2324.
  • c) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel IIc wird vorzugsweise unter Verwendung von n-Brom- oder n-Chlorsuccinimid vorgenommen. Arbeitsvorschriften zur Überführung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel IIc finden sich ferner in J. Chem. Research (M) (1980), 2314 bis 2324, und Compt. Rend. Acad. Sci., Paris, 222 (1946), 1441.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIa in Verbindungen der Formel IIc wird vorzugsweise durch Umsetzung mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und anschließende Umwandlung des erhaltenen Sulfonats in ein entsprechendes Halogenid nach üblichen Verfahren vorgenommen.
  • d) Die Überführung der Verbindungen der Formel IIb in Verbindungen der Formel IId geschieht vorzugsweise mit Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin.
  • Dabei wird bevorzugt in wäßriger Lösung gearbeitet. Eine derartige Reaktion ist beispielsweise in Angew. Chem., 69 (1957), 600, beschrieben.
Die direkte Umwandlung der Verbindungen der Formel IIa in Verbindungen der Formel IId kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wirden.
  • e) Die Überführung der Verbindungen der Formel IIb in Verbindungen der Formel IIe geschieht unter üblichen Bedingungen mit Hydroxylaminhydrochlorid.
  • f) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IIb zu Verbindungen der Formel IIf geschieht ebenfalls unter herkömmlichen Bedingungen durch Einwirkung von Cyanwasserstoffsäure oder Acetoncyanohydrin.
  • g) Die Überführung der Verbindungen der Formel IIc in Verbindungen der Formel IIg erfolgt in Gegenwart von Cyanidionen, die beispielsweise von Natriumcyanid oder Kaliumcyanid geliefert werden.
  • h) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIg in Verbindungen der Formel IIh wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid in leicht basischem Medium nach J. Am. Chem. Soc., 75 (1953), 3961, bzw. 77 (1955), 2519, vorgenommen.
  • i) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIc in Verbindungen der Formel IIi geschieht vorzugsweise mit Natriumazid.
  • j) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IIi zu Verbindungen der Formel IIj wird vorzugsweise mit Triphenylphosphin nach Bull. Soc. Chim. Fr. (1985), 815, vorgenommen.
  • k) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel IIk wird nach Mannich-Reaktion vorgenommen, wobei eine Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet,
    eingesetzt wird.
Dieser Reaktionstyp ist beschrieben in Tetrahydron, 33 (1977), 295, und Tetr. Lett. (1978), 2111 und 2955.
  • l) Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IIk in Verbindungen der Formel IIl wird vorzugsweise mit Methyljodid durchgeführt.
  • m) Die Eliminierung der Ammoniumgruppe der Verbindungen der Formel III, die zu Verbindungen der Formel IIm führt, wird vorzugsweise mit einer Base oder unter üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt.
    Die starke Base, in deren Gegenwart eine Verbindung der Formel II behandelt wird, um die Methylgruppe in 13-Stellung in ein entsprechendes Anion überzuführen, wird vorzugsweise unter Lithiumdiisopropylamid und anderen metallierten Stickstoffbasen, wie Lithium-, Kalium- und Natriumhexamethyldisilazan, ausgewählt.
  • n) Die Umsetzung der Formel RBX mit dem oben unter m) erwähnten Anion wird unter üblichen Verfahrensbedingungen vorgenommen.
    Die Umwandlung dieses Anions in eine Verbindung der Formel IIa kann wie folgt durchgeführt werden:
    • i) in Gegenwart von Sauerstoff,
  • ii) in Gegenwart eines Molybdänperoxokomplexes (MoO₅ · HMPT) nach einem literaturbekannten Verfahren [Org. Chem., 43 (1978), 188] oder
  • iii) in Gegenwart einer Verbindung der Formel nach einem literaturbekannten Verfahren [J. Org. Chem., 49 (1984), 3241].
  • o) Die Überführung des obengenannten Anions in eine Verbindung der Formel IIo kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden, beispielsweise mit Hilfe von Trockeneis. Wenn Methyl- oder Ethylcarbonat oder Methyl- oder Ethylchlorformiat eingesetzt werden, wird eine Alkoxycarbonylgruppe eingeführt, wodurch direkt eine Verbindung der Formel II′o in veresterter Form erhalten wird. Die ggfs. vorgenommene Veresterung der Verbindung der Formel IIo kann ebenfalls nach üblichen Verfahren geschehen, vorzugsweise mit Diazomethan.
  • p) Die Umsetzung des obenerwähnten Anions mit einem Isocyanat der Formel R₀N=C=O, in der R₀ C1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wird nach üblichen Verfahren durchgeführt.
  • q) Die Umsetzung des oben erhaltenen Anions mit einer Verbindung der Formel worin R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder Methyl bedeuten,
    die in der Praxis in Form von depolymerisiertem gasförmigen Formaldehyd oder von Acetaldehyd eingesetzt werden kann, erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
  • r) Die Dehydratation der Verbindungen der Formel IIp zu Verbindungen der Formel IIq wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, wobei in einem basischen oder einem sauren Reaktionsmedium oder in Gegenwart einer Lewissäure gearbeitet wird.
  • s) Die Überführung des wie oben erhaltenen Anions in eine Verbindung der Formel IIk durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet,
    wird unter in der Literatur beschriebenen Verfahrensbedingungen durchgeführt [J. Am. Chem. Soc., 98 (1976), 6715; Tetr. Lett., 1977, 1621; J. Am. Soc., 99 (1977), 944].
Die Umsetzung der Cuprate mit den Verbindungen der Formeln II sowie IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn1, IIn2, IIn3, IIn4, IIn5, IIo, IIo′, IIo′′, IIp bzw. IIq erfolgt sehr bevorzugt unter Einsatz solcher Verbindungen, deren Hydroxyfunktionen in den Positionen 1, 6, 7 und 9 geschützt sind.
In gleicher Weise ist es im Rahmen der Erfindung sehr bevorzugt, wenn der Substituent R₁ reaktive Funktionen, wie -CHO, -COOH oder -CH₂OH, aufweist, solche Verbindungen einzusetzen, bei denen diese Funktionen geschützt sind. Hierzu können ferner übliche Blockierungen, beispielsweise unter Bildung zyklischer oder nichtzyklischer Ketale, von Estern oder o-Estern, vorgenommen werden; ferner können auch Schutzgruppen für OH-Funktionen, beispielsweise Ether oder Acetyle, angewandt werden.
Die Umsetzung der Cuprate mit den oben aufgelisteten Verbindungen der Formeln IIa bis IIq erfolgt vorzugsweise unter folgenden Bedingungen:
Zunächst wird nach bekannten Verfahren das entsprechende Organocuprat hergestellt, zu dem dann die Verbindungen der Formeln 2a bis 2q zugegeben werden; schließlich wird Bortrifluoridetherat zugesetzt.
Vorzugsweise wird hierzu bei tiefer Temperatur verfahren, beispielsweise im Bereich von -78 bis -30°C; anschließend werden nach Wiedererwärmenlassen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur übliche Weiterbehandlungen vorgenommen.
Als Organocuprate können R₂Cu, (R₂)₂CuLi, R₂NTCuLi, R₂RNTCu(CN)Li₂ oder (R₂)₂Cu(CN)Li₂, worin R₂ dasselbe wie in Formel I mit Ausnahme von Ethinyl und RNT eine nicht übertragbare Gruppe bedeuten, eingesetzt werden.
