DE3805913A1 - Substituted pyrimidines - Google Patents

Abstract

Substituted pyrimidines can be prepared by reduction of appropriate ketones and, if appropriate, subsequent hydrolysis, cyclisation, hydrogenation and isomer separation. The novel compounds can be used as active ingredients in medicaments.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Pyrimidine, Zwi­ schenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to substituted pyrimidines, Zwi connections to their manufacture, their manufacture and their use in drugs.

Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lacton­ derivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [EP-A 22 478; US 42 31 938]. Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG- CoA-Reduktase [EP-A 11 14 027; US-Patent 46 13 610].It is known that lactone isolated from fungal cultures derivative inhibitors of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase) are [EP-A 22,478; US 42 31 938]. In addition, there are also certain Indole derivatives or pyrazole derivatives inhibitors of HMG CoA reductase [EP-A 11 14 027; U.S. Patent 4,613,610].

Es wurden substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel (I),There were substituted pyrimidines of the general Formula (I),

in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl­ thio, Triflourmethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Aryl­ thio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Ar­ alkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkyl­ thio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Al­ kylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aral­ kylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl­ thio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl­ sulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxy­ carbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Aryl­ thio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Ar­ alkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkyl­ thio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl steht, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alk­ ylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aryl­ sulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein können,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, die bis zu 5fach gleich oder ver­ schieden substituiert sein können durch Alkyl, Alk­ oxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Aryl­ thio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluorme­ thyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxy­ carbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
und
A - für eine Gruppe der Formelin which
R¹ - represents cycloalkyl, or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, triflourmethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, or different, by fluoro, the same or different fluoro , Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkyl thio or alkylsulfonyl may be substituted,
R² - represents heteroaryl, which is up to 3 times the same or different by halogen, alkyl, alkoxy, alkyl thio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of
Formula -NR⁴R⁵ can be substituted,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy , Trifluoromethyl thio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
R³ - for hydrogen or
- stands for cycloalkyl, or
- represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkyl sulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxy carbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, or different, by fluoro, the same or different fluoro , Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkyl thio or alkylsulfonyl may be substituted,
or
- Heteroaryl, which is substituted up to 3 times the same or different by halogen, alkyl, alkoxy, alk ylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, aryl sulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵ could be,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times identically or differently by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluorme thyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxy carbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
X - represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-,
and
A - for a group of the formula

steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff,
- einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder
- ein Kation bedeutet.stands,
wherein
R⁶ means hydrogen or alkyl
and
R⁷ - hydrogen,
- An alkyl, aryl or aralkyl radical or
- means a cation.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substi­ tuierten Pyrimidine eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).Surprisingly, the substi according to the invention pyrimidines showed a good inhibitory effect the HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzyme A reductase).

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Koh­ lenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevor­ zugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclo­ hexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopen­ tyl, Cyclohexyl, Cyclohepthyl und Cyclooctyl genannt.Cycloalkyl generally represents a cyclic Koh Hydrogen hydrogen residue with 3 to 8 carbon atoms. Before the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclo are added hexyl ring. Examples are cyclopropyl, cyclopen called tyl, cyclohexyl, cyclohepthyl and cyclooctyl.

Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlen­ wasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevor­ zugt wird Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopro­ pyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Iso­ hexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooktyl genannt. Alkyl generally represents a branched carbon hydrogen residue with 1 to 12 carbon atoms. Before Lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms is added. For example, methyl, ethyl, propyl, isopro pyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, iso called hexyl, heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl.  

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauer­ stoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Koh­ lenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Be­ vorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoff­ atomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Eth­ oxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.Alkoxy generally means one via an acid straight-chain or branched Koh bound to the atom Hydrogen hydrogen residue with 1 to 12 carbon atoms. Be Lower alkoxy with 1 to about 6 carbon is preferred atoms. An alkoxy radical with 1 to is particularly preferred 4 carbon atoms. For example, methoxy, eth oxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, Isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or called isooctoxy.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwe­ felatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Koh­ lenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Be­ vorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlen­ stoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Me­ thylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butyl­ thio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexyl­ thio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.Alkylthio generally stands for a sweat felatom bound straight-chain or branched Koh Hydrogen hydrogen residue with 1 to 12 carbon atoms. Be Lower alkylthio with 1 to about 6 coals is preferred atoms of matter. An alkylthio radical is particularly preferred with 1 to 4 carbon atoms. For example, let me thylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butyl thio, isobutylthio, pentylthio, isopentylthio, hexyl thio, isohexylthio, heptylthio, isoheptylthio, octylthio or called isooctylthio.

Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradket­ tigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Me­ thylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropyl­ sulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsul­ fonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfo­ nyl. Alkylsulfonyl generally represents a straight chain term or branched hydrocarbon radical with 1 to 12 carbon atoms, bound via a SO₂ group is. Lower alkylsulfonyl is preferred with 1 to about 6 carbon atoms. For example: Me thylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropyl sulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsul fonyl, isopentylsulfonyl, hexylsulfonyl, isohexylsulfo nyl.  

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Aryl­ reste sind Phenyl, Naphtyl und Biphenyl.Aryl generally represents an aromatic radical with 6 to about 12 carbon atoms. Preferred aryl residues are phenyl, naphthyl and biphenyl.

Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauer­ stoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphtyloxy.Aryloxy generally represents an aromatic radical with 6 to about 12 carbon atoms, which is via an acid atom is bound. Preferred aryloxy radicals are Phenoxy or naphthyloxy.

Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphtylthio.Arylthio is generally aromatic Residue with 6 to about 12 carbon atoms, the one Sulfur atom is bound. Preferred arylthio residues are Phenylthio or naphthylthio.

Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.Arylsulfonyl is generally aromatic Radical with 6 to about 12 carbon atoms, which has a SO₂ group is bound. Examples include: Phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and biphenylsulfonyl.

Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoff­ atomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Koh­ lenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.Aralkyl generally represents one via an alkylene chain bound aryl residue with 7 to 14 carbon atoms. Aralkyl radicals with 1 to 6 Koh are preferred lenstoffatomen in the aliphatic part and 6 to 12 Koh Oil atoms in the aromatic part. For example the following aralkyl radicals are mentioned: benzyl, naphthylmethyl, Phenethyl and phenylpropyl.

Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aral­ koxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste ge­ nannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.Aralkoxy generally represents an aralkyl radical 7 to 14 carbon atoms, the alkylene chain via  an oxygen atom is bound. Aral are preferred koxy residues with 1 to 6 carbon atoms in aliphatic Part and 6 to 12 carbon atoms in the aromatic Part. For example, the following aralkoxy radicals are ge named: benzyloxy, naphthylmethoxy, phenethoxy and Phenylpropoxy.

Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Ar­ alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im alipha­ tischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromati­ schen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthio­ reste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phen­ ethylthio und Phenylpropylthio.Aralkylthio generally represents an aralkyl radical with 7 to about 14 carbon atoms being the alkyl chain is bound via a sulfur atom. Ar are preferred alkylthio residues with 1 to 6 carbon atoms in the alipha table part and 6 to 12 carbon atoms in the aromati part. For example, the following aralkylthio residues called: benzylthio, naphthylmethylthio, phen ethylthio and phenylpropylthio.

Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkyl­ rest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Al­ kylreste über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoff­ atomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien fol­ gende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenyl­ propylsulfonyl.Aralkylsulfonyl generally represents an aralkyl rest with 7 to about 14 carbon atoms, the Al kylreste is bound via a SO₂ chain. Prefers become aralkylsulfonyl radicals with 1 to 6 carbon atoms in the aliphatic part and 6 to 12 carbon atoms in the aromatic part. For example, fol called aralkylsulfonyl radicals: benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, phenethylsulfonyl and phenyl propylsulfonyl.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die FormelAlkoxycarbonyl can, for example, by the formula

dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen gerad­ kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxy­ carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl­ teil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Meth­ oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxy­ carbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.being represented. Alkyl stands for a straight line chain or branched hydrocarbon residue with 1 up to 12 carbon atoms. Lower alkoxy is preferred carbonyl with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part. An alkoxycarbonyl is particularly preferred 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part. For example the following alkoxycarbonyl radicals may be mentioned: meth oxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxy carbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlen­ stoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.Acyl generally represents phenyl or straight chain or branched lower alkyl of 1 to about 6 carbons atoms of matter that are bonded via a carbonyl group. Phenyl and alkyl radicals with up to 4 Koh are preferred len atoms. Examples include: benzoyl, Acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders be­ vorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or Iodine, preferably for fluorine, chlorine or bromine. Especially be Halogen is preferably fluorine or chlorine.

Heteroaryl im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromati­ schen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoff­ atome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien ge­ nannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Py­ rimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, und Isoindolyl.Heteroaryl is within the scope of the definition given above generally for a 5- to 6-membered aromati ring which acts as heteroatoms oxygen, sulfur and / or can contain nitrogen and the other aromatic rings can be fused. Prefers are 5- and 6-membered aromatic rings, one Oxygen, a sulfur and / or up to 2 nitrogen  contain atoms and optionally benzo-condensed are. Particularly preferred heteroaryl radicals are ge named: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Py rimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, Quinazolyl, quinoxalyl, phthalazinyl, cinnolyl, thiazolyl, Benzothiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, Isoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, Indolyl, and isoindolyl.

Falls R⁷ für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, bildet sich eine Estergruppe.If R⁷ is an alkyl, aryl or aralkyl radical, an ester group is formed.

Bevorzugt werden physiologisch verträgliche Ester, die in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hy­ drolysiert werden. Hierzu gehören beispielsweise Alkyl­ ester (C₁ bis C₆-Aryl (C₆ bis C₁₂), und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester. Insbesondere bevorzugt werden Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.Physiologically acceptable esters are preferred easily in vivo to a free carboxyl group and a corresponding physiologically acceptable alcohol hy be drolyzed. These include, for example, alkyl esters (C₁ to C₆ aryl (C₆ to C₁₂), and aralkyl esters (C₇ to C₁₀), preferably lower alkyl esters and benzyl esters. Methyl esters, ethyl esters, Propyl ester, benzyl ester.

