DE3726528A1 - Substituted pyrroles - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft substituierte Pyrrole, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to substituted pyrroles, intermediates on their manufacture, their manufacture and their use in medicines.
Es ist bekannt, daß aus Pelzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-gentaryl Loenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind (Mevinolin, EP 22 478; US 42 31 938). Darüber hinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (EP-A 11 14 027; US-Patent 46 13 610).It is known that lactone derivatives isolated from fur cultures Inhibitors of 3-hydroxy-3-methyl-gentaryl Loenzyme A reductase (HMG-CoA reductase) are (mevinolin, EP 22 478; US 42 31 938). Beyond that too certain indole derivatives or pyrazole derivative inhibitors HMG-CoA reductase (EP-A 11 14 027; US patent 46 13 610).
Es wurden nun substituierte Pyrrole der allgemeinen Formel (I)There have now been substituted pyrroles of the general formula (I)
in welcherin which
R¹für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl,
wobei die Heteroaryl- und Arylreste
der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio
oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung
haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder
verschieden substituiert sein kann durch Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy,
Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,
Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl
oder durch eine Gruppe der Formel
-NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht,
wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert
sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,
Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl
steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl,
wobei die Heteroaryl- und Arylreste
der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio
oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich
oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio,
Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder durch eine
Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder
verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,
Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl,
Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel
-NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-
steht, und
Afür eine Gruppe der Formel
worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, einen physiologisch verträglichen Esterrest
oder ein Kation bedeutet.R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by halogen, trifluoro, trifluoro, trifluoro, trifunctional, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-, and Afür a group of the formula wherein R⁷ is hydrogen or alkyl and
R⁸ is hydrogen, a physiologically acceptable ester radical or a cation.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Pyrrole eine gute inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).Surprisingly, the substituted ones according to the invention show Pyrroles have a good inhibitory effect the HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzyme A reductase).
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.Cycloalkyl generally represents a cyclic hydrocarbon radical with 3 to 8 carbon atoms. Prefers is the cyclopropyl, cyclopentane and cyclohexane ring. For example, cyclopropyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl and Cyclooctyl called.
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt. Alkyl generally represents a branched hydrocarbon radical with 1 to 12 carbon atoms. Prefers becomes lower alkyl of 1 to about 6 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, Heptyl, isoheptyl, octyl and isooctyl called.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.Alkoxy generally represents one via an oxygen atom bound straight-chain or branched hydrocarbon residue with 1 to 12 carbon atoms. Prefers is lower alkoxy of 1 to about 6 carbon atoms. An alkoxy radical with 1 to is particularly preferred 4 carbon atoms. For example, methoxy, ethoxy, Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, Isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, octoxy or called isooctoxy.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.Alkylthio generally represents one via a sulfur atom bound straight-chain or branched hydrocarbon residue with 1 to 12 carbon atoms. Prefers is lower alkylthio with 1 to about 6 carbon atoms. An alkylthio radical is particularly preferred with 1 to 4 carbon atoms. For example, methylthio, Ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, Isobutylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio, Isohexylthio, heptylthio, isoheptylthio, octylthio or called isooctylthio.
Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niedrigalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfonyl. Alkylsulfonyl is generally a straight chain or branched hydrocarbon radical with 1 to 12 carbon atoms, bound via a SO₂ group is. Lower alkylsulfonyl is preferred with 1 to about 6 carbon atoms. Examples include: methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.Aryl generally represents an aromatic radical with 6 to about 12 carbon atoms. Preferred aryl residues are phenyl, naphthyl and biphenyl.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.Aryloxy generally represents an aromatic radical with 6 to about 12 carbon atoms through an oxygen atom is bound. Preferred aryloxy radicals are Phenoxy or naphthyloxy.
Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Aryltlhioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.Arylthio is generally aromatic Residue with 6 to about 12 carbon atoms, the one Sulfur atom is bound. Preferred arylthio residues are Phenylthio or naphthylthio.
Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.Arylsulfonyl is generally aromatic Radical with 6 to about 12 carbon atoms, which has a SO₂ group is bound. Examples include: Phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and biphenylsulfonyl.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.Aralkyl generally represents one via an alkylene chain bound aryl radical with 7 to 14 carbon atoms. Aralkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms are preferred in the aliphatic part and 6 to 12 carbon atoms in the aromatic part. For example the following aralkyl radicals are mentioned: benzyl, naphthylmethyl, Phenethyl and phenylpropyl.
Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.Aralkoxy generally represents an aralkyl radical 7 to 14 carbon atoms, the alkylene chain via an oxygen atom is bound. Aralkoxy radicals are preferred with 1 to 6 carbon atoms in aliphatic Part and 6 to 12 carbon atoms in the aromatic Part. The following aralkoxy radicals may be mentioned, for example: Benzyloxy, naphthylmethoxy, phenethoxy and Phenylpropoxy.
Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.Aralkylthio generally represents an aralkyl radical with 7 to about 14 carbon atoms, the alkyl chain is bound via a sulfur atom. Aralkylthio residues are preferred with 1 to 6 carbon atoms in aliphatic Part and 6 to 12 carbon atoms in the aromatic Part. Examples are the following aralkylthio residues called: benzylthio, naphthylmethylthio, phenethylthio and phenylpropylthio.
Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenylpropylsulfonyl.Aralkylsulfonyl generally represents an aralkyl radical with 7 to about 14 carbon atoms, the alkyl radicals is bound via a SO₂ chain. Prefers become aralkylsulfonyl radicals having 1 to 6 carbon atoms in the aliphatic part and 6 to 12 carbon atoms in the aromatic part. For example, the following are Aralkylsulfonyl radicals called: benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, phenethylsulfonyl and phenylpropylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die FormelAlkoxycarbonyl can, for example, by the formula
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.being represented. Alkyl stands for one straight-chain or branched hydrocarbon residue with 1 to 12 carbon atoms. Lower alkoxycarbonyl is preferred with 1 to about 6 carbon atoms in the alkyl part. An alkoxycarbonyl is particularly preferred 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part. For example the following alkoxycarbonyl radicals may be mentioned: methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl.
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.Acyl generally represents phenyl or straight chain or branched lower alkyl having 1 to about 6 carbon atoms, which are bonded via a carbonyl group. Phenyl and alkyl radicals having up to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: benzoyl, Acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl and isobutylcarbonyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.Halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or Iodine, preferably for fluorine, chlorine or bromine. Particularly preferred Halogen stands for fluorine or chlorine.
Heteroaryl im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl und Isoindolyl.Heteroaryl is within the scope of the definition given above generally for a 5- to 6-membered aromatic Ring that acts as heteroatoms oxygen, sulfur and / or can contain nitrogen and the other aromatic rings can be fused. Prefers are 5- and 6-membered aromatic rings, one Oxygen, a sulfur and / or up to 2 nitrogen atoms contain and optionally benzo-condensed are. The following are particularly preferred heteroaryl radicals: Thienyl, furyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, Pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, Quinazolyl, quinoxalyl, phthalazinyl, cinnolyl, thiazolyl, Benzothiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, Isoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, Indolyl and isoindolyl.
Steht R⁸ für einen Esterrest, so ist hiermit bevorzugt ein physiologisch verträglicher Esterrest gemeint, der in vivo leicht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₄) und Aralkylester (C₇ bis C₁₀), bevorzugt Niederalkylester sowie Benzylester. Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste genannt: Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.If R⁸ is an ester radical, this is preferred a physiologically compatible ester residue is meant, the easily in vivo to a free carboxyl group and a corresponding hydrolyzed physiologically acceptable alcohol becomes. These include, for example, alkyl esters (C₁ to C₄) and aralkyl esters (C₇ to C₁₀), preferred Lower alkyl esters and benzyl esters. About that The following ester residues may also be mentioned: Methyl ester, ethyl ester, propyl ester, benzyl ester.
Steht R⁸ für ein Kation so, ist bevorzugt ein physiologisch verträglichkes Metall- oder Ammoniumkation gemeint. Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumkationen aus Aminen wie Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Prokain, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N- Benzyl-β-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N- Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabiethylamin, N,N′- Bis-dihydroabiethylethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet werden können. R⁸ stands for a cation, preferably a physiologically acceptable metal or ammonium cation is meant. Alkali or alkaline earth metal cations, such as sodium, potassium, magnesium or calcium cations, as well as aluminum or ammonium cations and non-toxic substituted ammonium cations from amines such as di-lower alkylamines, tri-lower alkylamines, procaine, dibenzylamine, N, N′-dibenzylethylene diamine are preferred , N-benzyl- β- phenylethylamine, N-methylmorpholine or N-ethylmorpholine, 1-ephenamine, dihydroabiethylamine, N, N'-bis-dihydroabiethylethylenediamine, N-lower alkylpiperidine and other amines that can be used to form salts.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substituierten Pyrrole (Ia) der allgemeinen FormelIn the context of the present invention, the substituted pyrroles (Ia) of the general formula
in welcherin which
R¹, R², R³, R⁴, X und A die oben angegebene Bedeutung haben.R¹, R², R³, R⁴, X and A have the meaning given above to have.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die N- substituierten Pyrrole (Ib) der allgemeinen FormelIn the context of the present invention, the N- substituted pyrroles (Ib) of the general formula
in welcherin which
R¹, R², R³, R⁴, X und A die oben angegebene Bedeutung haben.R¹, R², R³, R⁴, X and A have the meaning given above to have.
Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) bevorzugt.Within the general formula (I) are compounds with the general formulas (Ia) and (Ib) preferred.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)Such compounds of the general are preferred Formulas (Ia) and (Ib)
in welchenin which
R¹für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
oder
für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann
durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio,
Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl,
Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch
eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und
Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl,
Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl
bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thienyl,
Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl,
Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy,
Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio
oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten
Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach
gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom,
Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder
Trifluormethoxy substituiert sein können.