In der Literatur ist die Umsetzung der genannten Cuprate mit Verbindungen beschrieben, die eine von der Dihydropyronfunktion abweichende Funktion aufweisen. Die Verwendung von Reagentien des Typs R₂Cu und (R₂)₂CuLi in Gegenwart von Bortrifluoridetherat ist beispielsweise beschrieben in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25 (1986), 947.
Der Substituent RNT ist vorzugsweise eine Thienylgruppe [vgl. Tetr. Lett., 28 (1987), 945] oder 1-Pentinyl C₃H₇-C≡C- [J. Am. Chem. Soc., 94 (1972), 7210] oder 3-Methyl-3- methoxy-1-butinyl [J. Org. Chem., 43 (1978), 3418].
Reagentien der Formeln R₂RNT Cu(CN)Li₂ bzw. (R₂)₂Cu(CN)Li₂ sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron, 40 (1984), 5005.
Der Einsatz von Verbindungen dieses Typs zusammen mit Bortrifluorid ist beispielsweise beschrieben in Tetr. Lett., 1984, 5959, wobei jedoch in keinem Falle bisher Verbindungen dieses Typs bei der Herstellung von Verbindungen mit einem Dihydropyronring angewandt wurden.
Von den genannten Cupraten sind Verbindungen der Formel R₂RNTCuLi bevorzugt, worin RNT Thienyl, 1-Pentinyl oder 3-Methyl-3-methoxy-1-butinyl bedeutet.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel
und die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in Verbindungen, in deren Formel R₂ Ethinyl bedeutet, wird mit Bleitetraacetat unter Anwendung von in J. Am. Chem. Soc., 96 (1974), 5581, beschriebenen Reaktionsbedingungen vorgenommen.
Bei Verwendung von Bleitetraacetat ist es ferner sehr bevorzugt die Reaktion mit solchen Verbindungen durchzuführen, bei denen die Substituenten R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ sowie der Substituent R′₁, wenn dieser eine reaktive Funktion aufweist, in geschützter Form eingesetzt werden.
Die ggfs. vorgenommene Oxidation der Verbindungen der Formel Ia, die Verbindungen der Formel I entsprechen, in der R₁ -CH₂OH bedeutet, zu Verbindungen der Formeln Ib oder Id, wobei R₁ -CHO oder -COOH darstellt, wird unter den gleichen Bedingungen wie die ggfs. vorgenommene Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel IIb oder IId durchgeführt.
Das Mittel zur Schutzgruppenabspaltung von den Verbindungen der Formel I, bei der eine oder mehrere Hydroxylgruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, wird unter bekannten Schutzgruppen abspaltenden Mitteln ausgewählt.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise Propionsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von 0°C unter literaturbekannten Bedingungen (J. C. S., 1982, 767; US 45 17 200 A).
Hierbei sind Acetyl und Propionyl als Acetylgruppen bevorzugt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₁ Methyl und R₂ Ethinyl bedeuten; dieses Verfahren ist gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel III
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen
wobei Ra und Rb
  • - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
  • - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen.
mit einem Diazaphosphonat der Formel
in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel Ie
und erforderlichenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel Ie, bei der eine oder mehrere OH- Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I, bei der R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten.
Hierfür geeignete Schutzgruppen sind vorzugsweise die obenerwähnten.
Die Umsetzung mit dem Diazophosphonat erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalialkoholats wie Kalium-t-butylat, oder einer Alkyllithiumverbindung, wie Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran.
Dabei wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch wieder allmählich auf Raumtemperatur erwärmengelassen wird.
Die Bedingungen für diese Reaktion sind beispielsweise beschrieben in J. Org. Chem., 47 (1982), 1837 bis 1845.
Zur Schutzgruppenabspaltung sowie zur Acylierung können die obenerwähnten Agentien herangezogen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. So konnte beispielsweise eine merkliche Aktivierung der Adenylatcyclase des Gehirns (Hippocampus) männlicher Ratten für einige Verbindungen der Formel I in Konzentrationen von 1 bis 100 µmol/l nachgewiesen werden.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel mit cardiovasculärer Wirksamkeit geeignet, da sie positive inotrope Wirkung, antihypertensive Wirkung bzw. antithrombotische Wirksamkeit besitzen. Sie können ferner auch zur Glaukombehandlung herangezogen werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner auch antimetastatische Wirksamkeit besitzen oder als Analgetika oder Bronchodilatantien verwendet werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel II bzw. der Formeln IIa bis IIq können ferner auch analoge Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. II (IIa-IIg), d. h. eine bei den angewandten Dosen hinreichend nichttoxische Verbindung, als Wirkstoff enthalten.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Wirkstoffe sind Verbindungen der Formel I, in der der Substituent R₁ -CH₂-OH, -COOH oder -CH₂-COOH, die ggfs in Form des Methyl- oder Ethylesters vorliegen,
bedeutet, wobei 1a,6β,9α-Trihydroxy-7β-acetoxy-8,13- epoxy,14-labdin-11-on besonders bevorzugt ist.
Die Verbindungen der Formel I können bukkal, rektal, transkutan oder intravenös verabreicht werden. Sie können z. B. in Form von Tabletten, Manteltabletten, Briefchen, Sachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Suppositorien sowie injizierbaren Lösungen und Suspensionen formuliert sein.
Der bzw. die Wirkstoffe können zur Herstellung entsprechender pharmazeutischer Zusammensetzungen in üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendete Exzipientien eingebracht werden, beispielsweise in Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, tierische oder pflanzliche Fette, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel; ferner können auch Konservierungsstoffe zugesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel IIA, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I darstellen,
worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen
wobei Ra im Rb
  • - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
  • - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
und RA1 dasselbe wie R₁ wie oben definiert mit Ausnahme von Methyl,
wobei, wenn RA1 eine reaktive Funktion aufweist, diese Funktion gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt ist.
Zu den Funktionen, die R₁ darstellen kann und die geschützt sein können, gehören die oben definierten Funktionen und insbesondere -CHO, -COOH und -CH₂-OH. Beispiele für entsprechende Schutzgruppen sind ebenfalls oben angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I, in der R₁ Methyl bedeutet, sind beispielsweise beschrieben in Coll. J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1985, 1748.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können durch Ozonolyse von Forskolin erhalten werden, wobei in Gegenwart von Pyridin in einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gearbeitet wird.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, welche die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen und ihre pharmakologische Wirksamkeit betreffen.
Beispiel 1 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-nor-8,13-epoxylabdan-11-on Stufe A 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden- 11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
Eine Lösung von Forskolin (600 mg; 1,46 mmol) in 30 ml Methylenchlorid wird mit 2-Methoxypropen (280 µl; 2,92 mmol) und einer Spur p-Toluolsulfonsäure versetzt, worauf 15 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt und danach 20 min gerührt, worauf Natriumhydrogencarbonat in gesättigter Lösung zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,65 g eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Nach Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (200 mg; 5 mmol) in 20 ml Wasser und 80 ml Methanol wird 48 h weiter gerührt. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 0,60 g eines weißen, schaumigen Produkts erhalten, das in 30 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Zusatz von 2-Methoxypropan (280 µl; 2,92 mmol) und einer Spur p-Toluolsulfonsäure wird 15 h gerührt. Dann werden 100 µl 2-Methoxypropan zugegeben, worauf nochmals 8 h gerührt wird. Anschließend wird 15 min mit einem Überschuß von wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt, worauf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt wird; anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 0,69 g eines leicht gelben Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird.