Steht R⁷ für ein Kation so, ist bevorzugt ein physiolo­ gisch verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Cal­ ciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen, so­ wie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniederalkylamine (C₉ bis etwa C₆), Trinie­ derigalkylamine (C₁ bis etwa C₆), Dibenzylamin, N,N′- Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-β-phenylethylamin, N- Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholin, Dihydroabiethyl­ amin, N,N′-Bis-dihydroabiethylethylendiamin, N-Nieder­ alkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können.R⁷ stands for a cation, preferably a physiologically compatible metal or ammonium cation is meant. Alkali or alkaline earth metal cations, such as sodium, potassium, magnesium or calcium cations, and aluminum or ammonium cations, such as non-toxic substituted ammonium cations from amines such as di-lower alkylamines (C₉ to about C₆), trinie derigalkylamines (C₁ to about C₆), dibenzylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, N-benzyl- β- phenylethylamine, N-methylmorpholine or N-ethylmorpholine, dihydroabiethylamine, N, N'-bis-dihydroabiethylethylenediamine, N-lower alkylpiperidine and other amines, which can be used to form salts.

Bevorzugt werden substituierte Pyrimidine der Formel (I), in welcher
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Nie­ deralkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalk­ oxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Ben­ zoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsul­ fonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazi­ nyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thien­ yl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenyl­ ethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die ge­ nannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R² - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxa­ zolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochi­ nolyl, Phthalazinyl Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benz­ imidazolyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nie­ deralkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Ben­ zylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethyl­ thio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cy­ ano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluorme­ thylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff steht oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen oder
- für Niederalkyl stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluorme­ thyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Nie­ deralkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Ben­ zoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsul­ fonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenyl­ ethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluor­ methyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxa­ zolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochi­ nolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benz­ imidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Nie­ deralkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Ben­ zylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethyl­ thio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cy­ ano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluorme­ thylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁶,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der FormelSubstituted pyrimidines of the formula (I) in which
R¹ - stands for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
- represents lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, Nie deralkylthio, lower alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, lower alk oxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazi nyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrryl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, phenylsulfonyl, benzylsulfonyl, benzylsulfonyl , where the named heteroaryl and aryl radicals may be substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy,
R² - for thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzoxazazylyl, benzothazolylyl, benzothazolylyl can be substituted twice or the same or differently by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or never deralkoxycarbonyl, or
- represents phenyl or naphthyl, which can be substituted up to 4 times in the same or different manner by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethyl thio, Phenylethylsulfonyl, fluorine, chlorine, bromine, cy ano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
in which
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
R³ - stands for hydrogen or
- stand for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
- represent lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, never deralkoxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolyl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, benzylthoxy sulfonyl, phenylethio sulfonyl, phenylethylsulfonyl, phenyl where the heteroaryl and aryl radicals mentioned can be substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
- are thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxa zolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, Isochi nolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or Benz imidazolyl, up may be substituted twice or the same or differently by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or never deralkoxycarbonyl, or
- represent phenyl or naphthyl, which can be substituted up to 4 times in the same or different manner by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethyl thio, Phenylethylsulfonyl, fluorine, chlorine, bromine, cy ano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
in which
R⁴ and R⁵ have the meaning given above
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁶,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
X - represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-,
A - for a group of the formula

steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff oder - Niederalkyl bedeutet, und
R⁷ - Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀) bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.stands,
wherein
R⁶ means hydrogen or - lower alkyl, and
R⁷ - alkyl (C₁ to C₆), aryl (C₆ to C₁₂) or aralkyl (C₇ to C₁₀) means, or
- means a physiologically compatible cation.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.- Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Pro­ pylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxy­ carbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thi­ enyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl­ sulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfo­ nyl.
R² - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl stehen, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, But­ oxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethyl­ sulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phe­ nyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Meth­ oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso­ propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R³ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso­ butyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.- Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Iso­ propylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butyl­ thio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsul­ fonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobu­ tylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycar­ bonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phe­ nyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl­ oxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Py­ razolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochi­ nolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthia­ zolyl stehen, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Bu­ tyl, Isobutyl. tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Prop­ oxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbo­ nyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxy­ carbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, die bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, He­ xyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isoprop­ oxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfo­ nyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Flu­ or, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Eth­ oxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycar­ bonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein können,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht.
A - für eine Gruppe der Formel Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
R¹ - stands for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
- stands for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert .Butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.-butoxyylyl, pyryl, pyryl, benzylyl, pyryl, pyridyl, pyrid, acyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyrid, acyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, enyl, pyryl, benzyl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, benzyl, pyryl, enyl, pyryl, benzyl, pyrid, acyl, pyryl, benzyl, oxyl, benzyl, pyrid, acyl, methylyl, benzyl, pyrid, acyl, benzylyl, pyrid, , Phenyl, phenoxy, phenylthio, phenyl sulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl.
R² - represent pyridyl, pyrimidyl, quinolyl or isoquinolyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, or
represent phenyl, which can be substituted up to three times in the same or different ways by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, but oxy, isobutoxy, tert-butoxy, Methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, ethyl sulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxycarbonyl, propoxy Isobutoxycarbonyl or tert.butoxycarbonyl,
R³ - represents hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
- stand for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , Isobutoxy, tert-butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.butyl thio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, trisobutyl, trylsulfonyl, methylsulfonyl Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzoyl, acetyl, ethylcarbonyl, or by a group -NR⁴R⁵,
in which
R⁴ and R⁵ are the same or different and are methyl, ethyl, propyl, isopropyl butyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, acetyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl or phenylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridinyl, quinoline, isoquinolyl, thienyl, furyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals mentioned being fluorine, chlorine, methyl, ethyl , Propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or can be substituted
- stand for thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, Py razolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, Isochi nolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl or Benzthia zolyl, wherein said radicals are substituted by fluorine, chlorine, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. tert.butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert.butoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert.butoxycarbonyl may be substituted or
- are phenyl, which are up to 3 times the same or different by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, He xyl, isohexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy , tert.butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.butylsulfyl, phenyl, benzylsulfyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzylsulfonyl, phenyl, benzyl, sulfyl, benzyl, benzyl, benzyl, benzyl, Benzylthio, benzylsulfonyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromoxy, trifluoromethylthio, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.butoxycar bonyl or substituted by a group -NR⁴R⁵
in which
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
X - represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-.
A - for a group of the formula

steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet,
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.stands,
wherein
R⁶ means hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl,
and
R⁷ means hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or benzyl, or a sodium, potassium, calcium, or magnesium or ammonium ion.

Die erfindungsgemäßen substituierten Pyrimidine der all­ gemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlen­ stoffatome und können daher in verschiedenen stereo­ chemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.The substituted pyrimidines according to the invention of all general formula (I) have several asymmetrical coals atoms of matter and can therefore in different stereo chemical forms exist. Both the individual Isomers and their mixtures are the subject of Invention.

Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten:
a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfigu­ riert (III) sein können:Depending on the meaning of the group X or the radical A, there are different stereoisomers which should be explained in more detail below:
a) If the group -X- stands for a group of the formula -CH = CH-, the compounds according to the invention can exist in two stereoisomeric forms which can be E-configured (II) or Z-configured (III) on the double bond :

(R¹ bis R³, A haben die oben angegebene Bedeutung).(R¹ to R³, A have the meaning given above).

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).Those compounds of the general are preferred Formula (I) that are E-configured (II).

b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formelb) The rest -A- stands for a group of the formula

so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen.so have the compounds of the general formula (I) at least two asymmetric carbon atoms, namely the two carbon atoms on which the Hydroxy groups are bound. Depending on the relative Position of these hydroxy groups to each other, can the compounds according to the invention in the erythro- Configuration (IV) or in the threo configuration (V) are present.

Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R- Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).Both of the connections in Erythro- and in There are two Threo configurations Enantiomers, namely 3R, 5S isomer or 3S, 5R Isomer (erythro form) as well as 3R, 5R isomer and 3S, 5S isomer (threo form).

Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat. The erythro-configured ones are preferred Isomers, particularly preferably the 3R, 5S isomer as well the 3R, 5S-3S, 5R racemate.  

c) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formelc) The rest -A- stands for a group of the formula

so besitzen die substituierten Pyrimidine mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der Formelso have the substituted pyrimidines at least two asymmetric carbon atoms, namely that Carbon atom to which the hydroxy group is attached and the carbon atom on which the rest of the formula

gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substitu­ ierten Pyrimidine als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.is bound. Depending on the position of the hydroxy group for free valence on the lactone ring, the substit ized pyrimidines as cis-lactones (VI) or as trans lactones (VII) are present.

Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.Both from the cis-lactone and from the trans-lactone there are again two isomers, namely that 4R, 6R isomers or the 4S, 6S isomer (cis lactone), and the 4R, 6S isomer or 4S, 6R isomer (trans Lactone). Preferred isomers are the trans lactones. The 4R, 6S isomer is particularly preferred (trans) and the 4R, 6S-4S, 6R racemate.

Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyrimidine genannt:For example, the following isomeric forms of substituted pyrimidines called:

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in welchen
R¹ - für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl steht,
R² - für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Methoxy, Phenoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
R³ - für Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl,
- für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, substituiert sein kann,
X - für eine Gruppe der FormelThe compounds of the general formula I are very particularly preferred
in which
R¹ - stands for cyclopropyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl,
R² - stands for phenyl, which can be substituted up to twice the same or different by methyl, methoxy, phenoxy, fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
R³ - for methyl, isopropyl, tert-butyl,
represents phenyl, which can be substituted up to twice in the same or different manner by methyl, methoxy, fluorine, chlorine,
X - for a group of the formula

und
A - für eine Gruppe der Formeland
A - for a group of the formula

steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet. stands,
wherein
R⁶ means hydrogen
and
R⁷ means hydrogen, methyl or ethyl or means a sodium or potassium cation.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der sub­ stituierten Pyrimidine der allgemeinen Formel (I)In addition, a method for producing the sub substituted pyrimidines of the general formula (I)

in welcher
R¹, R², R³, X und A die oben genannte Bedeutung haben,
gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Ketone der allgemeinen Formel (VIII)in which
R¹, R², R³, X and A have the meaning given above,
found,
which is characterized in that one
Ketones of the general formula (VIII)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X= -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.in which
R¹, R² and R³ have the meaning given above,
and
R⁸ - represents alkyl, aryl or aralkyl,
reduced,
in the case of the production of the acids, the esters are saponified,
in the case of the production of the lactones, the carboxylic acids are cyclized,
in the case of the preparation of the salts, either the esters or the lactones are saponified,
in the case of the production of the ethylene compounds (X = -CH₂-CH₂-) the ethene compounds (X = -CH = CH-) are hydrogenated by customary methods,
and optionally separates isomers.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden: The method according to the invention can be carried out by the following Formula scheme are explained:  

Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trial­ kylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natri­ umboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl- hydrido-borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Na­ trium-cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduk­ tion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethyl­ boran durchgeführt.The reduction can be carried out with the usual reducing agents, preferred with those for the reduction of ketones suitable for hydroxy compounds are carried out. The reduction with is particularly suitable Metal hydrides or complex metal hydrides in inert Solvents, optionally in the presence of a trial kylborans. The reduction with complex is preferred Metal hydrides such as lithium boranate, natri umboranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkyl hydridoborates, sodium trialkyl hydridoborates, Na trium-cyano-trihydridoborate or lithium aluminum hydride carried out. The Reduk is very particularly preferred tion with sodium borohydride, in the presence of triethyl borane performed.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organi­ schen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingun­ gen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra­ chlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzu­ setzen.The usual organi are suitable as solvents solvents that are affected by the reaction conditions not change. These preferably include ethers such as for example diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or dimethoxyethane, or halogenated hydrocarbons such as for example dichloromethane, trichloromethane, tetra chloromethane, 1,2-dichloroethane, or hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene. Likewise it is possible to use mixtures of the solvents mentioned put.

Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen beispiels­ weise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natri­ umborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.The reduction of the ketone group is particularly preferred carried out to the hydroxy group under conditions at which the other functional groups, for example  as the alkoxycarbonyl group are not changed. The use of natri is particularly suitable for this umborohydride as reducing agent, in the presence of Triethylborane in inert solvents such as preferably Ethers.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von -80°C bis Raumtemperatur (etwa +30°C), bevorzugt von -78°C bis 0°C.The reduction generally takes place in one temperature range from -80 ° C to room temperature (approx. + 30 ° C), preferably from -78 ° C to 0 ° C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzufüh­ ren (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process according to the invention is generally described in Normal pressure carried out. But it is also possible that Procedure to be carried out under vacuum or overpressure ren (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.Generally the reducing agent is used in an amount from 1 to 2 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the keto compound used.

Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe redu­ ziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Ein­ fachbindung erfolgt.Under the reaction conditions given above general the carbonyl group to the hydroxyl group redu adorns without reducing the double bond to the one subject binding.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Be­ dingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung redziert wird. For the preparation of compounds of the general formula (I) in which X represents an ethylene grouping, can the reduction of the ketones (III) under such Be conditions are carried out under which both the Carbonyl group as well as the double bond reduced becomes.  

Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.In addition, it is also possible to reduce the Carbonyl group and the reduction of the double bond in two separate steps.

Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)The carboxylic acids in the general formula (I) correspond to the formula (Ic)

in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben.in which
R¹, R², R³, R⁶ and X have the meaning given above.

Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)The carboxylic acid esters in the context of the general formula (I) correspond to the formula (Id)

in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl, Aryl oder Aralkyl, steht.in which
R¹, R², R³, R⁶ and X have the meaning given above,
and
R⁸ - represents alkyl, aryl or aralkyl.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)The salts of the compounds according to the invention in the context general formula (I) corresponds to formula (Ie)

in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung haben,
und
M ⁿ⁺ für ein Kation mit der Wertigkeit n steht. Die bevorzugte Wertigkeit ist 1 oder 2.in which
R¹, R², R³, R⁶ and X have the meaning given above,
and
M ^{n + stands} for a cation with the valency n . The preferred value is 1 or 2.

Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) ent­ sprechen der Formel (If)The lactones in the general formula (I) ent speaking the formula (If)

in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angebene Bedeutung haben.in which
R¹, R², R³, R⁶ and X have the meaning given above.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Car­ bonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lac­ tone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zu­ nächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behan­ deln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen For­ mel (Ic) überführt werden können.To produce the carboxylic acids of the invention general formula (Ic) are generally the Car bonic acid esters of the general formula (Id) or the lac tones of the general formula (If) according to customary methods saponified. The saponification is generally carried out by the esters or the lactones in inert solvents treated with common bases, generally to the salts of the general formula (Ie) are formed next, which then followed in a second step by Behan with acid into the free acids of the general form mel (Ic) can be transferred.

Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali­ hydroxyde oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt. The usual bases are suitable for saponification inorganic bases. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as Sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium bicarbonate, or alkali alcoholates such as Sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium methoxide, Potassium ethanolate or potassium tert-butoxide. Especially sodium hydroxide or potassium hydroxide are preferred used.  

Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Löse­ mittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkoholate wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alko­ hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Water is suitable as a solvent for the saponification or the organic solvents common for saponification medium. These preferably include alcoholates such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ether such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alko are particularly preferred get like methanol, ethanol, propanol or isopropanol used. It is also possible to use mixtures of the above Use solvents.

Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.The saponification is generally at a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably from + 20 ° C to + 80 ° C.

Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).In general, the saponification is carried out at normal pressure carried out. It is also possible with negative pressure or work at overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).

Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.When the saponification is carried out, the base in generally in an amount of 1 to 3 mol, preferred from 1 to 1.5 mol based on 1 mol of the ester or Lactons used. It is particularly preferably used molar amounts of the reactants.

Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Be­ handeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säu­ ren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie bei­ spielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteil­ haft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Ver­ seifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.When carrying out the reaction arise in the first Step the salts of the compounds of the invention (Ie) as intermediates that can be isolated. The acids (Ic) according to the invention are obtained from Be act the salts (Ie) with conventional inorganic acid  Ren. These preferably include mineral acids such as for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid or phosphoric acid. It has with the Production of the carboxylic acids (Ic) here as an advantage proven, the basic reaction mixture of Ver in a second step without isolation of the Acidify salts. The acids can then be used in the usual way Way to be isolated.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbon­ säuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, bei­ spielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in An­ wesenheit von Molsieb.For the preparation of the lactones of the formula according to the invention (If) are generally the carbon of the invention acids (Ic) cyclized by conventional methods, at for example by heating the corresponding acid in inert organic solvents, optionally in An presence of molecular sieve.

Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetra­ lin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Ge­ mische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenswasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.Hydrocarbons are suitable as solvents such as benzene, toluene, xylene, petroleum fractions, or tetra lin or diglyme or triglyme. Preferred are benzene, Toluene or xylene used. It is also possible Ge use mixtures of the solvents mentioned. Especially preferably hydrocarbons are used, in particular Toluene, in the presence of molecular sieve.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Tempera­ turbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.The cyclization is generally in a tempera range from -40 ° C to + 200 ° C, preferably from -25 ° C to + 50 ° C.

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The cyclization is generally at normal pressure carried out, but it is also possible the procedure  to be carried out under vacuum or overpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten or­ ganischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserab­ spaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Di­ cyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl­ N′-[2-(N″-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.In addition, the cyclization is also in inert or ganic solvents, with the help of cyclizing or dehydrating agents. As water-draining cleaving agents are preferred carbodiimides used. Preferred carbodiimides are N, N'-Di cyclohexylcarbodiimide paratoluenesulfonate, N-cyclohexyl N ′ - [2- (N ″ -methylmorpholinium) ethyl] carbodiimide or N- (3-Dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride used.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydroforan oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispiels­ weise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlen­ stoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylen­ chlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff einge­ setzt.The usual solvents are suitable organic solvents. These preferably include ethers such as diethyl ether, tetrahydroforan or dioxane, or Chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or hydrocarbons such as Benzene, toluene, xylene or petroleum fractions. Especially chlorinated hydrocarbons such as are preferred as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride substance, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, or petroleum fractions. Be particularly preferred Chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride puts.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt. The reaction is generally at a temperature range from 0 ° C to + 80 ° C, preferably from + 10 ° C to + 50 ° C carried out.  

Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien ein­ zusetzen.When performing the cyclization it turned out to be proved to be advantageous using the cyclization method of carbodiimides as dehydrating agents clog.

Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitli­ chen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereo­ chemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 be­ schrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Beson­ ders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)The separation of the isomers into the stereoisomerically uniform constituents is generally carried out by customary methods as described, for example, by EL Eliel, Stereo chemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962. The separation of the isomers at the racemic lactone stage is preferred. The racemic mixture of the trans-lactones (VII) is particularly preferred by treatment with either D - (+) - or L - (-) - α- methylbenzylamine by conventional methods in the diastereomeric dihydroxyamides (Ig)

überführt, die anschließend wie üblich durch Chromato­ graphie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereo­ meren getrennt werden können. Anschließend Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium­ hydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro­ panol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Di­ hydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyc­ lisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For­ mel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfigura­ tion der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.transferred, which then as usual by Chromato graphy or crystallization in the individual diastereos mer can be separated. Then hydrolysis the pure diastereomeric amides by customary methods, for example by treating the diastereomeric amides with inorganic bases such as sodium hydroxide or potassium  hydroxide in water and / or organic solvents such as Alcohols e.g. B. methanol, ethanol, propanol or isopro panol, give the corresponding enantiomerically pure Di hydroxy acids (Ic), which are described by Cyc lization converted into the enantiomerically pure lactones can be. Generally applies to manufacturing of the compounds of the general for mel (I) in enantiomerically pure form that the configura tion of the end products according to the method described above depends on the configuration of the starting materials.

Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispiel­ haft erläutert werden: The separation of isomers is shown in the following example are explained:  

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.The ketones (VIII) used as starting materials are New.

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs­ gemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)There was a process for the preparation of the Invention ketones of the general formula (VIII)

in welcher
R¹, R², R³ und R⁷ die oben genannte Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)in which
R¹, R², R³ and R⁷ have the meaning given above,
found, which is characterized in that aldehydes of the general formula (IX)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formelin which
R¹, R² and R³ have the meaning given above,
in inert solvents with acetoacetic ester of the general formula

in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.in which
R⁸ has the meaning given above,
in the presence of bases.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:The method according to the invention can, for example, by following formula scheme are explained:

Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenylli­ thium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropyl­ amid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexame­ thyldisilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.The usual strongly basic bases come here Connections in question. These preferably include organolithium Compounds such as N-butyllithium, sec.butyllithium, tert.butyllithium or phenylli thium, or amides such as lithium diisopropyl  amide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexame thyldisilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride. It is also possible to mix the use bases mentioned. Be particularly preferred N-butyllithium or sodium hydride or a mixture thereof used.

Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organi­ schen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxy­ ethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzu­ setzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethyl­ ether oder Tetrahydrofuran verwendet.The usual organi are suitable as solvents solvents that can be found under the reaction conditions Don `t change. These preferably include ethers such as Diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxy ethane, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Cyclohexane, hexane or petroleum fractions. Likewise it is possible to use mixtures of the solvents mentioned put. Ethers such as diethyl are particularly preferred ether or tetrahydrofuran used.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbe­ reich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raum­ temperatur durchgeführt.The reaction is generally carried out in a temperature range range from -80 ° C to + 50 ° C, preferably from -20 ° C to room temperature carried out.

Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durch­ geführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Un­ terdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,8 bis 5 bar.The process is generally carried out at normal pressure led, but it is also possible the procedure at Un terdruck or to perform at overpressure, for. B. in one Range from 0.8 to 5 bar.

Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessig­ ester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevor­ zugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt. When performing the procedure, acetoacetic acid becomes esters generally in an amount of 1 to 2 before added from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the aldehyde used.  

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438].The acetoacetic esters used as starting materials Formula (X) are known or can be according to known Methods are produced [Beilstein's Handbook of organic chemistry III, 632; 438].

Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropyl­ ester.Examples of acetoacetic esters for the process according to the invention are:
Methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate, propyl acetoacetate, isopropyl acetoacetate.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.The aldehydes used as starting materials general formula (IX) are new.

Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)A method of making the Aldehydes of the general formula (IX)

in welcher
R¹, R², R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Pyrimidine der allgemeinen Formel (X) im Temperatur­ bereich von -70°C bis +100°C zu Hydroxymethylverbin­ dungen der Formel (XI) reduziert, anschließend zu den entsprechenden Aldehyden (XII) oxidiert und diese mit Dialkyl-(C₁ bis C₄)-aminovinylphosphonaten in Anwesenheit von Natriumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dixan, vorzugsweise Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtem­ peratur zu den Aldehyden (IX) umsetzt.in which
R¹, R², R³ have the meaning given above,
found, which is characterized in that pyrimidines of the general formula (X) are reduced in the temperature range from -70 ° C to + 100 ° C to hydroxymethyl compounds of the formula (XI), then oxidized to the corresponding aldehydes (XII) and these with dialkyl (C₁ to C₄) aminovinyl phosphonates in the presence of sodium hydride in inert solvents such as ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dixane, preferably tetrahydrofuran in a temperature range from -20 ° C to + 40 ° C, preferably from -5 ° C to Room temperature to the aldehydes (IX).

Ihre Herstellung soll im folgenden beispielhaft für die Verbindungen des Typs (I) erläutert werden.Their manufacture is intended to serve as an example for the Compounds of type (I) are explained.

Hierbei werden gemäß Schema A Pyrimidine der Formel (X), in welchen
R⁸ für einen Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₈) steht, und R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben, im ersten Schritt (1) in inerten Lösemitteln wie Ethern, bei­ spielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit Metallhydriden als Reduktions­ mittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium­ cyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutylalu­ miniumhydrid oder Natrium-bis(-(2-methoxyethoxy)-di­ hydroaluminiat, in Temperaturbereichen von -70°C bis +100°C, vorzugsweise von -70°C bis Raumtemperatur, bzw. von Raumtemperatur bis 70°C je nach verwendetem Reduk­ tionsmittel zu den Hydroxymethylverbindungen (XI) redu­ ziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Lithiumalu­ miniumhydrid in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbe­ reich von Raumtemperatur bis 80°C durchgeführt. Die Hydroxymethylverbindungen (XI) werden im zweiten Schritt (2) nach üblichen Methoden zu den Aldehyden (VII) oxi­ diert. Die Oxidation kann beispielsweise mit Pyridinium­ chlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Alu­ miniumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlen­ wasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt werden, oder aber mit Tri­ fluoressigsäure/Dimethylsulfoxid nach den üblichen Methoden der Swern Oxidation durchgeführt werden. Die Aldehyde (XII) werden im dritten Schritt (3) bevorzugt mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinylphosphonat in An­ wesenheit von Natriumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur zu den Aldehyden (IX) umge­ setzt.According to Scheme A, pyrimidines of the formula (X) in which
R⁸ represents an alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl (C₆ to C₁₂) or aralkyl (C₇ to C₁₈), and R¹, R² and R³ have the meaning given above, in the first step (1) in inert solvents such as ethers for example, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably tetrahydrofuran or dioxane, preferably tetrahydrofuran, with metal hydrides as reducing agents, for example lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, sodium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or sodium bis (- (2-methoxy-aluminum-oxy-oxyhydrogen) -di-hydroalone-in-hydroalone range) 70 ° C. to + 100 ° C., preferably from -70 ° C. to room temperature, or from room temperature to 70 ° C., depending on the reducing agent used, to reduce the hydroxymethyl compounds (XI). The reduction is preferably carried out with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran a temperature range from room temperature to 80 ° C. The hydroxymethyl compounds (XI) are in the second step (2) by conventional methods oxidized to the aldehydes (VII). The oxidation can be carried out, for example, with pyridinium chlorochromate, optionally in the presence of aluminum oxide, in inert solvents such as chlorinated hydrocarbons, preferably methylene chloride, in a temperature range from 0 ° C. to 60 ° C., preferably at room temperature, or else with tri-fluoroacetic acid / dimethyl sulfoxide be carried out according to the usual methods of Swern oxidation. The aldehydes (XII) are preferably in the third step (3) with diethyl 2- (cyclohexylamino) vinylphosphonate in the presence of sodium hydride in inert solvents such as ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, preferably in tetrahydrofuran, in a temperature range from - 20 ° C to + 40 ° C, preferably from -5 ° C to room temperature to the aldehydes (IX) is converted.

Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyrimidine der Formel (X) erhält man hierbei im allgemeinen gemäß Schema B durch Oxidation von Dihydropyrimidinen (XIII). Die hierbei als Ausgangsstoffe eingesetzten Dihydro­ pyrimidine werden nach Methoden hergestellt (DE-A 1 03 796). Die Oxidation der Dihydropyrimidine (XIII) zu den Pyrimidinen (X) kann beispielsweise mit Chromoxid in Eisessig in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon als Oxidations­ mittel in inerten Lösungsmitteln wie Chlorkohlenwasser­ stoffe, vorzugsweise Methylenchlorid in einem Temperatur­ bereich von 0°C bis +100°C, vorzugsweise bei Raumtempera­ tur durchgeführt werden.The pyrimidines used here as starting materials the formula (X) is generally obtained in accordance with Scheme B by oxidation of dihydropyrimidines (XIII). The dihydro used as starting materials pyrimidines are produced by methods (DE-A 1 03 796). Oxidation of dihydropyrimidines (XIII) to the pyrimidines (X) can, for example, with chromium oxide in glacial acetic acid in a temperature range from -20 ° C to + 150 ° C, preferably at reflux temperature, or with 2,3-dichloro-5,6-dicyan-p-benzoquinone as an oxidation medium in inert solvents such as chlorinated hydrocarbon substances, preferably methylene chloride in one temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably at room temperature be carried out.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For­ mel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als Wirkstoffe in Arzneimitteln einge­ setzt werden. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3- Hydroxy-3-methyl-glutarylCoenzym A (HMG-CoA) Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbio­ synthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Artherio­ sklerose eingesetzt werden.The compounds of general for mel (I) have valuable pharmacological properties and can be used as active ingredients in drugs be set. In particular, they are inhibitors of the 3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase and as a result inhibitors of cholesterol bio synthesis. You can therefore use it to treat Hyperlipoproteinemia, lipoproteinemia or artherio sclerosis can be used.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Träger­ stoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98-Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can in a known manner usual formulations, such as tablets, Coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions and solutions using inert non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier substances or solvents. Therapeu table active compound in each case in a concentration from about 0.5 to 98% by weight, preferably 1 to 90% by weight, the total mixture is present, d. H. in quantities that are sufficient to the specified dosage range to reach.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungs­ mittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. The formulations are produced, for example by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, where e.g. B. in the case of using water as a diluent optionally organic solvents as Auxiliary solvents can be used.  

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B.: Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaolin, Tonerden, Talkuum, Kreide), synthetische Ge­ steinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgier­ mittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxy­ ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfo­ nate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Examples of auxiliary substances are:
Water, non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), carriers such as. B. natural rock flours (e.g. kaolin, clays, talc, chalk), synthetic rock flours (e.g. highly disperse silicic acid, silicates), sugar (e.g. cane, milk and glucose), emulsifier ( e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), dispersants (e.g. lignin, leached sulfite, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, Stearic acid and sodium lauryl sulfate).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Na­ triumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zu­ sammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesium­ stearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen kön­ nen die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. The application is carried out in the usual way, preferably oral, parenteral, perlingual or intravenous. In the event of Oral use can of course take tablets in addition to the carriers mentioned, also additives such as Na trium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like contain. Lubricants such as magnesium can also be used stearate, sodium lauryl sulfate and talc for tabletting can also be used. In the case of aqueous suspensions NEN the active ingredients other than the above-mentioned excipients with various flavor enhancers or colors be transferred.  

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions can be found of the active ingredients using suitable liquid Carrier materials are used.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körperge­ wicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has been found to be beneficial in intravenous administration amounts from about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight important to give effective results, and with oral application the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweisen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit we­ niger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary from reject the amounts mentioned, depending on body weight or type of application route, individual behavior towards the drug, the type of wording and the time or interval at which the administration takes place. So in some cases it may be sufficient to use we to get by less than the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. Larger in the case of application In quantities it may be advisable to combine them in several To distribute individual doses throughout the day.

Beispiel 1Example 1 (E/Z)-3-Ethoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-but-3-en-2-on(E / Z) -3-ethoxycarbonyl-4- (4-fluorophenyl) but-3-en-2-one

62 g (0,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 53,9 ml (0,5 mol) Acetessigsäuremethylester werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt, mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Pi­ peridin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Iso­ propanol versetzt und 48 g bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.62 g (0.5 mol) 4-fluorobenzaldehyde and 53.9 ml (0.5 mol) Methyl acetoacetate are dissolved in 300 ml of isopropanol submitted with a mixture of 2.81 ml (28 mmol) of Pi peridine and 1.66 ml (29 mmol) acetic acid in 40 ml iso propanol are added and 48 g are stirred at room temperature. The mixture is concentrated in vacuo and the residue distilled in a high vacuum.