R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl
stehen, die bis zu 2fach gleich oder
verschieden substituiert sein können durch Fluor,
Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl,
Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl,
oder
für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach
gleich oder verschieden substituiert sein können
durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio,
Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio,
Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl,
Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio,
Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Niederalkoxycarbonyl oder durch eine
Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
wobei
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴für Wasserstoff oder
für Benzoyl oder Niederalkylcarbonyl steht oder
für Niederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl
steht oder
für Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Diniederalkylaminocarbonyl,
Phenylaminocarbonyl oder
Niederalkoxycarbonyl steht oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht
oder
für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann
durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio,
Niederalkylsufonyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl,
Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch
eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und
Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl,
Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl
bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl,
Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl,
Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy,
Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl,
wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis
zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor,
Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl
oder Trifluormethoxy substituiert sein
können,
für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl,
Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl
stehen, die bis zu 2fach gleich oder
verschieden substituiert sein können durch Fluor,
Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl,
Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl,
oder
für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach
gleich oder verschieden substituiert sein können
durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio,
Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio,
Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl,
Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio,
Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Niederalkoxycarbonyl oder durch eine
Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
wobei
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-
steht,
Afür eine Gruppe der Formel
steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R⁸ einen physiologisch verträglichen Esterrest
bedeutet oder
ein physiologisch verträgliches Kation
bedeutet.R¹ is cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or
represents lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵ and R⁶ are identical or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrryl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenylethylphenyl, ethyl, phenylsulfonyl, phenyl The heteroaryl and aryl radicals mentioned can be substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy. R² and R³ are the same or different and
stand for thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or benzimidazolyl which up to 2 times identically or can be differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or lower alkoxycarbonyl, or
represent phenyl or naphthyl, which can be substituted up to four times by the same or different substituents by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethylthonyl, phenylethylthio, phenylethylthio , Chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents benzoyl or lower alkylcarbonyl or
represents lower alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or tolylsulfonyl or
represents aminocarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or lower alkoxycarbonyl or
represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsufonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵ and R⁶ are identical or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolyl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenylethysylonethyl, phenylethysulfonyl, phenyl The heteroaryl and aryl radicals mentioned can be substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
stand for thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or benzimidazolyl which up to 2 times identically or can be differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or lower alkoxycarbonyl, or
represent phenyl or naphthyl, which can be substituted up to four times by the same or different substituents by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethylthonyl, phenylethylthio, phenylethylthio , Chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-, Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or lower alkyl, and
R⁸ represents a physiologically compatible ester residue or a physiologically compatible cation.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), in welchenCompounds of the general are particularly preferred Formulas (Ia) and (Ib), in which
R¹für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht
oder
für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-
Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein
können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy,
tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio,
Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl,
Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethkoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl,
Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl,
Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl,
Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl
stehen, die durch Fluor, Chlor,
Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert
sein können, oder
für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich
oder verschieden substituiert sein kann
durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy,
tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio,
Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor,
Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,
Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R⁴für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexyl steht oder
für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder
Isohexyl steht, die substituiert sein können durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy,
Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio,
Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl,
Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl,
Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl,
tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl,
oder durch eine Gruppe -NR⁵R⁶,
wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl,
Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder
Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl,
Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy,
Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die
genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor,
Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl,
tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl
oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
oder
für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl
steht, wobei die genannten Reste durch Fluor,
Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl,
Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder
tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder
verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl,
Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio,
Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio,
Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl,
Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl,
Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl,
Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl,
Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor,
Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl
oder durch eine Gruppe -NR⁵R⁶ substituiert
sein kann,
wobei R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R⁴für Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl,
Isopropylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl,
Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl
oder Tolylsulfonyl steht,
für Aminocarbonyl, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylaminocarbonyl,
Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-,
Dibutyl- oder Diisobutylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,
Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl
steht,
Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-
steht,
Afür eine Gruppe der Formel
worin R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet,
und
R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet
oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium-
oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.R¹ represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert. Butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethkoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.-butoxyylyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyryl, pyrid , Phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl, R² and R³ are the same or different and
represent pyridyl, pyrimidyl, quinolyl or isoquinolyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, or
stand for phenyl, which can be substituted up to three times, identically or differently, by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, methylthio, ethylthio , propylthio, isopropylthio, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, propylsulphonyl, isopropylsulphonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl, R⁴für Is hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy , tert.butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tr.butylsulfoxy, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methylbutylifoxyoxy, methoxycarbonyl, methylbutylifoxy, oxyoxyoxy , Isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzoyl, acetyl, ethylcarbonyl, or by a group -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ are identical or different and are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, acetyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl or phenylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinoline, isoquinolyl, thienyl, furyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals mentioned being fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl Isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy may be substituted, or
represents thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isooxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl or benzothiazolyl, where the above radicals are fluorine, by fluorine , Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert may be substituted, or
represents phenyl which is up to 3 times the same or different by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert. Butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.butylthylylphenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl Fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or can be substituted by a group -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, or R⁴ is benzoyl, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.butylsulfonyl or phenylsulfonyl, phenylsulfonyl or phenylsulfonyl,
for aminocarbonyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butylaminocarbonyl, dimethyl, diethyl, dipropyl, diisopropyl, dibutyl or diisobutylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert.butoxycarbonyl, X stands for a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-, for a group of the formula wherein R⁷ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, and
R⁸ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or benzyl or is a sodium, potassium, calcium or magnesium or ammonium ion.
Die erfindungsgemäßen substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (1) haben mehrere asymmetrische Kohlenstofffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.The substituted pyrroles of the general invention Formula (1) has several asymmetric carbon atoms and can therefore be used in various stereochemical Forms exist. Both the individual isomers as well as their mixtures are the subject of the invention.
Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten:Depending on the meaning of group X or the rest A result in different stereoisomers, which in the following should be explained in more detail:
a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder 2-konfiguriert (III) sein können:a) The group -X- stands for a group of the formula -CH = CH-, the compounds of the invention exist in two stereoisomeric forms, the the double bond E-configured (II) or 2-configured (III) can be:
(R¹ bis R⁴, A haben die oben angegebene Bedeutung.)(R¹ to R⁴, A have the meaning given above.)
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die E-konfiguriert sind (II).Those compounds of the general are preferred Formula (I) that are E-configured (II).
b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formelb) The rest -A- stands for a group of the formula
so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Erythro- Konfiguration (IV) oder in der Threo-Konfiguration (V) vorliegen.so have the compounds of the general formula (I) at least two asymmetric carbon atoms, namely the two carbon atoms on which the Hydroxy groups are bound. Depending on the relative Position of these hydroxy groups to each other, can the compounds according to the invention in erythro- Configuration (IV) or in the Threo configuration (V) are present.
Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R- Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomers und 3S, 5S-Isomeres (Threo-Form).Both of the connections in Erythro- and in There are two Threo configurations Enantiomers, namely 3R, 5S isomer or 3S, 5R Isomeres (erythro form) as well as 3R, 5R isomers and 3S, 5S isomer (threo form).
Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R, 5S-Isomere sowie das 3R, 5S-3S, 5R-Racemat. The erythro-configured ones are preferred Isomers, particularly preferably the 3R, 5S isomer as well the 3R, 5S-3S, 5R racemate.
c) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formelc) The rest -A- stands for a group of the formula
so besitzen die substituierten Pyrrole mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom, an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an welchem der Rest der Formelso the substituted pyrroles have at least two asymmetric carbon atoms, namely that Carbon atom to which the hydroxy group is attached and the carbon atom on which the rest of the formula
gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten Pyrrole als cis-Lactone (VI) oder als trans- Lactone (VII) vorliegen.is bound. Depending on the position of the hydroxy group the free valence on the lactone ring can be substituted Pyrroles as cis lactones (VI) or as trans Lactones (VII) are present.
Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomeren, nämlich das 4R, 6R-Isomere bzw. das 4S, 6S-Isomere (cis-Lacton) sowie das 4R, 6S-Isomere bzw. 4S, 6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R, 6S-Isomere (trans) sowie das 4R, 6S-4S, 6R-Racemat.Both from the cis-lactone and from the trans-lactone there are again two isomers, namely that 4R, 6R isomers or the 4S, 6S isomer (cis lactone) and the 4R, 6S isomer or 4S, 6R isomer (trans Lactone). Preferred isomers are the trans lactones. The 4R, 6S isomer is particularly preferred (trans) and the 4R, 6S-4S, 6R racemate.