Es werden 680 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 94%. F. 164°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1710 cm-1; Massenspektrum:448 (M·+); 362.
Stufe B 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-14,15-dinor-8,13-epoxy- 12-labden-11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (224 mg; 0,5 mmol) in 10 ml CCl₄ und 10 ml Acetonitril wird mit 15 ml Wasser, Natriummetaperjodat (481 mg, 2,25 mmol) und Rutheniumtrichlorid-Trihydrat (13 mg; 0,05 mmol) versetzt. Anschließend wird das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Danach wird nochmals Natriummetaperjodat (267 mg; 1,25 mmol) zugegeben, worauf weitere 2 h stark gerührt wird. Im Anschluß daran werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach dem Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Ether aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 244 mg eines braunen Feststoffs anfallen. Nach Zusatz von 150 µl Pyridin, 25 mg Kupfer(II)-acetat und 4 ml Benzol wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine grüne Lösung erhalten wird. Dann wird Bleitetraacetat zugegeben (660 mg; ∼1,5 mmol). Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt, über Aluminiumoxid filtriert und dann zuerst mit 5 ml Methanol und dann mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 240 mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird. Nach Verreiben mit Ether werden 160 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 76%. F. 123°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1666; 1619; UV-Spektrum (EtOH):λ max. 278 nm, ε=8500; Massenspektrum:405 (M·+ - CH₃); 362, 347.
Stufe C 1α,6β,7b,9α-Tetrahydroxy-15-nor-8,13-epoxylabdan- 11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
Eine Suspension von Kupfer(I)-jodid (571 mg; 3 mmol) in 2 ml trockenem Ether wird bei 0°C unter Argon gerührt und mit einer Lösung von Methyllithium in Ether versetzt, bis eine graue Lösung von Me₂CuLi in Gegenwart einiger gelber Körner von (MeCu) n (6 ml; 0,37 M Lösung von Me₂CuLi) vorliegt. 2,7 ml dieser Lösung (1 mmol) werden zu einer Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (84 mg; 0,2 mmol) in 4 ml trockenem Ether bei -78°C unter Argon zugegeben, worauf destilliertes Bortrifluoridetherat (110 µl; 0,9 mmol) zugegeben und 1 h bei -78°C gerührt wird. Nach Wiedererwärmenlassen auf Raumtemperatur während 30 min wird ein 9 : 1-Gemisch von gesättigter NH₄Cl-Lösung und konzentrierter NH₄OH-Lösung zugegeben. Danach wird kräftig gerührt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 96 mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird. Es werden 77 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 85%. F. 151°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1709; Massenspektrum:436 (M·+); 350.
Stufe D 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-nor-8,13-epoxylabdan- 11-on
Eine Lösung des in Stufe C erhaltenen Produkts (24 mg; 0,055 mmol) in 1,1 ml THF wird mit 0,8 ml 7 N-Salzsäure versetzt und danach 29 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden Methylenchlorid und Wasser zugegeben, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Dabei werden 19 mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ether 9 : 1) gereinigt wird. Nach Verreiben mit Ethanol (56%) werden 11 mg des angestrebten Produkts in Form weißer Kristalle erhalten.
Massenspektrum:356 (M·+); 338; 300, 282.
Beispiel 2 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-13-epi-8,13-epoxylabdan-11-on- 1,9 : 6,7-bis(acetonid) Stufe A 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-16-nor-8,13-epoxy-12- labdan-11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
Eine Lösung von Diisopropylamin (154 µl; 1,1 mmol) in 4 ml trockenem THF wird unter Argon bei 0°C gerührt und mit einer 1,5-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,8 ml; 1,2 mmol) und HMPT (191 µl; 1,1 mmol) versetzt, dann auf -78°C abgekühlt und 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird innerhalb von 10 min eine Lösung des in Beispiel 1, Stufe B, erhaltenen Produkts (420 mg; 1 mmol) in 2 ml THF (+0,2 ml zum Spülen) zugegeben und danach bei -78°C 25 min gerührt. Nach Zusatz von Methyljodid (65 µl; 1,05 mmol) wird innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmengelassen, wonach noch 10 min weiter gerührt wird. Anschließend wird Ether zugesetzt, mit Wasser gewaschen und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 442 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird. Es werden 432 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 96%. F. 173°C.
IR-Spektrum (CHCl₂):1663; 1613: UV-Spektrum (EtOH):λ max. 279 nm; ε=8700; Massenspektrum:419 (M·+ -CH₃; 367; 361;
FD 434 (M⁺).
Stufe B 1α,6β,7b,9α-Tetrahydroxy-13-epi-8,13-epoxylabdan- 11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
Eine Suspension von Kupfer(I)-jodid (571 mg; 3 mmol) in 2 ml trockenem Ether wird bei 0°C unter Argon gerührt und mit einer Lösung von Methyllithium in Ether versetzt, bis eine graue Lösung von Me₂CuLi in Gegenwart einiger gelber Körner von (MeCu) n (4,5 ml; 0,44-M-Lösung von Me₂CuLi) vorliegt. 1,25 ml dieser Lösung (0,55 mmol) werden dann zu einer Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (48 mg; 0,11 mmol) in 2 ml Ether unter Argon bei -78°C zugegeben, worauf destilliertes Bortrifluoridetherat (120 µl, 0,98 mmol) zugegeben und danach 1 h bei -78°C gerührt wird. Anschließend wird innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmengelassen, worauf ein 9 : 1-Gemisch von gesättigter NH₄Cl-Lösung und konzentrierter NH₄OH-Lösung zugegeben wird. Im Anschluß daran wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 47 mg eines leicht gelben, kristallinen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird. Es werden 40 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 80%. F. 190°C.
IR-Spektrum (CHCl₃):1707; Massenspektrum:450 (M·+).
Stufe C 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-13-epi-8,13-epoxylabdan- 11-on
Eine Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (20 mg; 0,044 mmol) in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,5 ml 2 N Salzsäure und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und danach 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wird; anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 21 mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 4,5 mg des angestrebten Produkts erhalten. Ausbeute 27%.
NMR-Spektrum [250 MHz (CDCl₃)]:
Ethyl-CH₃: 0,93 (t; J=7,5); CH₃: 1,07 (s), 1,27 (s), 1,35 (s), 1,39 (s), 1,59 (s); H-1: 4,69 (m); H-5: 2,09 (d; J= 2,5); H-6: 4,49 (dd nach Austausch; J=2,5 und 4); H-7: 4,07 (d nach Austausch; J=4); CH₂-12: 2,47 und 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,25 (s), 2,34 (d; J=3); 2,41 (d; J= 3,5), 6,67 (s).