Kp 0,5 mm: 138°C
Ausbeute: 50,5 g (45,5% der Theorie). Kp 0.5 mm: 138 ° C
Yield: 50.5 g (45.5% of theory).

Beispiel 2Example 2 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrimidin-5- carbonsäureethylester1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyrimidine-5- carboxylic acid ethyl ester

In 230 ml Ethanol werden 23,6 g (0,1 mol) Beispiel 1, 10,5 g (0,11 mol) Acetamidinhydrochlorid und 9,85 g (0,12 mol) Natriumacetat über Nacht unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Essigsäureethylester und 180 ml 1N-Salz­ säure versetzt, die organische Phase noch zweimal mit 100 ml 1N-Salzsäure gewaschen, die vereinigten wäßrigen Phasen mit Ether gewaschen, mit konzentrierter Natron­ lauge alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser ge­ waschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt.23.6 g (0.1 mol) of Example 1, 10.5 g (0.11 mol) of acetamidine hydrochloride and 9.85 g (0.12 mol) sodium acetate under reflux overnight heated, the solvent removed in vacuo, the Residue with ethyl acetate and 180 ml of 1N salt acid added, the organic phase twice with Washed 100 ml of 1N hydrochloric acid, the combined aqueous Phases washed with ether, with concentrated sodium bicarbonate made alkaline and three times with ethyl acetate extracted. The ethyl acetate phase is ge with water wash, dry (Na₂SO₄) and concentrated in vacuo.

Ausbeute: 12,4 g 44,9% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃) : σ = 1,15 (tr, 3H, CH₃); 1,9 (s, 3H, CH₃); 2,3 (s, 3H, CH₃), 4,05 (m, 2H, CH₂); 4,3, 5,5 (2s, 1H, CH); 6,9-7,4 m, 4H, Aromaten-H) ppm. Yield: 12.4 g 44.9% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): σ = 1.15 (tr, 3H, CH₃); 1.9 (s, 3H, CH₃); 2.3 (s, 3H, CH₃), 4.05 (m, 2H, CH₂); 4.3, 5.5 (2s, 1H, CH); 6.9-7.4 m, 4H, aromatic H) ppm.

Beispiel 3Example 3 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrimidin-5-carbonsäureethylester2,6-Dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester

In 70 ml Ethanol werden 12,4 g (45,1 mol) Beispiel 2, zum Sieden erhitzt und 4,6 g (46 mmol) Chromtrioxid portionsweise hinzugegeben. Nach einer Stunde läßt man auf 25°C abkühlen, gießt auf Eis/25% wäßrige Ammoniak­ lösung, stellt mit Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser und erhält nach Trocknen (Na₂SO₄), einengen im Vakuum und Filtration über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 10 : 1) 7,14 g.12.4 g (45.1 mol) of Example 2, heated to boiling and 4.6 g (46 mmol) of chromium trioxide added in portions. After an hour you leave Cool to 25 ° C, pour on ice / 25% aqueous ammonia solution, makes alkaline with ammonia solution, extracted with dichloromethane, the organic phase washes with Water and after drying (Na₂SO₄), concentrate in Vacuum and filtration over silica gel (Dichloromethane / methanol 10: 1) 7.14 g.

Ausbeute: 57,7% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃) : σ = 1,2 (tr, 3H, CH₃); 2,65 (s, 3H, CH₃); 2,85 (s, 3H, CH₃), 4,3 (q, 2H, CH₂); 7,1-7,8 (m, 4H, Aromaten-H) ppm. Yield: 57.7% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): σ = 1.2 (tr, 3H, CH₃); 2.65 (s, 3H, CH₃); 2.85 (s, 3H, CH₃), 4.3 (q, 2H, CH₂); 7.1-7.8 (m, 4H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 4Example 4 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-pyri­ midin2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxymethyl-pyri midin

Zu 5,66 g (20.6 mmol) Beispiel 3 in 100 ml Toluol tropft man unter Stickstoffatmosphäre bei -78°C 27 ml (40 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 m in Toluol). Nach dem Aufwärmen auf 25°C wird mit 20%iger wäßriger Kaliumhy­ droxidlösung hydrolysiert, die wäßrige Phase mit Essig­ ester gewaschen, die vereinigten organischen Phasen ge­ trocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum ent­ fernt.Dripped into 5.66 g (20.6 mmol) of Example 3 in 100 ml of toluene 27 ml (40 mmol) at -78 ° C. under a nitrogen atmosphere Diisobutyl aluminum hydride (1.5 m in toluene). After this Warm up to 25 ° C with 20% aqueous potassium hy hydroxide solution hydrolyzed, the aqueous phase with vinegar washed ester, the combined organic phases ge dries (Na₂SO₄) and the solvent in vacuo distant.

Ausbeute: 4,1 g 85,9% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃) : σ = 1,8 (tr, 1H, OH); 2,7 (2s, 6H, CH₃₂); 4,65 (d, 2H, CH₂); 7,1-7,7 m, 4H, Aromaten-H) ppm. Yield: 4.1 g 85.9% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): σ = 1.8 (tr, 1H, OH); 2.7 (2s, 6H, CH₃₂); 4.65 (d, 2H, CH₂); 7.1-7.7 m, 4H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 5Example 5 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrimidin-5-carbaldehyd2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyrimidine-5-carbaldehyde

Zu einer Lösung von 4,1 g (17,7 mmol) Beispiel 4 in 100 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur gibt man portionsweise 6,06 g (28,1 mmol) Pydrimidiniumchloro­ chromat und rührt zwei Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 3 : 1) filtriert.To a solution of 4.1 g (17.7 mmol) of Example 4 in 100 ml of dichloromethane are added at room temperature portions of 6.06 g (28.1 mmol) of pydrimidinium chloro chromate and stir for two hours. The solvent will removed in vacuo and the residue over silica gel (Dichloromethane / methanol 3: 1) filtered.

Ausbeute: 3,8 g 93,4% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃) : σ = 2,8 (2s, 6H, CH₃); 7,1-7,7 (m, 4H, Aromaten-H); 10.0 (s, 1H, CHO) ppm. Yield: 3.8 g 93.4% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): σ = 2.8 (2s, 6H, CH₃); 7.1-7.7 (m, 4H, aromatic-H); 10.0 (s, 1H, CHO) ppm.

Beispiel 6Example 6 (E)-3-[2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrimid-5-yl)]- prop-2-enal(E) -3- [2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyrimid-5-yl)] - prop-2-enal

Zu einer Suspension von 0,5 g (20,8 mmol) Natriumhydrid 20 ml THF tropft man bei 0°C eine Lösung von 0,81 g [2- (Cyclohexylamino)vinyl]-phosphorsäurediethylester in 20 ml THF, rührt 15 min und tropft dann eine Lösung von 0,63 g (2,72 mmol) Beispiel 5 in 15 ml THF hinzu, rührt 1 h bei 0°C, 1 H bei 25°C, hydrolysiert mit 20 ml Wasser, wäscht mit Diethylether, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 40 ml Toluol auf und erhitzt die Lösung mit 2 g Oxalsäure und 40 ml Wasser 1 h bei 60°C, wäscht mit Diethylether, trocknet (Na₂SO₄) und erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 0,5 g.To a suspension of 0.5 g (20.8 mmol) sodium hydride 20 ml of THF is added dropwise at 0 ° C. to a solution of 0.81 g [2- (Cyclohexylamino) vinyl] -phosphoric acid diethyl ester in 20 ml of THF, stirred for 15 min and then a solution of 0.63 g (2.72 mmol) of Example 5 in 15 ml of THF is added and stirred 1 h at 0 ° C, 1 H at 25 ° C, hydrolyzed with 20 ml water, washes with diethyl ether, removes the solvent in vacuo, takes up the residue in 40 ml of toluene and heat the solution with 2 g oxalic acid and 40 ml water 1 h at 60 ° C, washed with diethyl ether, dried (Na₂SO₄) and receives 0.5 g after removal of the solvent.

Ausbeute: 71,7% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,7 (s, 3H, CH₃); 2,8 (s, 3H, CH₃); 6,4 (dd, 1H, CHCHO)); 7,2 (d, 1H, CH); 7,1-7,7 (m, 4H, Aromaten-H); 9,6 (d, 1H, CHO) ppm. Yield: 71.7% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 2.7 (s, 3H, CH₃); 2.8 (s, 3H, CH₃); 6.4 (dd, 1H, CH CHO)); 7.2 (d, 1H, CH); 7.1-7.7 (m, 4H, aromatic-H); 9.6 (d, 1H, CHO) ppm.

Beispiel 7Example 7 Methyl(E)-7-[2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyrimid-5- yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoatMethyl (E) -7- [2,6-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) pyrimide-5- yl] -5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoate

Zu einer Suspension aus 256 mg (10,7 mmol) Natriumhydrid in 25 ml THF tropft man bei 0°C, 1,11 ml (10,3 mmol) Acetessigsäuremethylester. Nach 15 min tropft man innerhalb 10 min 7,3 ml (10,7 mmol) n-Butyllithium (1,5 m in Hexan) zu, rührt 15 min bei 0°C, tropft eine Lösung von 2,4 g (3,8 mmol) Beispiel 6 in 10 ml THF zu, rührt 15 min bei 0°C, hydrolysiert mit 30 ml gesättigter wäßrige Ammoniumchloridlösung, wäscht dreimal mit Dichlormethan, trocknet (Na₂SO₄), entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Chromatographie über Kieselgel (Essigsäureethylester) 2,47 g Öl.To a suspension of 256 mg (10.7 mmol) sodium hydride in 25 ml of THF, dropwise at 0 ° C., 1.11 ml (10.3 mmol) Methyl acetoacetate. After 15 minutes you drip inside 10 min 7.3 ml (10.7 mmol) n-butyllithium (1.5 m in Hexane), stirred for 15 min at 0 ° C, a solution of 2.4 g (3.8 mmol) of Example 6 in 10 ml of THF are stirred 15 min at 0 ° C, hydrolyzed with 30 ml of saturated aqueous Ammonium chloride solution, washed three times with dichloromethane, dries (Na₂SO₄), removes the solvent in vacuo and obtained after chromatography on silica gel (Ethyl acetate) 2.47 g oil.