Beispielsweise seien die folgenden Isomeren Formen der substituierten Pyrrole genannt:For example, the following isomeric forms are of the substituted pyrroles called:
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib), in welchenThe compounds of the general are very particularly preferred Formula (Ia) and (Ib), in which
R¹für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl steht, das durch
Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert
sein kann,
R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Phenyl stehen, die bis zu 2fach gleich
oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy,
Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert
sein können,
R⁴für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexyl steht oder
für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder
Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch
Fluor, Chlor, Methoxy; Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,
Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy
substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl,
Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl
oder Benzyloxy oder
für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl,
Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl
steht oder
für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder
verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl,
Ethylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl,
Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl
oder eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert
sein kann,
wobei R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
R⁴für Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl,
Tolylsulfonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl,
Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl
steht,
Xfür eine Gruppe der Formel
steht und
Afür eine Gruppe der Formel
worin R⁷ Wasserstoff bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder
ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.R¹ is cyclopropyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, methoxy, phenyl or phenoxy, R² and R³ are the same or different and
represent phenyl which is up to 2 times the same or different by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, phenoxy, benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl or Trifluoromethoxy may be substituted, R⁴ represents hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, methoxy; Ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl or benzyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, thienyl, furyl, phenyl, phenoxy, phenylsulfonyl or benzyloxy or optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy or
represents thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl, optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, phenyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or
represents phenyl which is identical or different up to 2 times through methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butoxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylsulfonyl, Benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or a group of the formula -NR⁵R⁶ can be substituted,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, or R⁴ for acetyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, tolylsulfonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl isobutylcarbonyl, butoxycarbonyl, butoxycarbonyl, butoxycarbonyl of the formula stands for a group of the formula wherein R⁷ is hydrogen and
R⁸ means hydrogen, methyl or ethyl or means a sodium or potassium cation.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrrole der allgemeinen Formel (1)In addition, a method for producing the substituted pyrroles of the general formula (1)
in welcherin which
R¹für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder
Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder
Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu
3fach gleich oder verschieden durch Halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert
sein können,
R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung
haben oder
für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder
verschieden substituiert sein kann durch Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy,
Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,
Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl
oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁵R⁶,
worin
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht,
wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert
sein kann oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,
Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl
steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl,
wobei die Heteroaryl- oder Arylreste
der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein
können,
oder für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich
oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio,
Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder durch eine
Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden
substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,
Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl,
Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel
-NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH-
steht und
Afür eine Gruppe der Formel
steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, einen physiologisch verträglichen Esterrest
oder ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet,R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, where the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents are up to 3 times the same, different, by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above or
represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyl , Alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH- and Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or alkyl and
R⁸ denotes hydrogen, a physiologically compatible ester residue or a physiologically compatible cation,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) found, which is characterized in that one Ketones of the general formula (VIII)
in welcherin which
R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, und
R⁸ für Alkyl steht,R¹, R², R³ and R⁴ have the meaning given above, and
R⁸ represents alkyl,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren
cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester
oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X =
-CH₂-CH₂-) die Ethylenverbindungen (X = -CH=CH-) nach
üblichen Methoden hydriert,
und gebenenfalls Isomeren trennt.reduced,
in the case of production of the acids, the esters are saponified
in the case of the production of the lactones, the carboxylic acids are cyclized,
in the case of the preparation of the salts, either the esters or the lactones are saponified,
in the case of the production of the ethylene compounds (X = -CH₂-CH₂-) the ethylene compounds (X = -CH = CH-) are hydrogenated by customary methods,
and if necessary separates isomers.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden: The method according to the invention can be carried out by the following Formula scheme are explained:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl- hydridoborate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium-cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.The reduction can be carried out with the usual reducing agents, preferred with those for the reduction of ketones suitable for hydroxy compounds are carried out. The reduction with is particularly suitable Metal hydrides or complex metal hydrides in inert Solvents, optionally in the presence of a trialkylborane. The reduction with complex is preferred Metal hydrides, such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, Potassium boronate, zinc boranate, lithium trialkyl hydridoborate, sodium trialkyl hydridoborate, sodium cyano-trihydridoborate or lithium aluminum hydride carried out. The reduction is very particularly preferred with sodium borohydride, in the presence of triethylborane carried out.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether, wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.The usual organic solvents are suitable as solvents Solvents that are under the reaction conditions Don `t change. These preferably include ethers such as for example diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or dimethoxyethane, or halogenated hydrocarbons, such as for example dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, or hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene. Likewise it is possible to use mixtures of the solvents mentioned.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen, wie beispielsweise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln, wie vorzugsweise Ethern.The reduction of the ketone group is particularly preferred carried out to the hydroxy group under conditions at which the other functional groups, such as the alkoxycarbonyl group cannot be changed. The use of sodium borohydride is particularly suitable for this as a reducing agent, in the presence of Triethylborane in inert solvents, such as preferably Ethers.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis Raumtemperatur, bevorzugt von -78°C bis 0°C.The reduction generally takes place in a temperature range from -80 ° C to room temperature, preferably from -78 ° C to 0 ° C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process according to the invention is generally described in Normal pressure carried out. But it is also possible that Carry out procedures under negative pressure or overpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.Generally the reducing agent is used in an amount from 1 to 2 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the keto compound used.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.Under the reaction conditions given above generally the carbonyl group is reduced to the hydroxyl group, without reducing the double bond to the single bond he follows.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird. For the preparation of compounds of the general formula (I) in which X represents an ethylene grouping, can reduce the ketones (III) under such conditions be carried out, under which both the Carbonyl group and the double bond reduced becomes.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.In addition, it is also possible to reduce the Carbonyl group and the reduction of the double bond in two separate steps.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)The carboxylic acids in the general formula (I) correspond to the formula (Ic)
in welcherin which
R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und X die oben angegebene Bedeutung haben.R¹, R², R³, R⁴, R⁷ and X have the meaning given above to have.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)The carboxylic acid esters in the context of the general formula (I) correspond to the formula (Id)
in welcherin which
R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und X die oben angegebene Bedeutung
haben und
R⁸ für Alkyl steht.R¹, R², R³, R⁴, R⁷ and X have the meaning given above and
R⁸ represents alkyl.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)The salts of the compounds according to the invention in the context general formula (I) corresponds to formula (Ie)
in welcherin which
R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und X die oben angegebene Bedeutung
haben und
Mn+ für ein Kation steht.R¹, R², R³, R⁴, R⁷ and X have the meaning given above and
M n + stands for a cation.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)The lactones in the general formula (I) correspond of the formula (If)
in welcherin which
R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und X die oben angegebene Bedeutung haben.R¹, R², R³, R⁴, R⁷ and X have the meaning given above to have.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen, indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Forml (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.To produce the carboxylic acids of the invention general formula (Ic) are generally the carboxylic acid esters of the general formula (Id) or the lactones the general formula (If) by customary methods saponified. The saponification is generally carried out by the esters or the lactones in inert solvents treated with conventional bases, generally initially the salts of the general formula (Ie) are formed, which is then treated in a second step with acid in the free acids of the general formula (Ic) can be transferred.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate, wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt. The usual bases are suitable for saponification inorganic bases. These preferably include alkali hydroxides or alkaline earth metal hydroxides, for example Sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates, such as sodium or potassium carbonate or sodium bicarbonate, or alkali alcoholates, such as Sodium ethanolate, sodium methoxide, potassium methoxide, Potassium ethanolate or potassium tert-butoxide. Especially sodium hydroxide or potassium hydroxide are preferred used.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Water is suitable as a solvent for the saponification or the organic solvents customary for saponification. These preferably include alcohols, such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ether, such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols are particularly preferred such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol used. It is also possible to use mixtures of the above Use solvents.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C, durchgeführt.The saponification is generally in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably from + 20 ° C to + 80 ° C.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).In general, the saponification is carried out at normal pressure carried out. But it is also possible with negative pressure or work at overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.When the saponification is carried out, the base in generally in an amount of 1 to 3 mol, preferred from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester or Lactons used. It is particularly preferably used molar amounts of the reactants.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.When carrying out the reaction arise in the first Step the salts of the compounds of the invention (Ie) as intermediates that can be isolated. The acids (Ic) according to the invention are obtained by treatment the salts (Ie) with conventional inorganic acids. These preferably include mineral acids such as, for example Hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid or phosphoric acid. It has with the Production of the carboxylic acids (Ic) is advantageous here proved the basic reaction mixture of saponification in a second step without isolating the Acidify salts. The acids can then be used in the usual way Way to be isolated.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.For the preparation of the lactones of the formula according to the invention (If) are generally the carboxylic acids according to the invention (Ic) cyclized by conventional methods, for example by heating the corresponding acid in inert organic solvents, optionally in Presence of molecular sieve.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.Suitable solvents here are hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, petroleum fractions, or tetralin or diglyme or triglyme. Preferred are benzene, Toluene or xylene used. It is also possible to mix to use the solvents mentioned. Especially hydrocarbons are preferably used, in particular Toluene, in the presence of molecular sieve.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C, durchgeführt.The cyclization is generally in a temperature range from -40 ° C to + 200 ° C, preferably from -25 ° C to + 50 ° C.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The cyclization is generally at normal pressure carried out, but it is also possible the procedure to be carried out under vacuum or overpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbondiimide werden bevorzugt N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid- Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N″-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.In addition, the cyclization is also carried out in inert organic Solvents with the help of cyclizing or dehydrating agents. As a water-releasing Agents are preferred carbodiimides used. Preferred carbondiimides are N, N′-dicyclohexylcarbodiimide Paratoluenesulfonate, N-Cyclohexyl- N ′ - [2- (N ″ -methylmorpholinium) ethyl] carbodiimide or N- (3-Dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride used.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eingesetzt.The usual solvents are suitable organic solvents. These preferably include ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or Chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or hydrocarbons, such as Benzene, toluene, xylene or petroleum fractions. Especially chlorinated hydrocarbons, such as, for example, are preferred Methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, or petroleum fractions. Be particularly preferred Chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, Chloroform or carbon tetrachloride used.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C, durchgeführt- The reaction is generally in a temperature range from 0 ° C to + 80 ° C, preferably from + 10 ° C to + 50 ° C, carried out-
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit 42184 00070 552 001000280000000200012000285914207300040 0002003726528 00004 42065Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen.When performing the cyclization it turned out to be the cyclization method with 42184 00070 552 001000280000000200012000285914207300040 0002003726528 00004 42065 use of carbodiimides as dehydrating agents.
Die Trennung der Isomeren in die steroisomer-einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962, beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Tg)The separation of the isomers into the steroisomer-uniform constituents is generally carried out by customary methods, as described, for example, by EL Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962. The separation of the isomers at the racemic lactone stage is preferred. The racemic mixture of the trans-lactones (VII) is particularly preferred here by treatment with either D - (+) - or L - (-) - α- methylbenzylamine by customary methods into the diastereomeric dihydroxyamides (Tg)
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Wasser und/oder organischen Lösemitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.transferred, which is then, as usual, by chromatography or crystallization into the individual diastereomers can be separated. Subsequent hydrolysis the pure diastereomeric amides by customary methods, for example by treating the diastereomeric amides with inorganic bases, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in water and / or organic solvents, such as Alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, propanol or isopropanol, give the corresponding enantiomerically pure dihydroxy acids (Ic) by cyclization as described above converted into the enantiomerically pure lactones can be. Generally applies to manufacturing of the compounds of the general formula according to the invention (I) in enantiomerically pure form that the configuration of the end products according to the method described above depends on the configuration of the starting materials.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden: The separation of isomers is given as an example in the following scheme are explained:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.The ketones (VIII) used as starting materials are New.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)There has been a process for making the invention Ketones of the general formula (VIII)
in welcherin which
R¹für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl,
wobei die Heteroaryl- und Arylreste
der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio
oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung
haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder
verschieden substituiert sein kann durch Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy,
Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,
Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl
oder durch eine Gruppe der Formel
-NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht,
wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert
sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,
Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl
steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl,
wobei die Heteroaryl- oder Arylreste
der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein
können,
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich
oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio,
Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe
der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder
verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl,
Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl,
Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH-
steht und
R⁸für Alkyl steht,R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
represent heteroaryl which can be substituted up to 3 times identically or differently by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl which is up to 5 times the same or different by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio , Sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH- and R⁸ represents alkyl,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)found, which is characterized in that one Aldehydes of the general formula (IX)
in welcher R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,in which R¹, R², R³ and R⁴ have the meaning given above,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)in inert solvents with acetoacetic ester general formula (X)
in welcher R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,in which R⁸ has the meaning given above,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.in the presence of bases.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:The method according to the invention can, for example, by following formula scheme are explained:
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen, wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilyamid, oder Alkalinhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemische eingesetzt.The usual strongly basic bases come here Connections in question. These preferably include organolithium Compounds such as N-butyllithium, sec.butyllithium, tert.butyllithium or phenyllithium, or amides, such as lithium diisopropylamide, Sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethyldisilyamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride. It is also possible to mix the use bases mentioned. Be particularly preferred N-butyllithium or sodium hydride or mixtures thereof used.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.The usual organic solvents are suitable as solvents Solvents that are under the reaction conditions Don `t change. These preferably include ethers such as Diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Cyclohexane, hexane or petroleum fractions. Likewise it is possible to use mixtures of the solvents mentioned. Ethers such as diethyl ether are particularly preferred or tetrahydrofuran used.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raumtemperatur, durchgeführt.The reaction is generally in a temperature range from -80 ° C to + 50 ° C, preferably from -20 ° C to room temperature, carried out.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.The process is generally carried out at normal pressure, however, it is also possible to use the vacuum process or perform at overpressure, e.g. B. in one Range from 0.5 to 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds, eingesetzt. When performing the procedure, the acetoacetic ester generally in an amount of 1 to 2, preferred from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the aldehyde, used.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Beilsteins Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438).The acetoacetic esters used as starting materials Formula (X) are known or can be according to known Methods are produced (Beilstein 's manual of organic chemistry III, 632; 438).