Beispiel 3 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden-11-on- 1,9 : 6,7-bis(acetonid) und entsprechende 13-epi-Verbindung
Eine Lösung von Vinyltributylzinn (817 mg; 2,5 mmol) in 4 ml trockenem Ether wird unter Argon mit einer 1,5-M-Lösung von Butyllithium in Hexan (1,3 ml; 1,95 mmol) versetzt und dann 10 h 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird dann mit einer Suspension von gepulvertem Kupfer(I)- jodid (229 mg; 1,2 mmol) in 4 ml Ether bei -60°C unter Argon und Rühren versetzt und 3 h bei -40 bis -35°C gerührt (schwarze Suspension). Dann wird auf -78°C abgekühlt, worauf eine Lösung des in Beispiel 1, Stufe B, erhaltenen Produkts (84 mg; 0,2 mmol) in 2 ml Ether (+2 ml zum Spülen) sowie destilliertes Bortrifluoridetherat (110 µl; 0,9 mmol) zugegeben werden. Im Anschluß daran wird 1 h bei -78°C gerührt und danach innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmengelassen. Dann wird ein Gemisch von Na₄Cl in gesättigter NH₄OH-Lösung (9 : 1) zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 976 mg eines leicht gelben Öls erhalten, das durch Chromaographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird. Zunächst werden 53 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten (Ausbeute 59%), worauf dann 13 mg der entsprechenden epi-Verbindung in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs anfallen (Ausbeute 14%).
13-epi-Verbindung:
IR-Spektrum (CHCl₃):1711, 1644; Massenspektrum:448 (M·+).
Beispiel 4 1α,6β,7β,9α-Trihydroxy-7β-acetoxy-15-nor-8,13-epoxylabdan- 11-on
Eine Lösung des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts (57,5 mg; 0,16 mmol) in 1,6 ml Pyridin wird mit Acetanhydrid (18 µl; 0,10 mmol) versetzt und dann 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird nochmals Acetanhydrid (9 µl; 0,095 mmol) zugesetzt und nochmals 71 h gerührt. Danach werden Methylenchlorid und Wasser zugegeben, worauf mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 58 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 8,5 mg des 1,7-Diacetats in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 12%. Das 7β-Monoacetat fällt in einer Menge von 36,5 mg in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs an. Ausbeute 57%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3607, 1743, 1711, 1246; Massenspektrum:398 (M·+); 380, 342, 324, 43.
Beispiel 5 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxylabdan-11-on und entsprechende 13-epi-Verbindung Stufe A 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxylabdan- 11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid) (Isomer 1) und entsprechende 13-epi-Verbindung (Isomer 2)
Eine Lösung von Kupfer(I)-jodid (105 mg; 0,55 mmol) in 2,5 ml trockenem Ether wird bei -35°C unter Argon mit einer 1,57-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,64 ml; 1 mmol) versetzt und danach zwischen -30 und -32°C 30 min gerührt (schwarze Suspension). Nach Abkühlen auf -78°C werden eine Lösung des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produkts (84 mg; 0,2 mmol) in 2 ml Ether (+0,2 ml Ether zum Spülen) und destilliertes Bortrifluoridetherat (30 µl; 0,24 mmol) zugegeben. Dann wird 1 h bei -78°C gerührt und danach innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmengelassen. Anschließend wird ein 9 : 1-Gemisch von gesättigter NH₄Cl-Lösung und konzentrierter NH₄OH-Lösung zugegeben, worauf 20 min gerührt wird. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 102 mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird. Es werden 61 mg der angestrebten 13-epi- Verbindung in Form einer farblosen, lackartigen Substanz (Ausbeute 61%) sowie 22,5 mg des anderen Isomers erhalten.
Isomer 1:
IR-Spektrum (CHCl₃):1707; Massenspektrum:478 (M·+); 335, 277, 219.
13-epi-Verbindung, Isomer 2:
IR-Spektrum (CHCl₃):1707; Massenspektrum:335, 277, 219; FD:478.
Stufe B 1α,6β,7b,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxylabdan- 11-on und entsprechende 13-epi-Verbindung
17,5 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts (Isomer 2) werden in 0,84 ml Tetrahydrofuran und 0,6 ml 7 N Salzsäure bei 20°C gerührt. Nach 18 h werden nochmals 0,3 ml 2 N Salzsäure zugegeben, worauf 56 h weiter gerührt wird. Anschließend wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Cycohexan-Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Es werden 4,5 mg des angestrebten Produkts in Form eines homogenen, weißen Feststoffs erhalten. Ausbeute 30%.
NMR-Spektrum (300 MHz, CDCL₃):
Butyl-CH₃: 0,91 (t; J=7); CH₃: 1,07 (s), 1,27 (s), 1,36 (s), 1,39 (s), 1,59 (s); H-1: 4,69 (t nach Austausch; J=3); H-5: 2,09 (d; J=2,5); H-6: 4,49 (dd nach Austausch; J=2,5 und 4); H-7: 4,07 (d nach Austausch; J=4); CH₂-12: 2,48 und 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,24, 2,32, 2,39, 6,66.
Nach der gleichen Verfahrensweise wie oben beschrieben, wird, ausgehend vom in Stufe A erhaltenen Isomer 1, das angestrebte Produkt erhalten.
Beispiel 6 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labdyn-11-on Stufe A 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-14,15-dinor-8,13-epoxylabdan- 11-on-13-carboxaldehyd-1,9-acetonid-6,7- carbonat Stufe A1 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden- 11-on-7-acetyl-1,9-acetonid
Eine Lösung von 410 mg Forskolin (1,0 mmol) in 20 ml Methylenchlorid wird bei 20°C unter Rühren zunächst mit 0,14 ml 2-Methoxypropen (1,5 mol) und anschließend mit 0,1 ml einer 0,01-M-Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid versetzt. Nach 5 h wird unter Rühren mit etwa 100 ml wasserfreiem Kaliumcarbonat neutralisiert. Danach wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung wiederaufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1) gereinigt, wobei 417 mg des angestrebten Produkts erhalten werden. Ausbeute 93%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3605, 1740, 1714, 1250; Massenspektrum:450 (M·+); 432, 43.
Stufe A2 1α,6β,7b,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden- 11-on-1,9-acetonid
Zu einer Lösung des in Stufe A1 erhaltenen Produkts (563 mg, 1,25 mmol) in 28 ml Methanol werden bei 20°C 2,5 ml 2 N Natriumhydroxidlösung (4 mol) zugesetzt, worauf über Nacht gerührt wird. Anschließend wird das Methanol unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck werden 517 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Ausbeute 100%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3588, 3058, 1713, 1640; Massenspektrum:408 (M·+); 390, 350.
Stufe A3 1α,6β,7b,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden- 11-on-1,9-acetonid-6,7-carbonat
205 mg (0,5 mmol) des in Stufe A2 erhaltenen Produkts werden in 10 ml Toluol mit 163 mg Carbonyldiimidazol (2 mol) 5 h bei 60°C gerührt, worauf nochmals 50 mg Carbonyldiimidazol zugesetzt werden und weitere 6 h am Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird dann in Wasser eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck werden 258 mg Produkt erhalten, das säulenchromatographisch an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 95 : 5) gereinigt wird, wobei 213 mg des angestrebten Produkts in Form eines homogenen, weißen Pulvers erhalten werden. Ausbeute 98%.
NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl₃):
CH₃: 1,10 (s), 1,21 (s), 1,30 (s), 1,36 (s), 1,38 (s), 1,39 (s); 1,46 (s); H-1: 4,42 (dd; J=2 und 3); H-5: 2,61 (d; J= 3,5); H-6: 5,11 (dd; J=3,5 und 6,5); H-7: 4,84 (d; J= 6,5); CH₂-12: 2,70 und 3,06 (d; J=19); H-14: 6,03 (dd; J=10,5 und 17); CH₂-15: 5,00 (dd; J=1 und 10,5) und 5,22 (dd; J=1 und 17).