Ausbeute: 73,5% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,55 (s, 3H, CH₃; 2,7 (d, 2H, CH₂ CHOH); 2,75 (s, 3H, CH₃); 3,1 (br, s, 1H, OH); 3,5 (s, 2H, CH₂); 3,75 (s, 3H, OCH₃); 4,65 (m, 1H, CHOH); 5,6 (dd, 1H, CHCHOH); 6,6 (d, 1H, CH); 7,0-7,6 (m, 4H, Aromaten-H) ppm. Yield: 73.5% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 2.55 (s, 3H, CH₃; 2.7 (d, 2H, CH ₂ CHOH); 2.75 (s, 3H, CH₃); 3.1 (br, s , 1H, OH); 3.5 (s, 2H, CH₂); 3.75 (s, 3H, OCH₃); 4.65 (m, 1H, CHOH); 5.6 (dd, 1H, CH CHOH) ; 6.6 (d, 1H, CH); 7.0-7.6 (m, 4H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 8Example 8 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[2,6-dimethyl-4-(4- fluorphenyl)-pyrimid-5-yl]-hept-6-enoatMethyl erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7- [2,6-dimethyl-4- (4- fluorophenyl) pyrimid-5-yl] hept-6-enoate

Durch eine Lösung von 1,69 g (4,55 mmol) Beispiel 7 und 5,7 ml (5,7 mmol) Triethylboran (1 min, THF) in 45 ml THF bläst man 5 min Luft, kühlt auf -30°C, gibt 215 mg (5,7 mmol) Natriumborhydrid und langsam 3,8 ml Methanol hinzu, rührt 30 min bei -30°C, gibt langsam eine Lösung von 15,2 ml Wasserstoffperoxid (30%ig) in 33,4 ml Wasser unterhalb 0°C hinzu, rührt 30 min bei 0°C, nimmt in Essigsäureester auf, wäscht mit Wasser, 1N Salzsäure, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet (Na₂SO₄), entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Chromatographie über Kieselgel (Essigsäureethylester) 1,08 g.With a solution of 1.69 g (4.55 mmol) Example 7 and 5.7 ml (5.7 mmol) triethylborane (1 min, THF) in 45 ml THF is blown in air for 5 min, cooled to -30 ° C, gives 215 mg (5.7 mmol) sodium borohydride and slowly 3.8 ml methanol added, stirred for 30 min at -30 ° C, slowly gives a solution 15.2 ml of hydrogen peroxide (30%) in 33.4 ml Add water below 0 ° C, stir 30 min at 0 ° C, take in acetic acid ester, washed with water, 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution, dries (Na₂SO₄), removes the solvent in vacuo and receives after chromatography on silica gel (ethyl acetate) 1.08 g.

Ausbeute: 63% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,8 (br, s, 2H, OH); 2,5 (m, 2H, CH₂); 2,55 (s, 3H, CH₃); 2,7 (s, 3H, CH₃); 3,7 (s, 3H, OCH₃); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,45 (m, 1H, CHOH); 5,6 (dd, 1H, CH, CHOH); 6,5 (d, 1H, CH); 7,0-7,6 (m, 4H, Aromaten- H) ppm. Yield: 63% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.8 (br, s, 2H, OH); 2.5 (m, 2H, CH₂); 2.55 (s, 3H, CH₃); 2.7 (s, 3H, CH₃); 3.7 (s, 3H, OCH₃); 4.2 (m, 1H, CHOH); 4.45 (m, 1H, CHOH); 5.6 (dd, 1H, CH , CHOH); 6.5 (d, 1H, CH); 7.0-7.6 (m, 4H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 9Example 9 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin- 5-carbonsäureethylester1,4-dihydro-4- (4-fluorophenyl) -6-methyl-2-phenyl-pyrimidine- 5-carboxylic acid ethyl ester

Analog Beispiel 2 erhält man aus 103,6 g (0,56 mol) Benzamidinhydrochlorid, 121,5 g (0,5 mol) Beispiel 1 und 49,2 g (0,6 mol) Natriumacetat 87,5 g.Analogously to Example 2, 103.6 g (0.56 mol) are obtained Benzamidine hydrochloride, 121.5 g (0.5 mol) Example 1 and 49.2 g (0.6 mol) of sodium acetate 87.5 g.

Ausbeute: 25,9% der Theorie
¹H-NMR (CD₃CH): δ = 1,15 (tr, 2H, CH₃); 2,15 (br, s, NH); 2,6 (s, 3H, CH₃); 4,1 (q, 2H, CH₂); 5,8 (s, 1H, CH); 7,1-8,0 (9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 25.9% of theory
1 H-NMR (CD₃CH): δ = 1.15 (tr, 2H, CH₃); 2.15 (br, s, NH); 2.6 (s, 3H, CH₃); 4.1 (q, 2H, CH₂); 5.8 (s, 1H, CH); 7.1-8.0 (9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 10Example 10 4-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-carbonsäureethyleste-r4- (4-Fluorophenyl) -6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester-r

Analog Beispiel 3 erhält man aus 40 g (0,12 mol) Beispiel 9 und 11,8 g (0,12 mol) Chromtrioxid 34,9 g.Analogously to Example 3, 40 g (0.12 mol) are obtained Example 9 and 11.8 g (0.12 mol) of chromium trioxide 34.9 g.

Ausbeute: 87,9% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,15 (tr, 3H, CH₃); 2,7 (s, 3H, CH₃); 4,25 (q, 2H, CH₂); 7,1-8,6 (9H, Aromaten-H) ppm.Yield: 87.9% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.15 (tr, 3H, CH₃); 2.7 (s, 3H, CH₃); 4.25 (q, 2H, CH₂); 7.1-8.6 (9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 11Example 11 4-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-6-methyl-2-phenyl- pyrimidin4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxymethyl-6-methyl-2-phenyl- pyrimidine

Analog Beispiel 4 erhält man aus 30 g (0,09 mol) Beispiel 10 23,1 g.Analogously to Example 4, 30 g (0.09 mol) are obtained Example 10 23.1 g.

Ausbeute: 87,3% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,8 (s, 3H, CH₃); 4,5 (br, OH); 4,65 (s, 2H, CH₂); 7,1-8,5 (9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 87.3% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 2.8 (s, 3H, CH₃); 4.5 (br, OH); 4.65 (s, 2H, CH₂); 7.1-8.5 (9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 12Example 12 4-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-carbaldehyd4- (4-fluorophenyl) -6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-5-carbaldehyde

Analog Beispiel 5 erhält man aus 12,9 g (44 mmol) Beispiel 11 und 14,2 g (66 mmol) Pyrimidiniumchlorochromat 11,9 g.Analogously to Example 5, 12.9 g (44 mmol) Example 11 and 14.2 g (66 mmol) pyrimidinium chlorochromate 11.9 g.

Ausbeute: 93% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,9 (s, 3H, CH₃); 7,2-8,7 (9H, Aromaten-H); 10,1 (s, 1H, CHO) ppm. Yield: 93% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 2.9 (s, 3H, CH₃); 7.2-8.7 (9H, aromatics-H); 10.1 (s, 1H, CHO) ppm.

Beispiel 13Example 13 E-3-[4-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-phenyl-pyrimid-5- yl]-prop-2-enalE-3- [4- (4-fluorophenyl) -6-methyl-2-phenyl-pyrimid-5- yl] -prop-2-enal

Analog Beispiel 6 erhält man aus 8,0 g (27 mmol) Beispiel 12, 0,8 g (33,6 mmol) Natriumhydrid und 8,0 g (32,4 mmol) [2-(Cyclohexylamino)vinyl]phosphorsäurediethylester 5,9 g.Analogously to Example 6, 8.0 g (27 mmol) are obtained Example 12, 0.8 g (33.6 mmol) sodium hydride and 8.0 g (32.4 mmol) [2- (cyclohexylamino) vinyl] phosphoric acid diethyl ester 5.9 g.

Ausbeute: 68,7% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,8 (s, 3H, CH₃); 6,45 (dd, 1H, CHCHO); 7,1-8,6 (m, 1OH, Aromaten- H, CH); 9,65 (d, 1H, CHO) ppm. Yield: 68.7% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 2.8 (s, 3H, CH₃); 6.45 (dd, 1H, CH CHO); 7.1-8.6 (m, 1OH, aromatic-H, CH); 9.65 (d, 1H, CHO) ppm.

Beispiel 14Example 14 Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-phenyl- pyrimid-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoatMethyl- (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-methyl-2-phenyl- pyrimid-5-yl] -5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoate

Analog Beispiel 7 erhält man aus 3,4 g (10,7 mmol) Beispiel 13 5,18 g Rohprodukt.Analogously to Example 7, 3.4 g (10.7 mmol) Example 13 5.18 g of crude product.

Rohausbeute: 100%Raw yield: 100%

Beispiel 15Example 15 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-6- methyl-2-phenyl-pyrimid-5-yl]-hept-6-enoatMethyl erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6- methyl-2-phenyl-pyrimid-5-yl] -hept-6-enoate

Analog Beispiel 8 erhält man aus 8,26 g (16 mmol) Beispiel 14 4,03 g.Analogously to Example 8, 8.26 g (16 mmol) are obtained Example 14 4.03 g.