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren
seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester,
Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.Examples of acetoacetic esters for the process according to the invention are:
Methyl acetoacetate, ethyl acetoacetate, propyl acetoacetate, isopropyl acetoacetate.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.The aldehydes used as starting materials general formula (IX) are new.
Es wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)A method of making the Aldehydes of the general formula (IX)
in welcher
R¹für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy,
Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder
Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder
Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu
3fach gleich oder verschieden durch Halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert
sein können,
R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung
haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder
verschieden substituiert sein kann durch Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl,
Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy,
Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen,
Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,
Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht,
wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert
sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,
Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl
steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch
Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder
Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl,
Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl,
wobei die Heteroaryl- und Arylreste
der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio
oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich
oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio,
Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe
der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden
substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio,
Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl,
Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl,
Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der
Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,in which
R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
represent heteroaryl which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Pyrrole der allgemeinen Formel (XI)found, which is characterized in that one Pyrroles of the general formula (XI)
in welcher R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,in which R¹, R², R³ and R⁴ have the meaning given above,
in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dimethylaminoacrolein der Formel (XII)in inert solvents in the presence of auxiliary substances with N, N-dimethylaminoacrolein of the formula (XII)
umsetzt.implements.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema verdeutlicht werden:The method according to the invention can, for example, by the following formula scheme can be clarified:
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Erdölfraktionen, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt wird wasserfreies Acetonitril oder Chloroform verwendet.The usual organic solvents are suitable as solvents Solvents operating under the reaction conditions are stable. These preferably include hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, petroleum fractions, Chlorobenzene or dichlorobenzene, or ethers, such as diethyl ether, Dioxane or tetrahydrofuran, or chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of the solvents mentioned. Anhydrous acetonitrile or is particularly preferred Chloroform used.
Als Hilfsstoffe werden im allgemeinen Säurechloride verwendet. Bevorzugt wird Phosphoroxychlorid oder Phosgen, besonders bevorzugt Phosphoroxychlorid eingesetzt.Acid chlorides are generally used as auxiliaries. Phosphorus oxychloride or phosgene is preferred, particularly preferably used phosphorus oxychloride.
Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C, durchgeführt.The reaction takes place in a temperature range of -20 ° C to + 150 ° C, preferably from 0 ° C to + 100 ° C, carried out.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to use the vacuum process or with overpressure (e.g. in a Range from 0.5 to 5 bar).
Bei der Durchführung des Verfahrens wird das Dimethylaminoacrolein im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 6, bevorzugt von 3 bis 4 mol, bezogen auf 1 mol des Pyrrols eingesetzt.When performing the process, the dimethylaminoacrolein generally in an amount of 2 to 6, preferably from 3 to 4 mol, based on 1 mol of Pyrroles used.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (A. Glossauer "Die Chemie der Pyrrole∼, Springer Verlag Berlin, 1974). The pyrroles used as starting materials of the general Formula (XI) are known or can be according to known Methods are produced (A. Glossauer "Die Chemistry of Pyrrole∼, Springer Verlag Berlin, 1974).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3- methyl-glutaryl Coenzym A (HGM-CoA)-Reduktase und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Atheriosklerose eingesetzt werden.The compounds of the general formula according to the invention (I) have valuable pharmacological properties, in particular they are inhibitors of 3-hydroxy-3- methyl-glutaryl coenzyme A (HGM-CoA) reductase and as a result its inhibitors of cholesterol biosynthesis. they can therefore be used to treat hyperlipoproteinemia, Lipoproteinemia or atheriosclerosis can be used.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can in a known manner usual formulations, such as tablets, Coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions and solutions using inert non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvent. Here, the therapeutic active compound in a concentration from about 0.5 to 98% by weight, preferably 1 to 90% by weight, the total mixture is present, d. H. in quantities that are sufficient to the specified dosage range to reach.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are produced, for example by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, where e.g. B. in the case of the use of water as a diluent optionally organic solvents as Auxiliary solvents can be used.
Als Hilfsstoffe seinen beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen- Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).Listed as auxiliaries for example: Water, non-toxic organic solvents, such as Paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. Peanut / sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), Carriers such as B. natural stone powder (e.g. Kaolins, clays, talc, chalk), synthetic stone powder (e.g. highly disperse silica, silicates), Sugar (e.g. cane, milk and dextrose), emulsifier (e.g. polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene Fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates), Dispersing agents (e.g. lignin, sulfite waste liquor, Methyl cellulose, starch and polyvinyl pyrrolidone) and Lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.The application is carried out in the usual way, preferably oral, parenteral, perlingual or intravenous. In the event of Oral use can of course take tablets in addition to the carriers mentioned, also additives such as sodium citrate, Calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with various additives, such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like contain. Lubricants, such as magnesium stearate, Sodium lauryl sulfate and talc for tabletting can also be used. In the case of aqueous suspensions the active substances apart from the above-mentioned auxiliary substances with various flavor enhancers or colors be transferred.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions can be found of the active ingredients using suitable liquid Carrier materials are used.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has been found to be beneficial in intravenous administration amounts from about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to deliver effective results, and with oral application the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg Body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary from deviate from the amounts mentioned, depending on body weight or type of application route, individual behavior towards the drug, the type of wording and the time or interval at which the administration takes place. So in some cases it may be enough with less to get by as the aforementioned minimum amount, while in other cases the upper limit mentioned must be exceeded. Larger in the case of application In quantities it may be advisable to combine them in several To distribute individual doses throughout the day.
Zu 198,4 g (1,6 mol) frisch destilliertem 4-Fluorbenzaldehyd
und 137,6 g (1,6 mol) Methylisopropylketon in 300
ml Methanol tropft man 75 ml 15%ige Kalilauge und rührt
über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird mit 10 ml Essigsäure
neutralisiert, 1 l Wasser zugesetzt und mit
zwei 500-ml-Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit 500 ml gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abziehen des Lösemittels destilliert man
im Hochvakuum.
Ausbeute: 198,6 g (65% der Theorie) gelbliches Öl
Kp.: 103°C (0,3 mbar)75 ml of 15% potassium hydroxide solution are added dropwise to 198.4 g (1.6 mol) of freshly distilled 4-fluorobenzaldehyde and 137.6 g (1.6 mol) of methyl isopropyl ketone in 300 ml of methanol and the mixture is stirred overnight at room temperature. Then it is neutralized with 10 ml of acetic acid, 1 l of water is added and extracted with two 500 ml portions of ether. The combined organic phases are washed with 500 ml of saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the mixture is distilled in a high vacuum.
Yield: 198.6 g (65% of theory) of a yellowish oil
Kp .: 103 ° C (0.3 mbar)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,2 (d, 6 H, CH₃); 2,9 (sept, 1 H, CH-
(CH₃)₂); 6,8 (d, 1 H, Olefin-H); 7,1
(m, 2 H, Aromaten-H); 7,6 (m, 3 H,
Aromaten-H + Olefin-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.2 (d, 6H, CH₃); 2.9 (sept, 1 H, CH - (CH₃) ₂); 6.8 (d, 1H, olefin-H); 7.1 (m, 2H, aromatics-H); 7.6 (m, 3H, aromatics-H + olefin-H).
Zu einer Lösung von 5,88 g (0,12 mol) Natriumcyanid in 300 ml Dimethylformamid tropft man bei 35°C eine Lösung von 63,6 g (0,6 mol) frisch destilliertem Benzaldehyd in 300 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 min und rührt weitere 5 min bei dieser Temperatur. Dann werden innerhalb von 1,5 h 86,5 g (0,45 mol) 1-(4-Fluorphenyl)- 4-methyl-pent-1-en-3-on (Beispiel 1) in 500 ml Dimethylformamid zugetropft und 1 h nachgerührt, wobei die Temperatur stets bei 35°C gehalten wird.To a solution of 5.88 g (0.12 mol) of sodium cyanide in 300 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution at 35 ° C of 63.6 g (0.6 mol) of freshly distilled benzaldehyde in 300 ml of dimethylformamide within 30 min and stirred for a further 5 min at this temperature. Then 86.5 g (0.45 mol) of 1- (4-fluorophenyl) - are 4-methyl-pent-1-en-3-one (Example 1) in 500 ml Dimethylformamide added dropwise and stirred for 1 h, wherein the temperature is always kept at 35 ° C.
Nach Versetzen mit 1 l Wasser wird viermal mit je 400 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 l gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1 l Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum destilliert man unter vermindertem Druck, bis zuletzt eine Fraktion bei 138-142°C (0,9 mbar) übergeht. Der Destillationsrückstand (132 g) wird nun in zwei Portionen an einer Säule (1,5 kg Kieselgel 230-400 mesh, ⌀ 9 cm), mit Petrolether/ Essigester (10 : 1) chromatographiert. Das Produkt wird nach 4-7 l Elutionsmittel erhalten. Nach Abziehen des Lösemittels bleiben 90,0 g (67% der Theorie) farbloses Öl.After adding 1 l of water, four times with 400 ml of chloroform extracted, the combined organic Phases with 1 l saturated sodium bicarbonate solution and 1 liter of water and dried over sodium sulfate. After concentrating in vacuo, distill under reduced pressure until a fraction at 138-142 ° C (0.9 mbar) passes. The distillation residue (132 g) is now in two portions on a column (1.5 kg silica gel 230-400 mesh, ⌀ 9 cm), with petroleum ether / Chromatographed ethyl acetate (10: 1). The product is obtained after 4-7 l of eluent. After peeling of the solvent remain 90.0 g (67% of theory) colorless oil.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,08 (d, 3 H, CH₃); 1,12 (d, 3 H,
CH₃); 2,65 (sept, 1 H, CH-(CH₃)₂);
2,7 (dd, 1 H, -CO-CH₂-CH); 3,6 (dd,
1 H, -CO-CH₂-CH); 5,12 (dd, 1 H, H-C-
C₆H₄-F); 6,95 (m, 2 H, Aromaten-H);
7,23 (m, 2 H, Aromaten-H); 7,4 (m,
3 H, Aromaten-H); 7,95 (m, 2 H, Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.08 (d, 3H, CH₃); 1.12 (d, 3H, CH₃); 2.65 (sept, 1 H, CH - (CH₃) ₂); 2.7 (dd, 1H, -CO- CH ₂-CH); 3.6 (dd, 1H, -CO-CH₂-CH); 5.12 (dd, 1H, HC-C₆H₄-F); 6.95 (m, 2H, aromatics-H); 7.23 (m, 2H, aromatics-H); 7.4 (m, 3H, aromatics-H); 7.95 (m, 2H, aromatics-H).