Stufe A4 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-14,15-dinor-8,13-epoxylabdan- 11-on-13-carboxaldehyd-1,9-acetonid-6,7- carbonat
Eine Lösung von 327 mg (0,75 mmol) des in Stufe A3 erhaltenen Produkts in 10 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Pyridin (15 mmol) wird in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -78°C abgekühlt, worauf dann bis zur Erzielung einer leichten, blaß graublauen Färbung ein Gemisch von Sauerstoff und Ozon durch die Lösung hindurchgeleitet wird. Anschließend wird bis zur Entfärbung noch 10 min ein Stickstoffstrom durchgeleitet, worauf 0,05 ml Dimethylsulfid zugesetzt werden; anschließend wird auf 20°C erwärmengelassen. Nach weiteren 30 min Rühren wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylenacetat 95 : 5) gereinigt. Auf diese Weise werden 308 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten. Ausbeute 94%.
IR-Spektrum (CHCl₃):2820, 1802, 1740, 1726; Massenspektrum:436 (M·+); 421, 407, 43.
Stufe B 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labdin- 11-on-1,9-acetonid-6,7-carbonat
Eine Lösung von Dimethyldiazomethylphosphonat (60 mg; 0,4 mmol) in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei -78°C unter Stickstoff mit einer 1,5-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,27 ml; 0,4 mmol) (orange gefärbt) versetzt und anschließend bei -78°C 10 min gerührt. Danach wird eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (89 mg; 0,2 mmol) in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf 30 min bei -78°C gerührt, innerhalb von 30 min wieder auf Raumtemperatur erwärmengelassen und schließlich noch 16 h gerührt wird. Nach Zusatz von Methylenchlorid und Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 104 mg einer gelben, lackartigen Substanz erhalten. Die wäßrige Phase (∼50 ml) wird mit 5 ml 2 N Natriumhydroxidlösung versetzt, 4 h stehengelassen, mit 5,5 ml 2 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Auf diese Weise werden wiederum 5 mg der gelben, lackartigen Substanz erhalten. Die vereinigten Fraktionen werden durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 99 : 1, danach 9 : 1 und anschließend 1 : 1, schließlich reines Ethylacetat) gereinigt. Es wurden 22,5 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs (Ausbeute 25%) sowie 19 mg der entsprechenden 6,7-Dihydroxyverbindung in Form einer gelben, lackartigen Substanz (Ausbeute 23%) erhalten.
Stufe C 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labdin- 11-on-1,9-acetonid
Eine Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (Carbonat 22,5 mg; 0,052 mmol) in 2 ml Methanol wird mit 0,2 ml 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt; dann wird 21 h gerührt, wobei sich ein weißer, kristalliner Niederschlag bildet. Nach Zugabe von 0,22 ml 1 N Schwefelsäure und 20 min Rühren werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt; anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 23 mg des angestrebten Produkts in Form einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten. Ausbeute 100%.
Stufe D 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labdin- 11-on
Eine Lösung des in Stufe C erhaltenen Produkts (45 mg; 0,11 mmol) in 2 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,6 ml 2 N Salzsäure und 0,4 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann 16 h bei 20°C gerührt. Anschließend werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wird; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 43 mg einer gelben, lackartigen Substanz erhalten, die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 27 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 67%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3611, 3306, 1716; Massenspektrum:366 (M·+); 348.
Beispiel 7 1α,6β,7β,9a-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-7-acetyl-14-labdin- 11-on
Eine Lösung des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts (38,5 mg; 0,105 mmol) in 0,5 ml Pyridin wird mit einem 1 : 9-Gemisch von Acetanhydrid und Pyridin (150 µl; 159 mmol) versetzt und anschließend 17 h bei 20°C gerührt. Danach werden nochmals 150 µl des obigen Acetanhydrid-Pyridin- Gemischs zugesetzt, worauf 9 h gerührt, mit Methylenchlorid und Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 44 mg einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 29 mg des angestrebten Produkts in Form einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die in Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert. Ausbeute 67%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3609, 3478, 3306, 1744, 1717, 1371, 1245; Massenspektrum:408 (M·+); 390, 43.
Beispiel 8 1α,6b,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxylabdan-11-on Stufe A 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxy-14- labden-11-on-1,9-acetonid-6,7-carbonat
0,33 ml (0,5 mmol) einer 1,5-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden zu einer Suspension von 193 mg (0,5 mmol) n-Propyltriphenylphosphoniumbromid in 2,2 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei 0°C zugegeben. Nach 30 min wird die erhaltene orangefarbene Suspension in ein Kältebad von -78°C gebracht, worauf innerhalb von 2 min 56,3 mg des in Beispiel 6, Stufe A4, erhaltenen Produkts (0,125 mmol) in Lösung in 2 mg Tetrahydrofuran zugegeben werden. Anschließend wird die Temperatur unter Rühren innerhalb von 50 min auf 20°C ansteigen gelassen, wobei ein farbloses Reaktionsmedium erhalten wird. Nach weiteren 1 h 20 min Rühren wird in Methylenchlorid und einer Phosphatpufferlösung von pH 7 aufgenommen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Trocknen über Natriumsulfat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei werden 240 mg Rückstand erhalten, der in wenig Diethylether aufgenommen wird, um den Hauptteil des gebildeten Triphenylphosphinoxids nach Filtration zu eliminieren. Die Etherlösung liefert nach Eindampfen 107 mg Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Cyclohexan-Ethylacetat 9 : 1) gereinigt wird und 34 mg des angestrebten Produkts (Gemisch der Isomeren Z und E) liefert. Ausbeute 59%.
Stufe B 1α,6β,7b,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxylabdan- 11-on
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (34 mg; 0,073 mmol) in 5 ml 96%igem Ethanol in Gegenwart von 20 mg Palladium auf Aktivkohle (5%) wird 3,5 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird filtriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 34 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der in 3 ml Methanol gelöst wird. Nach Zusatz von 0,3 ml 1 N Natriumhydroxidlösung wird 15 h gerührt, wobei sich ein weißer, kristalliner Niederschlag bildet. Dann werden 0,33 ml 1 N Salzsäure zugesetzt, worauf 30 min gerührt wird (Auflösung). Nach Zusatz von Methylenchlorid und Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 32 mg eines farblosen, lackartigen Produkts erhalten, das in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Dann werden 1,6 ml 2 N Salzsäure und 0,4 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, wonach 26 h gerührt wird. Nach Zusatz von Methylenchlorid und Wasser wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 30 mg eines farblosen, lackartigen Produkts erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1) gereinigt wird. Es werden 25 mg des angestrebten Produkts in Form einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die in Gegenwart von Cyclohexan einen weißen Feststoff ergibt. Ausbeute 85%.
Massenspektrum:398 (M·+); 380, 365, 324.
Beispiel 9 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxy-7-acetyllabdan- 11-on
Eine Lösung des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts (24 mg; 0,06 mmol) in 0,3 ml Pyridin wird mit einem 1 : 9-Gemisch von Acetanhydrid und Pyridin (120 µl; 0,127 mmol) versetzt und dann 23 h gerührt. Anschließend werden Methylenchlorid und Wasser zugesetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 24 mg einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1) gereinigt wird. Es werden 11,5 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 43%.