Ausbeute: 57,7% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,6 (m, 2H, CH₂); 2,5 (m, 2H, CH₂C=O); 2,7 (s, 3H, CH₃); 3,7 (s, 3H, CH₃O); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,5 (m, 1H, CHOH); 5,7 (dd, 1H, CH CHOH); 6,6 (d, 1H, CH-Ar); 7,0-8,6 (m, 9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 57.7% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.6 (m, 2H, CH₂); 2.5 (m, 2H, CH₂C = O); 2.7 (s, 3H, CH₃); 3.7 (s, 3H, CH₃O); 4.2 (m, 1H, CHOH); 4.5 (m, 1H, CHOH); 5.7 (dd, 1H, CH CHOH); 6.6 (d, 1H, CH-Ar); 7.0-8.6 (m, 9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 16Example 16 (E/Z)-4-Ethoxycarbonyl-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-pent- 4-en-3-on(E / Z) -4-ethoxycarbonyl-5- (4-fluorophenyl) -2-methyl-pent- 4-en-3-one

62 g (0,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 79 g (0,5 mol) Isobutyrylessigsäureethylester werden in 300 ml trockenem Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt. Man läßt 48 h bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.62 g (0.5 mol) 4-fluorobenzaldehyde and 79 g (0.5 mol) Isobutyrylacetic acid ethyl ester are in 300 ml submitted dry isopropanol and with a mixture from 2.81 ml (28 mmol) piperidine and 1.66 ml (29 mmol) Acetic acid in 40 ml of isopropanol. Allow 48 h stir at room temperature, concentrate in vacuo and distilled the residue in a high vacuum.

Kp 0,5 mm: 127°C
Ausbeute: 108,7 g (82,3% der Theorie). Kp 0.5 mm: 127 ° C
Yield: 108.7 g (82.3% of theory).

Beispiel 17Example 17 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-phenyl- pyrimidin-5-carbonsäureethylester1,4-dihydro-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-phenyl- pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester

Analog Beispiel 2 erhält man aus 59,5 g (0,3 mol) Benzamidinhydrochlorid, 79,2 g (0,3 mol) Beispiel 16 und 28,7 g (0,35 mol) Natriumacetat in 500 ml Ethanol 39 g.Analogously to Example 2, 59.5 g (0.3 mol) of benzamidine hydrochloride are obtained, 79.2 g (0.3 mol) of Example 16 and 28.7 g (0.35 mol) sodium acetate in 500 ml ethanol 39 g.

Ausbeute: 35,5% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,2 (m, 9H, CH₃); 2,8 (m, 1H, CH); 4,1 (q, 2H, CH₂); 4,2 (br, 1H, NH); 5,75 (s, 1H, CHAr); 6,9-8,1 (m, 9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 35.5% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.2 (m, 9H, CH₃); 2.8 (m, 1H, CH); 4.1 (q, 2H, CH₂); 4.2 (br, 1H, NH); 5.75 (s, 1H, CHAr); 6.9-8.1 (m, 9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 18Example 18 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidin-5- carbonsäureethylester4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-5- carboxylic acid ethyl ester

Analog Beispiel 3 erhält man aus 39,0 g (0,11 mol) Beispiel 17 20,6 g.Analogously to Example 3, 39.0 g (0.11 mol) are obtained Example 17 20.6 g.

Ausbeute: 56,6% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,15 (tr, 3H, CH₃); 1,4 (d, 6H, CH₃); 3,3 (m, 1H, CH); 4,2 (q, 2H, CH₂); 7,0-8,6 (m, 9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 56.6% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.15 (tr, 3H, CH₃); 1.4 (d, 6H, CH₃); 3.3 (m, 1H, CH); 4.2 (q, 2H, CH₂); 7.0-8.6 (m, 9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 19Example 19 4-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-6-isopropyl-2-phenyl- pyrimidin4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxymethyl-6-isopropyl-2-phenyl- pyrimidine

Analog Beispiel 4 erhält man aus 20,0 g (55 mmol) Beispiel 18 16,7 g.Analogously to Example 4, 20.0 g (55 mmol) are obtained Example 18 16.7 g.

Ausbeute: 94% der Theorie
¹H-MR (CDCl₃): δ = 1,4 (d, 6H, CH₃); 1,7 (br, 1H, OH); 3,55 (m, 1H, CH); 4,7 (s, 2H, CH₂); 7,1-8,7 (m, 9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 94% of theory
1 H-MR (CDCl₃): δ = 1.4 (d, 6H, CH₃); 1.7 (br, 1H, OH); 3.55 (m, 1H, CH); 4.7 (s, 2H, CH₂); 7.1-8.7 (m, 9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 20Example 20 4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidin-5- carbaldehyd4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-5- carbaldehyde

Analog Beispiel 5 erhält man aus 20,0 g (55 mmol) Beispiel 19 7,9 g.Analogously to Example 5, 20.0 g (55 mmol) are obtained Example 19 7.9 g.

Ausbeute: 49,4% der Theorie
¹H-MR (CDCl₃): δ = 1,4 (d, 6H, CH₃); 4,0 (m, 1H, CH); 7,2-8,7 (m, 9H, Aromaten-H), 10,1 (s, 1H, CHO) ppm. Yield: 49.4% of theory
1 H-MR (CDCl₃): δ = 1.4 (d, 6H, CH₃); 4.0 (m, 1H, CH); 7.2-8.7 (m, 9H, aromatics-H), 10.1 (s, 1H, CHO) ppm.

Beispiel 21Example 21 (E)-3-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-phenyl-pyrimid- 5-yl]-prop-2-enal(E) -3- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-phenyl-pyrimide- 5-yl] prop-2-enal

Analog Beispiel 6 erhält man aus 7,9 g (25 mmol) Beispiel 20 6,9 g.Analogously to Example 6, 7.9 g (25 mmol) are obtained Example 20 6.9 g.

Ausbeute: 80% der Theorie
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,4 (d, 6H, CH₃); 3,4 (m, 1H, CH); 6,3 (dd, 1H, CHCHO); 7,1-8,7 (m, 9H, Aromaten-H); 7,6 (d, 1H, CHAr) ppm. Yield: 80% of theory
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.4 (d, 6H, CH₃); 3.4 (m, 1H, CH); 6.3 (dd, 1H, CH CHO); 7.1-8.7 (m, 9H, aromatics-H); 7.6 (d, 1H, CHAr) ppm.

Beispiel 22Example 22 Methyl-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-phenyl- pyrimid-5-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoatMethyl- (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-phenyl- pyrimid-5-yl] -5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoate

Analog Beispiel 7 erhält man aus 1,9 g (5,5 mmol) Beispiel 21 0,8 g.Analogously to Example 7, 1.9 g (5.5 mmol) Example 21 0.8 g.

Ausbeute: 30,2%
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,35 (d, 6H, CH₃); 2,65 (d, 2H, CH₂); 3,4 (m, 1H, CH); 3,5 (s, 2H, CH₂); 3,75 (s, 3H, CH₃O; 4,65 (m, 1H, CHOH); 5,5 (dd, 1H, CH CHOH); 6,75 (d, 1H, CHAr); 7,1-8,6 (m, 9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 30.2%
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.35 (d, 6H, CH₃); 2.65 (d, 2H, CH₂); 3.4 (m, 1H, CH); 3.5 (s, 2H, CH₂); 3.75 (s, 3H, CH₃O; 4.65 (m, 1H, CHOH); 5.5 (dd, 1H, CH CHOH); 6.75 (d, 1H, CHAr); 7.1-8, 6 (m, 9H, aromatics-H) ppm.

Beispiel 23Example 23 Methyl-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluorphenyl)-6- isopropyl-2-phenyl-pyrimid-5-yl]-hept-6-enoatMethyl erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6- isopropyl-2-phenyl-pyrimid-5-yl] -hept-6-enoate

Analog Beispiel 8 erhält man aus 0,8 g (1,75 mmol) Beispiel 22 0,5 g.Analogously to Example 8, 0.8 g (1.75 mmol) is obtained Example 22 0.5 g.

Ausbeute: 62%
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,3 (D, 6H, CH₃); 1,6 (m, 2H, CH₂); 2,5 (m, 2H, CH₂ C=O); 3,45 (m, 1H, OH); 3,7 (s, 3H, CH₃O); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,5 (m, 1H, CHOH); 5,5 (dd, 1H, CH, CHOH); 6,7 (d, 1H, CHAr); 7,1-8,6 (m, 9H, Aromaten-H) ppm. Yield: 62%
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.3 (D, 6H, CH₃); 1.6 (m, 2H, CH₂); 2.5 (m, 2H, CH₂C = O); 3.45 (m, 1H, OH); 3.7 (s, 3H, CH₃O); 4.2 (m, 1H, CHOH); 4.5 (m, 1H, CHOH); 5.5 (dd, 1H, CH , CHOH); 6.7 (d, 1H, CHAr); 7.1-8.6 (m, 9H, aromatics-H) ppm.

AnwendungsbeispielApplication example Beispiel 24Example 24

Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3 mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K _x H _y Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000 g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 1 000 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).The enzyme activity determination was modified according to GC Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Male Ricorats (body weight 300-400 g) were treated for 11 days with altromin powder feed, to which 40 g colestyramine / kg feed was added. After decapitation, the liver was removed from the animals and placed on ice. The livers were crushed and in the Potter-Elvejem homogenizer 3 times in 3 volumes of 0.1 m sucrose, 0.05 m KCl, 0.04 m K _x H _y phosphate, 0.03 m ethylenediaminetetraacetic acid, 0.002 m dithiothreitol (SPE) Buffer pH 7.2, homogenized. The mixture was then centrifuged at 15,000 g for 15 minutes and the sediment was discarded. The supernatant was sedimented at 100,000 g for 75 minutes. The pellet is taken up in 1/4 volume of SPE buffer, homogenized again and then centrifuged again at 1,000,000 g for 60 minutes. The pellet is taken up with 5 times its volume of SPE buffer, homogenized and frozen and stored at -78 ° C (= enzyme solution).

Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35 µMol K _x H _y -Phosphat pH 7,2, 20 µl Enzympräparation und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 1 000 000 dpm.For the test, the test compounds (or mevinolin as reference substance) were dissolved in dimethylformamide with the addition of 5% by volume of 1N NaOH and used in the enzyme test with 10 μl in various concentrations. The test was started after 20 minutes of pre-incubation of the compounds with the enzyme at 37 ° C. The test batch was 0.380 ml and contained 4 μmol glucose-6-phosphate, 1.1 mg bovine serum albumin, 2.1 μmol dithiothreitol, 0.35 μmol NADP, 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase 35 μmol K _x H _y -phosphate pH 7 , 2, 20 ul enzyme preparation and 56 nmol of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A (glutaryl-3 -¹⁴C) 1,000,000 dpm.

Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und stoppte die Reaktion durch Zusatz von 300 µl 0,24 m HCl ab. Nach einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7 × 4 cm mit Biorex® 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB- Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.The mixture was incubated at 37 ° C. for 60 minutes and the reaction was stopped by adding 300 µl of 0.24 M HCl. After a After incubation for 60 minutes at 37 ° C, the mixture was centrifuged and 600 µl of the supernatant on a 0.7 × 4 cm with Biorex® 5-Chloride 100-200 mesh (anion exchanger) filled column applied. It was with 2 ml dist. Washed water and run plus Wash water mixed with 3 ml Aquasol and in the LKB Scintillation counter counted. IC₅₀ values were determined by Application of percentage inhibition against concentration the compound in the test determined by intrapolation. To Relative inhibitory potency was determined the IC₅₀ value of the reference substance mevinolin as 100 set and with the simultaneously determined IC₅₀ value of Test connection compared.

Die Wirkstoffe der Beispiele 1 bis 23 zeigen eine im Vergleich in Mevinolin höhere Wirkung.The active ingredients of Examples 1 to 23 show an im Comparison in mevinolin higher effect.

Claims (13)

1. Substituierte Pyrimidine der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl stehen, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl steht, die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein können,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, die bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder - CH=CH- steht,
und
A - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff,
- einen Methyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder
- ein Kation bedeutet. 1. Substituted pyrimidines of the general formula in which
R¹ - represents cycloalkyl, or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by tri-fluoro, identical or different by Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
R² - represents heteroaryl, which is substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵ can be,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R4 and R5 have the meaning given above,
R³ - for hydrogen or
- stands for cycloalkyl, or
represent alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by tri-fluoro, identical or different by Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or
- Heteroaryl, which are up to 3 times the same or different by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or substituted by a group of the formula -NR⁵R⁶ can,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
X - represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or - CH = CH-,
and
A - for a group of the formula stands,
wherein
R⁶ means hydrogen or alkyl
and
R⁷ - hydrogen,
- A methyl, aryl or aralkyl radical or
- means a cation. 2. Substituierte Pyrimidine nach Anspruch 1
wobei
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R² - für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, die bis zu 4- fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
- für Niederalkyl stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2- fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder - CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und
R⁷ - einen Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₂) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₂) oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.2. Substituted pyrimidines according to claim 1
in which
R¹ - stands for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
- represents lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrryl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenylethylphenyl, ethyl, phenylsulfonyl, phenyl The heteroaryl and aryl radicals mentioned can be substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
R² - represents thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or benzimidazolyl, which up to 2 may be substituted in the same or different ways by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or lower alkoxycarbonyl, or
- stands for phenyl or naphthyl, which can be substituted up to 4 times in the same or different manner by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
in which
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
R³ - for hydrogen or
- stands for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
- represent lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolyl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenylethysylonethyl, phenylethysulfonyl, phenyl The heteroaryl and aryl radicals mentioned can be substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
- are thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or benzimidazolyl, up to 2- may be substituted the same or differently by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or lower alkoxycarbonyl, or
- represent phenyl or naphthyl, which can be substituted up to 4 times by the same or different substituents by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
in which
R⁴ and R⁵ have the meaning given above
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
X - represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or - CH = CH-,
A - for a group of the formula stands
wherein
R⁶ means hydrogen or lower alkyl, and
R⁷ - an alkyl (C₁ to C₆), aryl (C₆ to C₁₂) or aralkyl (C₇ to C₁₂) or
- means a physiologically compatible cation. 3. Substituierte Pyrimidine nach den Ansprüchen 1 und 2,
wobei
R¹ - für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R² - für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl stehen, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R³ - für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl stehen, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert. Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl stehen, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- für Phenyl stehen, die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.- Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.- Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein können,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder - CH=CH- steht,
A - für eine Gruppe der Formel steht
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet,
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.3. Substituted pyrimidines according to Claims 1 and 2,
in which
R¹ - stands for cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
- is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert .Butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyrid, Phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl,
R² - represent pyridyl, pyrimidyl, quinolyl or isoquinolyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, or
represent phenyl, which can be substituted up to 3 times in the same or different ways by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert.- Butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbonyl, carbonyl, propoxy tert-butoxycarbonyl,
R³ - represents hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Isobutoxy, tert.butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, ethoxycarbonyl, troxyboxyfoxy, troxycarbonyl Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzoyl, acetyl, ethylcarbonyl, or by a group -NR⁴R⁵,
in which
R⁴ and R⁵ are the same or different and are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, acetyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl or phenylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinoline, isoquinolyl, thienyl, furyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals mentioned being fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl Isopropyl, isobutyl, tert. Butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy may be substituted, or
- stand for thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isooxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl or benzothiazolyl, where the above-mentioned radicals are fluorine, through fluorine, by fluorine Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl. Butoxycarbonyl may be substituted, or
- are phenyl, which are up to 3 times the same or different by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy , tert-butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy , Benzylthio, benzylsulfonyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or can be substituted by a group -NR⁴R⁵,
in which
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
X - represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or - CH = CH-,
A - for a group of the formula stands
wherein
R⁶ means hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl,
and
R⁷ means hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or benzyl, or a sodium, potassium, calcium, or magnesium or ammonium ion. 4. Substituierte Pyrimidine gemäß Anspruch 1 zur therapeutischen Behandlung.4. Substituted pyrimidines according to claim 1 for therapeutic Treatment. 5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, die substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl steht, die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein können,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, die bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
oder
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht,
und
A - für eine Gruppe der Formel steht
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff,
- einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder
- ein Kation bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt. 5. Process for the preparation of substituted pyrimidines of the general formula in which
R¹ - represents cycloalkyl, or
- represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl, or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3-fold cyano, identical or different by triple, identical or different, Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
R² - represents heteroaryl, which is substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵ can be,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
R³ - for hydrogen or
- stands for cycloalkyl, or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3-fold cyano, identical or different by triple, identical or different, Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or
- Heteroaryl, which are up to 3 times the same or different by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or substituted by a group of the formula -NR⁴R⁵ can,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above
or
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
X - represents a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH-,
and
A - for a group of the formula stands
wherein
R⁶ means hydrogen or alkyl
and
R⁷ - hydrogen,
- An alkyl, aryl or aralkyl radical or
- a cation means
characterized in that one
Ketones of the general formula (VIII) in which
R¹, R² and R³ have the meaning given above,
and
R⁸ - represents alkyl, aryl or aralkyl,
reduced,
in the case of the production of the acids, the esters are saponified,
in the case of the production of the lactones, the carboxylic acids are cyclized,
in the case of the preparation of the salts, either the esters or the lactones are saponified,
in the case of the production of the ethylene compounds (X = -CH₂-CH₂-) the ethene compounds (X = -CH = CH-) are hydrogenated by customary methods,
and optionally separates isomers. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion im Temperaturbereich von -80°C bis +30°C durchführt.6. The method according to claim 5, characterized in that the reduction in the temperature range of -80 ° C to + 30 ° C. 7. Arzneimittel, enthaltend substituierte Pyrimidine gemäß Anspruch 1.7. Medicaments containing substituted pyrimidines according to claim 1. 8. Arzneimittel nach Anspruch 7, enthaltend 0,5- 98 Gew.-% an substituierten Pyrimidinen bezogen auf die Zubereitung.8. Medicament according to claim 7, containing 0.5- 98 wt .-% based on substituted pyrimidines on the preparation. 9. Verwendung von substituierten Pyrimidinen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.9. Use of substituted pyrimidines according to Claim 1 for the treatment of diseases. 10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Atherosklerose.10. Use according to claim 9 for the treatment of Hyperlipoproteinemia, lipoproteinemia or Atherosclerosis. 11. Verwendung von substituierten Pyrimidinen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.11. Use of substituted pyrimidines according to Claim 1 for the manufacture of pharmaceuticals. 12. Aldehyde der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl steht, die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein können,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, die bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio oder durch eine Gruppe der Formel NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben. 12. Aldehydes of the general formula in which
R¹ - represents cycloalkyl, or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by tri-fluoro, identical or different by Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
R² - represents heteroaryl, which is substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵ can be,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
R³ - for hydrogen or
- stands for cycloalkyl, or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by tri-fluoro, identical or different by Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or
- Heteroaryl, which are up to 3 times the same or different by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or substituted by a group of the formula -NR⁴R⁵ can,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- for alkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkylthio, arylthio, aralkylthio or by a group of the formula NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above. 13. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der allgemeinen Formel in welcher
R¹ - für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² - für Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R³ - für Wasserstoff oder
- für Cycloalkyl steht, oder
- für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder
- für Heteroaryl steht, die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein können,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- für Aryl steht, die bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrimidine der allgemeinen Formel in der
R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben und
R⁸ Alkyl (C₁ bis C₆), Aryl (C₆ bis C₁₀) oder Aralkyl (C₇ bis C₁₀) bedeutet,
im Temperaturbereich von -70°C bis +100°C in Hydroxymethylenverbindungen der Formel worin
R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben,
reduziert, anschließend zu den entsprechenden Aldehyden der Formel worin
R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben,
oxidiert und
diese in Gegenwart mit Dialkyl(C₁ bis C₄)aminovinylphosphaten in Anwesenheit von Natriumhydrid in inerten Lösungsmitteln im Temperaturbereich von -20°C bis +40°C umsetzt.13. Process for the preparation of aldehydes of the general formula in which
R¹ - represents cycloalkyl, or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by tri-fluoro, identical or different by Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
R² - represents heteroaryl, which is up to 3 times identical or different by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of
Formula -NR⁴R⁵ can be substituted,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
R³ - for hydrogen or
- stands for cycloalkyl, or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴, R⁵ - are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by tri-fluoro, identical or different by Trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or
- Heteroaryl, which are up to 3 times the same or different by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or substituted by a group of the formula -NR⁴R⁵ can,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
or
- stands for aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ have the meaning given above,
characterized in that pyrimidines of the general formula in the
R¹, R² and R³ have the meaning given above and
R⁸ denotes alkyl (C₁ to C₆), aryl (C₆ to C₁₀) or aralkyl (C₇ to C₁₀),
in the temperature range from -70 ° C to + 100 ° C in hydroxymethylene compounds of the formula wherein
R¹, R² and R³ have the meaning given above,
reduced, then to the corresponding aldehydes of the formula wherein
R¹, R² and R³ have the meaning given above,
oxidized and
this in the presence of dialkyl (C₁ to C₄) aminovinyl phosphates in the presence of sodium hydride in inert solvents in the temperature range from -20 ° C to + 40 ° C.