2,98 g (10 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1-phenyl-hexan-
1,4-dion (Beispiel 2) werden in 10 ml 40%iger wäßriger
Methylaminlösung auf 80°C erwärmt und mit ca. 14
ml Ethanol versetzt, so daß eine klare Lösung entsteht.
Man erhitzt noch 30 min zum Rückfluß und saugt nach dem
Abkühlen den Niederschlag ab. Dieser wird mit wenig
Ethanol gewaschen und im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxid
getrocknet.
Ausbeute: 1,8 g (61% der Theorie) farblose Kristalle
Schmp.: 114°C2.98 g (10 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1-phenyl-hexane-1,4-dione (Example 2) are heated to 80 ° C. in 10 ml of 40% aqueous methylamine solution and mixed with about 14 ml of ethanol so that a clear solution is formed. The mixture is heated to reflux for a further 30 min and, after cooling, the precipitate is filtered off with suction. This is washed with a little ethanol and dried in a vacuum desiccator over phosphorus pentoxide.
Yield: 1.8 g (61% of theory) of colorless crystals
Mp: 114 ° C
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,35 (d, 6 H, CH-(CH₃)₂); 3,9 (sept,
1 H, CH-(CH₃)₂); 3,42 (s, 3 H, N-CH₃);
6,17 (s, 1 H, pyrrol-H); 6,8-7,4
(m, 9 H, Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.35 (d, 6 H, CH- ( CH ₃) ₂); 3.9 (sept, 1 H, CH - (CH₃) ₂); 3.42 (s, 3H, N-CH₃); 6.17 (s, 1H, pyrrole-H); 6.8-7.4 (m, 9H, aromatics-H).
1,64 ml (18 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 10 ml wasserfreiem Acetonitril vorgelegt. Unter Argon tropft man zuerst bei -10°C bis 0°C eine Lösung von 1,85 g (16,8 mmol) 90%iges Dimethylaminoacrolein in 7 ml Acetonitril und dann bei -5°C bis 0°C eine Lösung von 1,76 g (6 mmol) 3-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-1-methyl-2- phenyl-pyrrol (Beispiel 3) in 7 ml Acetonitril zu. Über Nacht wird im Rückfluß erhitzt. Den Ansatz gibt man nun bei 10°C in die Suspension aus 4,4 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser und 65 ml Toluol, so daß die Temperatur 25°C nicht übersteigt. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wird über Kieselgur filtriert und die Phasen getrennt. 1.64 ml (18 mmol) of phosphorus oxychloride are dissolved in 10 ml submitted anhydrous acetonitrile. Drips under argon first a solution of 1.85 g at -10 ° C to 0 ° C (16.8 mmol) 90% dimethylaminoacrolein in 7 ml acetonitrile and then a solution of 1.76 g at -5 ° C to 0 ° C (6 mmol) 3- (4-fluorophenyl) -5-isopropyl-1-methyl-2- phenyl-pyrrole (Example 3) in 7 ml of acetonitrile. over Night is heated to reflux. The approach is now given at 10 ° C in the suspension of 4.4 g of sodium hydroxide in 65 ml of water and 65 ml of toluene so that the temperature Does not exceed 25 ° C. After stirring for 1.5 h at room temperature is filtered through diatomaceous earth and the phases Cut.
Nun wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet,
eingeengt und an einer Säule (100 g Kieselgel
230-240 mesh, ⌀ 4 cm, Methylenchlorid) chromatographiert.
Das gereinigte Produkt kocht man schließlich in
Methanol aus.
Ausbeute: 1,3 g (62% der Theorie) gelblicher Feststoff
Schmp.: 215°CNow the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and chromatographed on a column (100 g silica gel 230-240 mesh, ⌀ 4 cm, methylene chloride). The purified product is finally boiled out in methanol.
Yield: 1.3 g (62% of theory) of a yellowish solid
Mp: 215 ° C
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,5 (d, 6 H, CH-(CH₃)₂); 3,5 (m, 4 H,
N-CH₃+CH-(CH₃)₂); 5,8 (dd, 1 H,
Olefin-H); 6,8-7,3 (m, 9 H, Aromaten-
H); 7,6 (d, 1 H, Olefin-H); 9,4
(d, 1 H, CHO).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.5 (d, 6 H, CH- ( CH ₃) ₂); 3.5 (m, 4H, N-CH₃ + CH - (CH₃) ₂); 5.8 (dd, 1H, olefin-H); 6.8-7.3 (m, 9H, aromatic-H); 7.6 (d, 1H, olefin-H); 9.4 (d, 1H, CHO).
Unter Argon tropft man zu einer Suspension von 0,11 g
(3,6 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran
bei 0°C 0,38 g (3,3 mmol) Acetessigsäuremethylester.
Nach 15 min werden bei derselben Temperatur
innerhalb von 10 min 2,1 ml 15%iges Butyllithium in Hexan
zugetropft und 15 min nachgerührt. Jetzt tropft man
eine Lösung von 1,04 g (3 mmol) (E)-3-[3′-(4′′-Fluorphenyl)-
5′-isopropyl-1′-methyl-2′-phenyl-pyrrol-4′-yl]-
prop-2-enal (Beispiel 4) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran
bei 0°C zu und rührt weitere 15 min bei dieser
Temperatur. Anschließend werden vorsichtig 15 ml 0,6 N
Salzsäure zugegeben, die Mischung dreimal mit je 15 ml
Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum wird
der Rückstand in einer Säule (50 g Kieselgel 230-400
mesh, ⌀ 3 cm) mit Toluol/Essigester (5 : 1)
chromatographiert.
Ausbeute: 0,58 g (42% der Theorie) gelbliches Öl.Under argon, 0.38 g (3.3 mmol) of methyl acetoacetate is added dropwise to a suspension of 0.11 g (3.6 mmol) of 80% sodium hydride in 10 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C. After 15 minutes, 2.1 ml of 15% butyllithium in hexane are added dropwise at the same temperature within 10 minutes and the mixture is stirred for a further 15 minutes. A solution of 1.04 g (3 mmol) of (E) -3- [3 ′ - (4 ′ ′ - fluorophenyl) - 5′-isopropyl-1′-methyl-2′-phenyl-pyrrole-4 is then added dropwise '-Yl] - prop-2-enal (Example 4) in 15 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C and stirred for a further 15 min at this temperature. Subsequently, 15 ml of 0.6 N hydrochloric acid are carefully added, the mixture is extracted three times with 15 ml of ether each time, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After concentration in vacuo, the residue is chromatographed in a column (50 g of silica gel 230-400 mesh, ⌀ 3 cm) with toluene / ethyl acetate (5: 1).
Yield: 0.58 g (42% of theory) yellowish oil.
¹H-NMR (CDCl₃):
δ1,45 (d, 6 H, CH-CH₃)₂); 2,65 (m,
2 H, -CH(OH)-CH₂-CO-); 3,45 (m, 5 H,
N-CH₃, CH₂-COCH₃); 3,73 (s, 3 H, O-CH₃);
4,58 (m, 1 H, HO-C-H); 5,2 (dd, 1 H,
Olefin-H); 6,0 (d, 1 H, Olefin-H);
6,8-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ 1.45 (d, 6 H, CH- CH ₃) ₂); 2.65 (m, 2H, -CH (OH) -CH₂-CO-); 3.45 (m, 5H, N-CH₃, CH ₂-COCH₃); 3.73 (s, 3H, O-CH₃); 4.58 (m, 1H, HO-C- H ); 5.2 (dd, 1H, olefin-H); 6.0 (d, 1H, olefin-H); 6.8-7.3 (m, 9H, aromatics-H).
Zu einer Lösung von 465 mg (1 mmol) Methyl-(E)-7-[3′- (4′′-fluorphenyl)-5′-isopropyl-1′-methyl-5′-methylethyl- 2′-phenyl-pyrrol-4′-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat (Beispiel 5) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter Argon 1,2 ml (1,2 mmol) 1M Triethylboran-Lösung in Hexan, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt dann auf -78°C ab.To a solution of 465 mg (1 mmol) methyl- (E) -7- [3′- (4 ′ ′ - fluorophenyl) -5′-isopropyl-1′-methyl-5′-methylethyl- 2'-phenyl-pyrrol-4'-yl] -5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoate (Example 5) in 15 ml of dry tetrahydrofuran 1.2 ml (1.2 mmol) of 1M at room temperature under argon Triethylborane solution in hexane, conducts air for 5 min through the solution and then cools to -78 ° C.
Es werden 47 mg (1,24 mmol) Natriumborhydrid und langsam 0,6 ml Methanol zugegeben, 15 min bei -78°C und 15 min bei -30°C gerührt.There are 47 mg (1.24 mmol) of sodium borohydride and slowly 0.6 ml of methanol added, 15 min at -78 ° C and 15 min stirred at -30 ° C.
Bei 0°C tropft man dann eine Lösung von 3,3 ml 30%iges
Wasserstoffperoxid in 7 ml Wasser zu, läßt auf Raumtemperatur
erwärmen, extrahiert mit 15 ml Essigester,
wäscht die organische Phase mit je 10 ml 0,5 N Salzsäure
und gesättigter Natriumchlorid-Lösung und engt unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand (450 mg) wird an
80 g Kieselgel 230-240 mesh in einer Säule von 4 cm
Durchmesser mit Petrolether/Essigester (1 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 240 mg (52% der Theorie) gelbliches Öl
MS: m/e 465 (5%, M⁺), 447 (80%, M-H₂O)A solution of 3.3 ml of 30% hydrogen peroxide in 7 ml of water is then added dropwise at 0 ° C., the mixture is allowed to warm to room temperature, extracted with 15 ml of ethyl acetate, and the organic phase is washed with 10 ml of 0.5 N hydrochloric acid and saturated Sodium chloride solution and concentrated under reduced pressure. The residue (450 mg) is chromatographed on 80 g of silica gel 230-240 mesh in a 4 cm diameter column using petroleum ether / ethyl acetate (1: 1).