Massenspektrum:440 (M·+); 422, 43.
Beispiel 10 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden-11-on und entsprechende 13-epi-Verbindung Stufe A 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-7-acetyl-8,13-epoxy- 14,15-dinor-12-labden-11-on-1,9-acetonid Stufe A1 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-7-acetyl-14,15-dinor- 8,13-epoxylabdan-11-on-13-carboxaldehyd-1,9- acetonid
In eine farblose Lösung von 406 mg des in Stufe A1 von Beispiel 6 erhaltenen Produkts (0,9 mmol) in 10 ml Methylenchlorid, das 0,5 ml Methanol und 0,185 ml Pyridin (2,5 mol) enthält, wird unter Rühren bei -78°C ein Strom von Sauerstoff und Ozon eingeleitet, bis eine blasse blaugraue Färbung auftritt. Anschließend wird 15 min ein Argonstrom durch die Lösung durchgeleitet, wonach 0,1 ml (1,36 mmol) Dimethylsulfid zugesetzt wird, worauf auf 20°C erwärmengelassen wird. Anschließend wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck wird ein Rückstand von 434 mg eines weißen Feststoffs erhalten. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Cyclohexan-Ethylacetat 4 : 1) werden 370 mg des angestrebten Aldehyds in Form eines weißen Feststoffs isoliert. Ausbeute 91%.
IR-Spektrum (CHCl₃):1724; Massenspektrum:437, 423, 43; FD:452 (M), 423.
Stufe A2 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14,15-dinor- 12-labden-11-on-1,9-acetonid
Eine Lösung von 340 mg des in Stufe A1 erhaltenen Produkts (0,75 mmol) in 4,3 ml Pyridin wird mit 63 mg (1,2 mol) Hydroxylaminhydrochlorid bei 20°C 2 h 15 min gerührt. Anschließend wird in Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei mit Toluol codestilliert wird, um die Pyridinspuren abzutrennen. Das in quantitativer Ausbeute erhaltene Oxim wird dann in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zusatz von 244 mg Carbonyldiimidazol (2 mol) wird 3,5 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck werden 341 mg des angestrebten Nitrils erhalten. Ausbeute 100%.
NM-Spektrum (250 MHz; CDCl₃):
CH₃: 1,03 (s), 1,26 (s), 1,46 (s) (x2), 1,56 (s), 1,61 (s), 1,63 (s);
H-1: 4,35 (m); H-5: 2,26 (d; J=2); H-6: 4,48 (dd; J=2 und 3,5); H-7: 5,26 (d; J=3,5); CH₂-12: 2,79 und 3,15 (d; J=20).
Eine Lösung von 280 mg des Nitrils (0,62 mmol) in 10 ml Methanol und 1 ml 2 N Natriumhydroxidlösung wird bei 20°C über Nacht gerührt. Dann wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 230 mg Rückstand anfallen. Nach Säulenchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 9 : 1) werden 214 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten; Ausbeute 90%.
IR-Spektrum (CHCl₃):3610, 3519, 1665, 1621; UV-Spektrum (EtOH):280 nm; ε=9000; Massenspektrum:365, 322, 307.
Stufe A3 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-7-acetyl-8,13-epoxy-14,15- dinor-12-labden-11-on-1,9-acetonid
Es wird wie in Beispiel 9 verfahren, wobei als Ausgangsmaterial das in Stufe A2 erhaltene Produkt eingesetzt und die angestrebte Verbindung erhalten wird.
Stufe B 1a,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden- 11-on und entsprechende 13-epi-Verbindung
Eine Lösung von Vinyltributylzinn (1,226 g; 3,75 mmol) in 6 ml trockenem Ether wird unter Argon mit einer 1,6-M- Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,875 ml; 3 mmol) versetzt und dann 2 h gerührt. Anschließend wird zu dieser Lösung eine Suspension von Kupfer(I)-jodid (343 mg; 1,8 mmol) in 6 ml Ether bei -50°C unter Stickstoff (graue Färbung) zugesetzt, worauf 2,5 h bei -45 bis -25°C gerührt wird (schwarze Suspension). Danach wird auf -78°C abgekühlt und mit destilliertem Bortrifluoridetherat (165 µl; 1,34 mmol) und einer Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (123 mg; 0,3 mmol) in 20 ml Ether (+2 ml Ether zum Spülen) versetzt. Nach 40 min Rühren bei -78°C wird innerhalb von 35 min auf Raumtemperatur erwärmengelassen. Im Anschluß daran wird eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogentartrat zugesetzt, worauf über Nacht gerührt wird; hierbei bildet sich ein blaßgelber Niederschlag. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird mit Methylenchlorid aufgenommen und filtriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 1,437 g eines orangefarbenen Öls erhalten, das einen Feststoff enthält, der wie in Stufe D von Beispiel 6 angegeben behandelt wird. Dabei werden 1,410 g eines orangefarbenen Öls erhalten, das einen Feststoff enthält, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 9 : 1, anschließend 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 4 mg des angestrebten Produkts in Form einer farblosen, lackartigen Substanz (Ausbeute 3,6%) und 25 mg des anderen angestrebten Isomers (13-epi-Verbindung) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten (Ausbeute 22,5%).
13-epi-Verbindung:
IR-Spektrum (Nujol):3480, 3365, 3290, 1706, 1642; Massenspektrum: (M·+); 350.
Beispiel 11 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-13-epi-7-acetyl-8,13-epoxy-14- labden-11-on und entsprechendes 13-epi-Isomer
Eine Lösung des in Beispiel 10 erhaltenen Produkts (13-epi-Isomer, 20 mg; 0,054 mmol) in 0,5 ml Pyridin wird mit einem 1 : 9-Gemisch von Acetanhydrid und Pyridin (77 µl; 0,08 mmol) versetzt und 16 h gerührt. Nach weiterer Zugabe von 77 µl dieses Gemischs und weiteren 5 h Rühren werden 160 µl dieses Gemischs zugesetzt, worauf 3 h 45 min gerührt wird; schließlich werden nochmals 160 µl des genannten Gemischs zugesetzt, wonach 1,5 h gerührt wird. Nach Zusatz von Methylenchlorid und Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 19 mg einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 3 mg des 1,9-Diacetats (Ausbeute 12%) und 10,5 mg der angestrebten 13-epi-Verbindung in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten (Ausbeute 47%).
Massenspektrum:410 (M·+); 392, 43.
Nach der gleichen Verfahrensweise wie oben wird ausgehend vom anderen in Beispiel 10 erhaltenen Isomer das angestrebte Produkt mit gleicher Ausbeute erhalten.
Beispiel 12 1α,6β,7β,9α,14-Pentahydroxy-15-nor-8,13-epoxylabdan-11-on Stufe A 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden- 11-on
Forskolin (821 mg; 2 mmol) wird mit 3 mm einer 1 N Natriumhydroxidlösung in 9 ml Wasser und 48 ml Methanol versetzt, wonach 62 h gerührt wird (rasche Auflösung). Nach Zusatz von Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 0,80 g eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 750 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 100%.