Yield: 240 mg (52% of theory) yellowish oil
MS: m / e 465 (5%, M⁺), 447 (80%, M-H₂O)
¹H-NMR (CDCl₃):
w= 1,45 (d, 6 H, CH-(CH₃)₂); 1,6 (m, 2 H,
CH(OH)-CH₂-CHOH); 2,45 (m, 2 H, CH₂-
CO₂-CH₃); 2,6 (d, 1 H, OH); 3,4
(sept, 1 H, CH-(CH₃)₂); 3,5 (s, 3 H,
N-CH₃); 3,6 (d, 1 H, OH); 3,7 (s, 3 H,
O-CH₃); 4,2 (m, 1 H, OH-CH); 4,4 (m,
1 H, HO-CH); 5,2 (dd, 1 H, Olefin-H);
6,6 (d, 1 H, Olefin-H); 6,8-7,3 (m,
9 H, Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
w = 1.45 (d, 6H, CH- ( CH ₃) ₂); 1.6 (m, 2H, CH (OH) - CH ₂-CHOH); 2.45 (m, 2H, CH₂-CO₂-CH₃); 2.6 (d, 1H, OH); 3.4 (sept, 1 H, CH - (CH₃) ₂); 3.5 (s, 3H, N-CH₃); 3.6 (d, 1H, OH); 3.7 (s, 3H, O-CH₃); 4.2 (m, 1H, OH- CH ); 4.4 (m, 1H, HO- CH ); 5.2 (dd, 1H, olefin-H); 6.6 (d, 1H, olefin-H); 6.8-7.3 (m, 9H, aromatics-H).
Zu 138,1 g (1,0 mol) 4-Fluoracetonphenon gibt man eine
Lösung von 17 g (0,3 mol) Kaliumhydroxid in 125 ml Wasser/
125 ml Methanol, erwärmt auf 50°C und tropft innerhalb
1,5 h 80 g (1,1 mol) 2-Methylpropanol zu, wobei ein
Feststoff ausfällt. Nach weiteren 3,5 h Rühren bei 50°C
läßt man auf 25°C abkühlen, saugt den Feststoff ab,
wäscht ihn mit 150 ml Methanol und erhält nach Trocknen
132,3 g dimeres Kondensationsprodukt. Der Feststoff wird
mit 5 g Natriumacetat vermischt und im Wasserstrahlvakuum
über eine 20-cm-Vigreuxkolonne destilliert. Man erhält
ein Gemisch (1 : 1,8) aus 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-
pent-2-en-1-on und 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-pent-3-en-
1-on.
Ausbeute: 120,2 g (62% der Theorie)
Kp.: 132°C (14 mbar)A solution of 17 g (0.3 mol) of potassium hydroxide in 125 ml of water / 125 ml of methanol is added to 138.1 g (1.0 mol) of 4-fluoroacetone phenone, and the mixture is warmed to 50 ° C. and dripped 80 within 1.5 h g (1.1 mol) of 2-methylpropanol, whereby a solid precipitates. After stirring for a further 3.5 hours at 50 ° C., the mixture is allowed to cool to 25 ° C., the solid is filtered off with suction, washed with 150 ml of methanol and, after drying, 132.3 g of dimeric condensation product are obtained. The solid is mixed with 5 g of sodium acetate and distilled in a water jet vacuum over a 20 cm Vigreux column. A mixture (1: 1.8) of 1- (4-fluorophenyl) -4-methylpent-2-en-1-one and 1- (4-fluorophenyl) -4-methylpent-3- is obtained. en-1-one.
Yield: 120.2 g (62% of theory)
Kp .: 132 ° C (14 mbar)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,15 (d, 6 H, CH₃); 1,7 (s, 3 H, CH₃);
1,8 (s, 3 H, CH₃); 2,6 (sept, 1 H, CH-
(CH₃)₂); 3,7 (d, 2 H, CH₂-CH=C(CH₃)₂);
5,4 (m, 1 H, CH₂-CH=C(CH₃)₂); 6,7 (d,
1 H, Olefin-H); 7,1 (dd, 1 H, Olefin-
H); 7,2 (m, 4 H, Aromaten-H); 8,0 (m,
4 H, Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.15 (d, 6H, CH₃); 1.7 (s, 3H, CH₃); 1.8 (s, 3H, CH₃); 2.6 (sept, 1 H, CH - (CH₃) ₂); 3.7 (d, 2H, CH ₂-CH = C (CH₃) ₂); 5.4 (m, 1H, CH₂- CH = C (CH₃) ₂); 6.7 (d, 1H, olefin-H); 7.1 (dd, 1H, olefin-H); 7.2 (m, 4H, aromatics-H); 8.0 (m, 4H, aromatics-H).
Zu einer Lösung von 50 g (0,26 mol) des Isomerengemisches
(1 : 1,8) aus Beispiel 7 und 25 g (0,3 mol) Nitroethan
in 150 ml Acetonitril tropft man bei 0°C 18,9 g
(0,13 mol) 1,5-Diazabicyclo(5,4,0)undec-5-en in 100 ml
Acetonitril. Nach 2 h Rühren bei 25°C wird mit 260 ml
1 N-Salzsäure versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit
130 ml 1 N-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Man erhält 63 g eines Öls, das über
800 g Kieselgel mit Petrolether/Essigester 10 : 1 chromatographiert
wird.
Ausbeute: 31 g (44% der Theorie) Öl als Diastereomerengemisch.To a solution of 50 g (0.26 mol) of the isomer mixture (1: 1.8) from Example 7 and 25 g (0.3 mol) of nitroethane in 150 ml of acetonitrile are added dropwise at 0 ° C. 18.9 g (0 , 13 mol) 1,5-diazabicyclo (5,4,0) undec-5-ene in 100 ml acetonitrile. After stirring at 25 ° C. for 2 h, 260 ml of 1N hydrochloric acid are added and the mixture is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with 130 ml of 1N hydrochloric acid, sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 63 g of an oil are obtained, which is chromatographed over 800 g of silica gel with petroleum ether / ethyl acetate 10: 1.
Yield: 31 g (44% of theory) of oil as a mixture of diastereomers.
Zu einer Lösung von 18,7 g (70 mmol) (Beispiel 8) in 120 ml
Ethanol gibt man 40 ml 2 N Natronlauge und tropft
diese Lösung bei 0°C in 64 ml 3 N Schwefelsäure. Nach
1 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Ethanol im Vakuum
entfernt, der Rückstand in Wasser/Dichlormethan aufgenommen,
dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten
organischen Phasen mit 1 N Salzsäure sowie gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird
im Vakuum eingeengt und das erhaltene Öl (18,4 g) über
Kieselgel mit Petrolether/Essigester (10 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 16 g (97% der Theorie)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 0,9 (d, 3 H, CH₃); 1,0 (d, 3 H, CH₃);
2,1 (sept, 1 H, CH(CH₃)₂); 2,3 (s,
3 H, CH₃C=O); 2,9 (dd, 1 H, CH₂-C=O);
3,1 (m, 1 H, CH-C=O); 3,5 (dd, 1 H,
CH₃-C=O); 7,1 (m, 2 H, Aromaten-H);
8,0 (m, 2 H, Aromaten-H).
40 ml of 2 N sodium hydroxide solution are added to a solution of 18.7 g (70 mmol) (Example 8) in 120 ml of ethanol, and this solution is added dropwise at 0 ° C. in 64 ml of 3 N sulfuric acid. After stirring for 1 h at room temperature, the ethanol is removed in vacuo, the residue is taken up in water / dichloromethane, extracted three times with dichloromethane, and the combined organic phases are washed with 1 N hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution and water. The solution dried over sodium sulfate is concentrated in vacuo and the oil obtained (18.4 g) is chromatographed on silica gel using petroleum ether / ethyl acetate (10: 1).
Yield: 16 g (97% of theory)
1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 0.9 (d, 3 H, CH₃); 1.0 (d, 3H, CH₃); 2.1 (sept, 1 H, CH (CH₃) ₂); 2.3 (s, 3H, CH₃C = O); 2.9 (dd, 1H, CH₂-C = O); 3.1 (m, 1H, CH-C = O); 3.5 (dd, 1H, CH₃-C = O); 7.1 (m, 2H, aromatics-H); 8.0 (m, 2H, aromatics-H).
Eine Lösung von 25,3 g (0,11 mol), Beispiel 9, 70 g (0,75 mol)
Anilin und eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure
in Toluol werden über Nacht am Wasserabscheider unter
Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird anschließend im
Vakuum entfernt und der Rückstand (20,2 g) aus Petrolether
umkristallisiert.
Ausbeute: 7,1 g (22,5% der Theorie)A solution of 25.3 g (0.11 mol), Example 9, 70 g (0.75 mol) of aniline and a spatula tip of p-toluenesulfonic acid in toluene are heated under reflux overnight in a water separator. The solvent is then removed in vacuo and the residue (20.2 g) recrystallized from petroleum ether.
Yield: 7.1 g (22.5% of theory)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,3 (d, 6 H, (CH₃)₂CH); 2,1 (s, 3 H,
CH₃); 2,9 (sept, 1 H, CH(CH₃)₂); 6,3
(s, 1 H, Pyrrol-H); 6,8 (m, 2 H, Aromaten-
H); 7,0 (m, 2 H, Aromaten-H);
7,1 (m, 2 H, Aromaten-H); 7,4 (m, 3 H,
Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.3 (d, 6H, ( CH ₃) ₂CH); 2.1 (s, 3H, CH₃); 2.9 (sept, 1 H, CH (CH₃) ₂); 6.3 (s, 1H, pyrrole-H); 6.8 (m, 2H, aromatics-H); 7.0 (m, 2H, aromatics-H); 7.1 (m, 2H, aromatics-H); 7.4 (m, 3H, aromatics-H).
Die obengenannte Verbindung wird analog Beispiel 4 aus
der Verbindung aus Beispiel 10 erhalten.
Ausbeute: 82% der TheorieThe above-mentioned compound is obtained analogously to Example 4 from the compound from Example 10.
Yield: 82% of theory
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,4 (d, 6 H, (CH₃)₂); 2,1 (s, 3 H,
CH₃); 3,3 (sept, 1 H, CH(CH₃)₂); 6,2
(dd, 1 H, Olefin-H); 6,9 (m, 2 H,
Aromaten-H); 7,0 (m, 4 H, Aromaten-
H); 7,3 (m, 3 H, Aromaten-H); 7,4 (d,
1 H, Olefin-H); 9,4 (d, 1 H, CHO).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.4 (d, 6 H, ( CH ₃) ₂); 2.1 (s, 3H, CH₃); 3.3 (sept, 1 H, CH (CH₃) ₂); 6.2 (dd, 1H, olefin-H); 6.9 (m, 2H, aromatics-H); 7.0 (m, 4H, aromatic-H); 7.3 (m, 3H, aromatics-H); 7.4 (d, 1H, olefin-H); 9.4 (d, 1H, CHO).
Die obengenannte Verbindung wird analog Beispiel 5 aus
der Verbindung aus Beispiel 11 erhalten.
Ausbeute: 0,7 g (35% der Theorie)The above-mentioned compound is obtained analogously to Example 5 from the compound from Example 11.
Yield: 0.7 g (35% of theory)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,4 (d, 6 H, (CH₃)₂CH); 2,1 (s, 3 H,
CH₃); 2,7 (m, 2 H, CH(OH)CH₂); 3,2
(sept, 1 H, CH(CH₃)₂); 3,5 (s, 2 H,
CH₂COOCH₃); 3,7 (s, 3 H, OCH₃); 4,6
(m, 1 H, CHOH); 5,4 (dd, 1 H, Olefin-
H); 6,5 (d, 1 H, Olefin-H); 6,8 (m,
2 H, Aromaten-H); 7,0 (m, 2 H, Aromaten-
H); 7,2 (m, 5 H, Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.4 (d, 6H, ( CH ₃) ₂CH); 2.1 (s, 3H, CH₃); 2.7 (m, 2H, CH (OH) CH ₂); 3.2 (sept, 1 H, CH (CH₃) ₂); 3.5 (s, 2H, CH ₂COOCH₃); 3.7 (s, 3H, OCH₃); 4.6 (m, 1H, CHOH); 5.4 (dd, 1H, olefin-H); 6.5 (d, 1H, olefin-H); 6.8 (m, 2H, aromatics-H); 7.0 (m, 2H, aromatic-H); 7.2 (m, 5H, aromatics-H).
Die obengenannte Verbindung wird analog Beispiel 6 aus
der Verbindung aus Beispiel 12 erhalten.
Ausbeute: 0,42 g (69% der Theorie)The above-mentioned compound is obtained analogously to Example 6 from the compound from Example 12.
Yield: 0.42 g (69% of theory)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,4 (d, 6 H, CH(CH₃)₂); 1,6 (m, 2 H,
CH₂-CHOH); 2,1 (s, 3 H, CH₃); 2,5 (m,
2 H, CH₂COOCH₃); 3,2 (sept, 1 H, CH-
(CH₃)₂); 3,7 (s, 3 H, OCH₃); 4,2 (m,
1 H, CHOH); 4,4 (m, 1 H, CHOH); 5,4
(dd, 1 H, Olefin-H); 6,5 (d, 1 H, Olefin-
H); 6,8-7,3 (m, 9 H, Aromaten-
H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.4 (d, 6 H, CH ( CH ₃) ₂); 1.6 (m, 2H, CH₂ -CHOH); 2.1 (s, 3H, CH₃); 2.5 (m, 2H, CH ₂COOCH₃); 3.2 (sept, 1 H, CH - (CH₃) ₂); 3.7 (s, 3H, OCH₃); 4.2 (m, 1H, CHOH); 4.4 (m, 1H, CHOH); 5.4 (dd, 1H, olefin-H); 6.5 (d, 1H, olefin-H); 6.8-7.3 (m, 9H, aromatics-H).
Die obengenannte Verbindung wird analog Beispiel 13
erhalten.
Ausbeute: 67% der TheorieThe above-mentioned compound is obtained analogously to Example 13.
Yield: 67% of theory
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,4 (d, 6 H, (CH₃)₂)CH); 1,6 (m, 2 H,
CH₂-CHOH); 2,0 (m, 9 H, CH₃); 2,5 (m,
2 H, CH₂COOCH₃); 3,2 (m, 1 H, CH-
(CH₃)₂); 3,7 (s, 3 H, OCH₃); 4,2 (m,
1 H, CHOH); 4,4 (m, 1 H, CHOH); 5,5
(dd, 1 H, Olefin-H); 6,5 (d, 1 H, Olefin-
H); 6,7-7,3 (m, 7 H, Aromaten-
H).
1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.4 (d, 6 H, ( CH ₃) ₂) CH); 1.6 (m, 2H, CH₂ -CHOH); 2.0 (m, 9H, CH₃); 2.5 (m, 2H, CH₂COOCH₃); 3.2 (m, 1H, CH - (CH₃) ₂); 3.7 (s, 3H, OCH₃); 4.2 (m, 1H, CHOH); 4.4 (m, 1H, CHOH); 5.5 (dd, 1H, olefin-H); 6.5 (d, 1H, olefin-H); 6.7-7.3 (m, 7H, aromatics-H).
Die obengenannte Verbindung wird analog Beispiel 13
erhalten.
Ausbeute: 39% der TheorieThe above-mentioned compound is obtained analogously to Example 13.
Yield: 39% of theory
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,3 (d, 6 H, (CH₃)₂); 1,6 (m, 2 H,
CH₂CHOH); 2,1 (s, 3 H, CH₃); 2,5 (m,
2 H, CH₂COOCH₃); 3,1 (m, 1 H,
CH(CH₃)₂); 3,7 (s, 3 H, OCH₃); 4,2
(m, 1 H, CHOH); 4,3 (m, 1 H, CHOH);
4,9 (s, 2 H, CH₂Ph); 5,3 (dd, 1 H,
Olefin-H); 6,5 (d, 1 H, Olefin-H);
6,7-7,3 (m, 9 H, Aromaten-H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.3 (d, 6 H, ( CH ₃) ₂); 1.6 (m, 2H, CH ₂CHOH); 2.1 (s, 3H, CH₃); 2.5 (m, 2H, CH ₂COOCH₃); 3.1 (m, 1H, CH (CH₃) ₂); 3.7 (s, 3H, OCH₃); 4.2 (m, 1H, CHOH); 4.3 (m, 1H, CHOH); 4.9 (s, 2H, CH₂Ph); 5.3 (dd, 1H, olefin-H); 6.5 (d, 1H, olefin-H); 6.7-7.3 (m, 9H, aromatics-H).
In Analogie zu Beispiel 15 und den in den Beispielen 1-5 beschriebenen Reaktionen wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten. The compounds listed in Table 1 were obtained in analogy to Example 15 and the reactions described in Examples 1-5.
10,1 g (34 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1-phenyl-hexan-
1,4-dion (Beispiel 2) und 9,3 mmol Anilin (102 mmol)
werden in 150 ml Toluol unter Zugabe von 500 mg p-Toluolsulfonsäure
24 h am Wasserabscheider unter Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Essigsäureethylester
wird mit 1 N-Salzsäure und anschließend mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Abschließend
wird über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 4,4 g (37% der Theorie)10.1 g (34 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1-phenyl-hexane-1,4-dione (Example 2) and 9.3 mmol of aniline (102 mmol) are in 150 ml of toluene with the addition of 500 mg of p-toluenesulfonic acid heated under reflux for 24 h on a water separator. After cooling and dilution with ethyl acetate, the mixture is washed with 1 N hydrochloric acid and then with sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Finally, it is chromatographed on silica gel.
Yield: 4.4 g (37% of theory)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,17 (d, 6 H); 2,70 (sept., 1 H); 6,28
(s, 1 H); 6,80-7,30 (m, 14 H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.17 (d, 6H); 2.70 (sept., 1H); 6.28 (s, 1H); 6.80-7.30 (m, 14H).
In Analogie zu Beispiel 6 und den in den Beispielen 1, 2, 33, 4, 5 beschriebenen Reaktionen wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten. The compounds listed in Table 2 were obtained in analogy to Example 6 and the reactions described in Examples 1, 2, 33, 4, 5.
Zu einer Lösung von 19,2 g (0,1 mol) 1-(4-Fluorphenyl)-
4-methyl-pent-1-en-3-on und 8,6 ml (0,12 mol) Nitroethan
in 100 ml Acetonitril p.a. tropft man bei 0°C eine Lösung
von 7,9 g (0,05 mol) 1,5-Diazabicyclo(5,4,0)undec-
5-en in 50 ml Acetonitril p.a. Anschließend wird 3 h bei
Raumtemperatur gerührt und 100 ml 0,5 N-Salzsäure werden
zugegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird
die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 1000 ml Ethanol
gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 4,8 g
(0,12 mol) Natriumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt.
Diese Reaktionslösung wird dann unter Eiskühlung zu einer
Lösung von 13,3 ml (0,25 mol) konzentrierter Schwefelsäure
in 100 ml Wasser getropft. Nach 0,5 h Rühren
bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mehrmals
mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird je zweimal
mit 0,5 N-Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
im Vakuum eingeengt und über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 14,7 g (62,3% der Theorie)To a solution of 19.2 g (0.1 mol) of 1- (4-fluorophenyl) -4-methyl-pent-1-en-3-one and 8.6 ml (0.12 mol) of nitroethane in 100 ml Acetonitrile pa a solution of 7.9 g (0.05 mol) of 1,5-diazabicyclo (5,4,0) undec-5-ene in 50 ml of acetonitrile pa is added dropwise at 0 ° C. The mixture is then stirred at room temperature for 3 h and 100 ml of 0.5 N hydrochloric acid are added. After extraction with methylene chloride, the organic phase is dried with sodium sulfate and concentrated. The oily residue is dissolved in 1000 ml of ethanol and a solution of 4.8 g (0.12 mol) of sodium hydroxide in 60 ml of water is added at room temperature. This reaction solution is then added dropwise with ice cooling to a solution of 13.3 ml (0.25 mol) of concentrated sulfuric acid in 100 ml of water. After stirring for 0.5 h at room temperature, the mixture is diluted with water and extracted several times with ether. The organic phase is washed twice with 0.5 N hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel.
Yield: 14.7 g (62.3% of theory)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,07 (d, 3 H); 1,12 (d, 3 H); 2,13 (s,
3 H); 2,60 (m, 2 H); 3,42 (dd, 1 H);
4,24 (dd, 1 H); 7,00-7,30 (m, 4 H).1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.07 (d, 3H); 1.12 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 3.42 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 7.00-7.30 (m, 4H).