Stufe B 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-8,13-epoxy-14-labden- 11-on-1,9 : 6,7-bis(carbonat)
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (150 mg; 0,4 mmol) in 10 ml Toluol wird mit Carbonyldiimidazol (649 mg; 4 mmol) versetzt und anschließend 6 h auf 80 bis 85°C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 0,18 g eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 98 : 2) gereinigt wird. Es werden 159 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 94%.
Stufe C 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-14,15-dinor-8,13-epoxylabdan- 11-on-13-carboxaldehyd-1,9 : 6,7-bis(carbonat)
In eine Lösung des in Stufe B erhaltenen Produkts (149 mg; 0,35 mmol) in 6 ml Methylenchlorid und 4 ml Methanol wird bei -78°C ein Ozon-Sauerstoff-Strom eingeleitet, bis eine hellblaue Färbung auftritt. Dann wird 20 min ein Stickstoffstrom eingeleitet, worauf 260 µl Methylsulfid zugesetzt werden. Dann wird aus Raumtemperatur erwärmengelassen und 2 h gerührt. Nach Zusatz von Methylenchlorid und Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Es werden 188 mg einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten, die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid- Diethylether 9 : 1) gereinigt wird. Es werden 137 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 91%.
IR-Spektrum (CHCl₃):1835, 1814, 1765, 1714, 1691; Massenspektrum:422 (M·+); 393, 349; FD:422, 393.
Stufe D 1α,6β,7β,9α,14-pentahydroxy-15-nor-8,13-epoxylabdan- 11-on-1,9 : 6,7-bis(carbonat)
Eine Lösung des in Stufe C erhaltenen Produkts (85 mg; 0,2 mmol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit Lithium- tri-t-butoxyaluminiumhydrid (56 mg; 0,22 mmol) versetzt und danach 1 h 25 min gerührt. Dann werden nochmals 5 mg Hydrid zugesetzt, wonach noch 45 min gerührt wird. Anschließend wird eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, mit Methylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Nach Wiederaufnehmen in Methylenchlorid und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 92 mg eines weißen Feststoffs erhalten, der durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Diethylether 9 : 1, danach 8 : 2) gereinigt wird. Es werden 57 mg des angestrebten Produkts in Form eines glasartigen Feststoffs erhalten. Ausbeute 66%.
Stufe E 1α,6β,7β,9α,14-pentahydroxy-15-nor-8,13-epoxylabdan- 11-on
Eine Suspension des in Stufe D erhaltenen Produkts (57 mg; 0,13 mmol) in 5 ml Methanol wird mit 1 ml 1 N Natriumhydroxidlösung versetzt und dann 24 h gerührt. Nach Zusatz von 3 ml Wasser wird 48 h gerührt, nochmals mit 1 ml Wasser versetzt und wiederum 24 h gerührt. Im Anschluß daran wird mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Nach Wiederaufnehmen in Methylenchlorid und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Es werden 47,5 mg des angestrebten Produkts in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 95%.
IR-Spektrum (Nujol):3520, 3447, 3339, 3188, 1714; Massenspektrum:372 (M·+); 354, 341, 336, 323, 305.
Beispiel 13 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-14,15-dinor-8,13-epoxylabdan- 11-on-13-carboxaldehyd-1,9 : 6,7-bis(acetonid) und 1α,6β,7β,9α- Tetrahydroxy-14,15-dinor-8,13-epoxylabdan-11-on- 13-carboxy-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
In eine Lösung von 449 mg des in Stufe A von Beispiel 1 erhaltenen Produkts (1,0 mmol) in 12 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin (5 mol) wird bei -78°C ein Sauerstoff- Ozon-Gemisch eingeleitet. Nach 10 min tritt Ozonsättigung ein (blaß blaugraue Färbung), worauf die Einleitung des Sauerstoff-Ozon-Gemischs noch weitere 15 min fortgesetzt wird. Dann wird 20 min lang ein Stickstoffstrom durch die Lösung hindurchgeleitet, wonach 0,1 ml Dimethylsulfid zugesetzt und auf 20°C erwärmengelassen wird. Nach weiteren 30 min Rühren wird in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck werden 483 mg einer leicht gefärbten gummiartigen Substanz erhalten. Nach Säulenchromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid-Ethylacetat 95 : 5/Triethylamin 1‰) werden 160 mg des angestrebten 13-Carboxaldehyds erhalten. Ausbeute 35,5%. Durch anschließende Elution mit einem 85 : 15-Gemisch von Methylenchlorid und Methanol werden 198 mg der angestrebten 13-Carboxyverbindung erhalten. Ausbeute 42,5%.
IR-Spektrum der
13-Carboxyverbindung (CHCl₃): 3400, 1769, 1723.
Beispiel 14 1α,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxy-14- labden-11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid) Stufe A 1a,6β,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxy-14- labden-11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
Eine Suspension von n-Propyltriphenylphosphoniumbromid (385 mg; 1 mmol) in 4,4 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon bei Raumtemperatur mit einer 1,57-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,63 ml; 1 mmol) versetzt, worauf 30 min gerührt wird (orangefarbige Lösung, ∼0,2 M). 0,65 ml dieser Lösung (0,13 mmol) werden dann zu einer Lösung des in Beispiel 13 erhaltenen 13-Carboxaldehyds (54 mg; 0,12 mmol) in 2 ml Tetrahydrofuran unter Argon zugegeben, worauf 1 h 20 min bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach werden nochmals 0,25 ml der Ylidlösung (0,05 mmol) zugegeben, worauf weitere 30 min gerührt wird; nach weiterer Zugabe von nochmals 0,3 ml der Ylidlösung (0,06 mmol) wird wiederum 30 min gerührt. Nach Zusatz von Ether und Wasser wird mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 78 mg einer leicht gelben, lackartigen Substanz erhalten, die durch Chromatographie an Kieselsäure (Elutionsmittel Methylenchlorid) gereinigt wird. Es werden 22 mg des angestrebten Produkts (Gemisch der Isomeren E und Z) in Form einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten. Ausbeute 38%.
Stufe B 1α,6b,7β,9α-Tetrahydroxy-15-ethyl-8,13-epoxylabdan- 11-on-1,9 : 6,7-bis(acetonid)
Eine Lösung des in Stufe A erhaltenen Produkts (23 mg; 0,048 mmol) in 3 ml 96%igem Ethanol werden in Gegenwart von 10 mg Palladium auf Kohle (5%) unter Wasserstoffatmosphäre 3 h 15 min gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, worauf 23 mg des angestrebten Produkts in Form einer farblosen, lackartigen Substanz erhalten werden. Ausbeute 100%.
Pharmakologische Untersuchungen
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit gegenüber Adenylatcyclase in vitro getestet.
Das Enzym wurde dabei in ein Homogenisat von Hippocampusgewebe von Ratten dosiert, wobei die Bildung von cyclischem Adenosinmonophosphat aus ³²P-markiertem Adenosintriphosphat gemessen wurde.
Die prozentuale Stimulation des Enzyms wurde für jede untersuchte Verbindung bei zwei Konzentrationen (10-5 M und 10-4 M) untersucht, wobei auf Vergleichsversuche ohne Wirkstoff (=100%) bezogen wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin bedeuten:
R₆ und R₇ zugleich oder unabhängig H oder Acyl,R₁ (a) Methyl, das ggfs. substituiert ist mit OH, Halogen, Cyano, Amino, Phenyl, ggfs. verestertem Carboxy, Azido oder ggfs. mit C1-3-Alkyl substituiertem Carbamoyl,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH, wobei R′ H oder -CH₃ ist, wobei R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs. verestertes Carboxy, und wobei entweder R′₂ und R′′₂ zugleich H bedeuten oder einer der Substituenten R′₂ und R′′₂ H und der andere C1-3-Alkyl darstellen,
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, worin einer der Substituenten R₁ und R₂ β-CH₃ und der andere α-Vinyl, -CHO, Cyano, -CH=N-OH, -C₂H₅ oder -CH₃ bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R₆ H,
R₇ H oder Acetyl,
R₂ Methyl, Vinyl oder Ethinyl und
R₁ -CH₂OH, -CHO, Carboxy, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters, ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters,
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ bedeutet:
-CH₂-OH, -COOH oder -CH₂-COOH, die ggfs. in Form des Methyl- oder Ethylesters vorliegen,
4. 1α,6β,9α-Trihydroxy-7β-acetoxy-8,13-epoxy-14-labdin-11- on.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch
  • (1) Umsetzung einer Verbindung der Formel II worin bedeuten:
    R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
    R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
    • - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
    • - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
  • und
    R₁ Methyl,
    • (A) mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel IIa mit R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ wie oben, die gegebenenfalls umgesetzt wird,
      • (A1) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IIb die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (A1.1) mit Hydroxylamin-hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel IIe oder
        • (A1.2) mit Cyanwasserstoffsäure oder Acetoncyanohydrin zu einer Verbindung der Formel IIf oder
        • (A1.3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId
      • oder
      • (A2) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc worin X ein Halogenatom bedeutet, oder
      • (A3) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IId wie oben, die gegebenenfalls verestert wird,
    • oder
    • (B) mit einem Oxidationsmittel unter direktem Erhalt einer Verbindung der Formel IIb wie oben oder
    • (C) mit einem Halogenierungsmittel unter direktem Erhalt einer Verbindung der Formel IIc wie oben, die gegebenenfalls umgesetzt wird,
      • (C1) mit Cyanidionen zu einer Verbindung der Formel IIg die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (C1.1) mit Wasserstoffperoxid zu einer Verbindung der Formel IIh
      • oder
      • (C2) mit einem Alkaliazid zu einer Verbindung der Formel IIi die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (C2.1) mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der Formel IIj
    • oder
    • (D) mit einer Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IIk die gegebenenfalls umgesetzt wird,
      • (D1) mit einem Methylhalogenid zu einer Verbindung der Formel IIl worin X ein Halogenidion bedeutet, die erforderlichenfalls umgesetzt wird,
        • (D1.1) mit einer Base zu einer Verbindung der Formel IIm
    • oder
    • (E) mit einer starken Base und anschließend
      • (E1) mit einer Verbindung der Formel RBXworinRBC1-3-Alkyl, Alkyl oder Benzyl und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, oder mit einer Verbindung der FormelnR′B-O-(CH₂) n X oder R′B-S-(CH₂) n XworinR′BH, Alkyl oder eine OH- oder SH- Schutzgruppe, n1, 2 oder 3 und Xein Halogenatom oder eine Arylsulfonatgruppebedeuten, zu entsprechenden Verbindungen der Formeln IIn1, IIn2, IIn3, IIn4 bzw. IIn5 bzw. oder
      • (E2) mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel IIa wie oben oder
      • (E3) mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIc wie oben oder
      • (E4) mit einem Reagens zur Einführung einer Carboxygruppe zu einer Verbindung der Formel IIo die gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel II′o verestert wird worin Alk C1-4-Alkyl bedeutet, oder
      • (E5) mit einem Isocyanat der Formel R₀N=C=Oworin R₀ C1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet, zu einer Verbindung der Formel II′′o mit R₀ wie oben, oder
      • (E6) mit einem Reagens zur Einführung einer Alkoxycarbonylgruppe zu einer Verbindung der Formel II′o wie oben, oder
      • (E7) mit einer Verbindung der Formel worin R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder Methyl bedeuten, zu einer Verbindung der Formel IIp mit R′′ und R′′′ wie oben, die erforderlichenfaslls umgesetzt wird,
        • (E7.1) mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel IIq mit R′′ und R′′′ wie oben,
      • oder
      • (E8) mit einer Verbindung der Formel worin X ein Halogenidion oder ein Carboxylation bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IIk wie oben,
  • und
  • (2) Umsetzung der Verbindungen der Formeln IIa, IIb, IIc, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IIn1, IIn2, IIn3, IIn4, IIn5, IIo, II′o, II′′o, IIp bzw. IIq oder der unveränderten Verbindung der Formel II
    • (A) mit einem Reagens der Formeln R₂Cu, (R₂)₂CuLi, R₂RNTCuLi, R₂RNT(CN)Li₂ oder (R₂)₂Cu(CN)Li₂worin bedeuten:R₂dasselbe wie in Anspruch 1 mit Ausnahme von Ethinyl und RNTeine nicht übertragbare Gruppe,oder
    • (B) mit einem Reagens der Formel und anschließend mit Bleitetraacetat zu Verbindungen der Formel I, in der R₂ Ethinyl bedeutet,
      und gegebenenfalls anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der Formel Ia mit einem Oxidationsmittel zu Verbindungen der Formel Ib oder zu Verbindungen der Formel Id sowie gegebenenfalls anschließende Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen, bei denen eine oder mehrere OH-Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
      und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindungen, bei denen R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Erhalt von Verbindungen der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten,
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der R₁ Methyl und R₂ Ethinyl bedeuten, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
  • - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
  • - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
mit einem Diazaphosphonat der Formel in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel I und erforderlichenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel Ie, bei der eine oder mehrere OH- Gruppen mit einer Schutzgruppe geschützt sind, mit einem Mittel zur Schutzgruppenabspaltung
und gegebenenfalls Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel I, bei der R₆ und/oder R₇ OH bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel I, in der R₆ und/oder R₇ Acyloxy bedeuten.
7. Verbindungen der Formel IIA worin bedeuten:
R′₁, R′₆, R′₇ und R₉ OH oder geschütztes OH oder
R′₁ und R₉ sowie R′₆ und R′₇ zusammen Gruppen wobei Ra und Rb
  • - zugleich oder unabhängig H, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder
  • - zusammen ein Sauerstoffatom darstellen,
und RA1 (a) Methyl, das substituiert ist mit Halogen, Cyano, Amino, Phenyl, ggfs. verestertem Carboxy, Azido oder ggfs. mit C1-3-Alkyl substituiertem Carbamoyl,
(b) Ethyl, das ggfs. substituiert ist mit Diethylamino, Trimethylammonium, ggfs. verethertem OH, ggfs. verethertem SH, Vinyl oder Phenyl,
(c) C3-4-Alkyl, das ggfs. substituiert ist mit ggfs. verethertem OH oder ggfs. verethertem SH, wobei R′ H oder -CH₃ ist, wobei R′′ und R′′′ zugleich oder unabhängig H oder -CH₃ sind,
-CHO, Cyano, ggfs verestertes Carboxy, wobei, wenn RA1 eine reaktive Funktion aufweist, diese Funktion gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt ist.
8. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff.
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