In Analogie zu Beispiel 6 und den in den Beispielen 1, 43, 3 bzw. 34, 4 und 5 beschriebenen Reaktionen wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten. The compounds listed in Table 3 were obtained in analogy to Example 6 and the reactions described in Examples 1, 43, 3 and 34, 4 and 5, respectively.
100 mg der Verbindung aus Beispiel 6 werden in 20 ml
Methanol und 10 µl Triethylamin gelöst und nach Zugabe
von 15 mg 10%igem Palladium auf Tierkohle 3,5 h bei 2,5
bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die
Lösung wird im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 91 mg (90% der Theorie)100 mg of the compound from Example 6 are dissolved in 20 ml of methanol and 10 μl of triethylamine and, after addition of 15 mg of 10% palladium on animal charcoal, hydrogenated at 2.5 bar for 3.5 h. The catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuo.
Yield: 91 mg (90% of theory)
¹H-NMR (CDCl₃):
δ= 1,45 (m, 10 H); 2,48 (m, 2 H); 2,60
(m, 2 H); 2,97 (m, 1 H); 3,28 (m, 1 H);
3,49 (s, 3 H); 3,70 (s, 3 H); 4,12 (m,
1 H); 6,80-7,30 (m, 9 H).
1 H-NMR (CDCl₃):
δ = 1.45 (m, 10H); 2.48 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.97 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.49 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.12 (m, 1H); 6.80-7.30 (m, 9H).
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979), durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K x H y -Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in ¼ Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 1000 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5 fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).The enzyme activity determination was modified according to GC Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Male Ricorats (body weight 300-400 g) were treated for 11 days with altromin powder feed, to which 40 g colestyramine / kg feed was added. After decapitation, the liver was removed from the animals and placed on ice. The livers were crushed and in the Potter-Elvejem homogenizer 3 times in 3 volumes 0.1 m sucrose, 0.05 m KCl, 0.04 m K x H y phosphate, 0.03 m ethylenediaminetetraacetic acid, 0.002 m dithiothreitol (SPE) Buffer pH 7.2, homogenized. The mixture was then centrifuged at 15,000 * g for 15 minutes and the sediment was discarded. The supernatant was sedimented at 100,000 g for 75 minutes. The pellet is taken up in ¼ volume of SPE buffer, homogenized again and then centrifuged again at 1000,000 g for 60 minutes. The pellet is taken up with 5 times its volume of SPE buffer, homogenized and frozen and stored at -78 ° C. (= enzyme solution).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase, 35 µMol K x H y -Phosphat pH 7,2, 20 µl Enzympräparation und 56 µMol 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Conenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.For the test, the test compounds (or mevinolin as reference substance) were dissolved in dimethylformamide with the addition of 5% by volume of 1N NaOH and used in the enzyme test with 10 μl in various concentrations. The test was started after 20 minutes of pre-incubation of the compounds with the enzyme at 37 ° C. The test batch was 0.380 ml and contained 4 μmol glucose-6-phosphate, 1.1 mg bovine serum albumin, 2.1 μmol dithiothreitol, 0.35 μmol NADP, 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase, 35 μmol K x H y phosphate pH 7.2, 20 .mu.l enzyme preparation and 56 .mu.mol 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl conenzyme A (glutaryl-3-13 C) 100,000 dpm.
Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und stoppte die Reaktion durch Zusatz von 300 µl 0,24 m HCl ab. Nach einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7×4 cm, mit Biorex® 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.The mixture was incubated at 37 ° C. for 60 minutes and the reaction was stopped by adding 300 µl of 0.24 M HCl. After a After incubation for 60 minutes at 37 ° C, the mixture was centrifuged and 600 µl of the supernatant on a 0.7 × 4 cm, with Biorex® 5-Chloride 100-200 mesh (anion exchanger) filled column applied. It was with 2 ml dist. Washed water and run plus Wash water mixed with 3 ml Aquasol and in the LKB scintillation counter counted. IC₅₀ values were given by order the percentage inhibition against concentration the compound in the test determined by intrapolation. To Relative inhibitory potency was determined the IC₅₀ value of the reference substance mevinolin is set to 100 and with the simultaneously determined IC₅₀ value of Test connection compared.
Claims (14)
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsufonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R₆ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht, oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation bedeutet.1. Substituted pyrroles of the formula in which R1 represents cycloalkl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsufonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R₆,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
represents aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl, or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-, and Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or alkyl and
R⁸ is hydrogen, a physiologically acceptable ester radical or a cation.
für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrryl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
wobei R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Benzoyl oder Niederalkylcarbonyl steht oder
für Niederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht oder
für Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Diniederalkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl steht oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Niederalkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
für Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein können durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
wobei R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
R⁸ einen physiologisch verträglichen Esterrest bedeutet oder ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.2. Substituted pyrroles according to claim 1 of the formulas in which R1 is cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵ and R⁶ are identical or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrryl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenylethylphenyl, ethyl, phenylsulfonyl, phenyl said heteroaryl and aryl radicals may be substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, R² and R³ are the same or different and
stand for thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or benzimidazolyl which up to 2 times identically or can be differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or lower alkoxycarbonyl, or
represent phenyl or naphthyl, which can be substituted up to four times by the same or different substituents by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethylthonyl, phenylethylthio, phenylethylthio , Chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents benzoyl or lower alkylcarbonyl or
represents lower alkylsulfonyl, phenylsulfonyl or tolylsulfonyl or
represents aminocarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or lower alkoxycarbonyl or
represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents lower alkyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, benzoyl, lower alkylcarbonyl, by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵ and R⁶ are identical or different and are lower alkyl, phenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, phenylsulfonyl or lower alkylsulfonyl,
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolyl, indolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenylethysylonethyl, phenylethysulfonyl, phenyl The heteroaryl and aryl radicals mentioned can be substituted up to twice in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy,
stand for thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or benzimidazolyl which up to 2 times identically or can be differently substituted by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or lower alkoxycarbonyl, or
represent phenyl or naphthyl, which can be substituted up to four times by the same or different substituents by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyl, benzyloxy, benzylthio, benzylsulfonyl, phenethyl, phenylethoxy, phenylethylthonyl, phenylethylthio, phenylethylthio , Chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, lower alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-, Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or lower alkyl and
R⁸ represents a physiologically compatible ester residue or a physiologically compatible cation.
worin R¹für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.Butyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl stehen, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein können, oder
für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl, R⁴für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, die substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁵R⁶,
wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
für Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxyzolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl steht, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
für Phenyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.- Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
wobei R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, oder R⁴für Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl steht,
für Aminocarbonyl, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylaminocarbonyl, Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl- oder Diisobutylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl steht, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet oder ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.3. Substituted pyrroles according to claims 1 and 2,
wherein R¹ is cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert. Butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, pyridyl, pyridyl, pyridylyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl , Phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl, R² and R³ are the same or different and
represent pyridyl, pyrimidyl, quinolyl or isoquinolyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, or
stand for phenyl, which can be substituted up to three times, identically or differently, by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, methylthio, ethylthio , propylthio, isopropylthio, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, propylsulphonyl, isopropylsulphonyl, phenyl, phenoxy, benzyl, benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl, R⁴für Is hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy , tert.butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tr.butylsulfoxy, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methylbutylifoxyoxy, methoxycarbonyl, methylbutylifoxy, oxyoxyoxy , Isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzoyl, acetyl, ethylcarbonyl, or by a group -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ are the same or different and are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, acetyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl or phenylsulfonyl
or by pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinoline, isoquinolyl, thienyl, furyl, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylsulfonyl, benzyloxy, benzylthio or benzylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals mentioned being fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl Isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy may be substituted, or
represents thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isooxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxyzolyl, benzimidazolyl or benzothiazolyl, where the said radicals are fluorine, eth, fluorine , Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert may be substituted, or
represents phenyl which is up to 3 times the same or different by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert. - Butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.butylthylylsulfonyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl , Fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or can be substituted by a group -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, or R⁴ is benzoyl, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.butylsulfonyl or phenylsulfonyl, phenylsulfonyl or phenylsulfonyl,
for aminocarbonyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butylaminocarbonyl, dimethyl, diethyl, dipropyl, diisopropyl, dibutyl or diisobutylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert.butoxycarbonyl, X stands for a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-, for a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl and
R⁸ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or benzyl or is a sodium, potassium, calcium or magnesium or ammonium ion.
worin R¹für Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Phenyl stehen, die bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, R⁴für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten
oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl oder Benzyloxy oder
für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl steht oder
für Phenyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
wobei R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, oder R⁴für Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl steht, Xfür eine Gruppe der Formel steht und Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.4. Substituted pyrroles according to claims 1 to 3,
wherein R¹ is cyclopropyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl, which may be substituted by fluorine, chlorine, methoxy, phenyl or phenoxy, R² and R³ are the same or different and
represent phenyl which is up to 2 times the same or different by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, phenoxy, benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl or Trifluoromethoxy may be substituted, R⁴ represents hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or
represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl, which can be substituted by fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
where R⁵ and R⁶ are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl or benzyl
or by pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, thienyl, furyl, phenyl, phenoxy, phenylsulfonyl or benzyloxy or optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy or
represents thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl, optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, phenyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or
represents phenyl which is identical or different up to 2 times through methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butoxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenyl, phenoxy, phenylsulfonyl, Benzyloxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or a group of the formula -NR⁵R⁶ can be substituted,
where R⁵ and R⁶ have the meaning given above, or R⁴ for acetyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, tolylsulfonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl isobutylcarbonyl, butoxycarbonyl, butoxycarbonyl, butoxycarbonyl of the formula stands for a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen and
R⁸ means hydrogen, methyl or ethyl or means a sodium or potassium cation.
für Alkyl steht, was substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation bedeutet, zur therapeutischen Verwendung.5. Substituted pyrroles of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂- or -CH = CH-, and Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or alkyl and
R⁸ is hydrogen, a physiologically acceptable ester residue or a cation, for therapeutic use.
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht, und Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel in welcher R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und
R⁸ für Alkyl steht, reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.6. Process for the preparation of substituted pyrroles of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH-, and Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or alkyl and
R⁸ signifies hydrogen, a physiologically compatible ester residue or a physiologically compatible cation, characterized in that ketones of the general formula in which R¹, R², R³ and R⁴ have the meaning given above and
R⁸ represents alkyl, reduced,
in the case of the production of the acids, the esters are saponified,
in the case of the production of the lactones, the carboxylic acids are cyclized,
in the case of the preparation of the salts, either the esters or the lactones are saponified,
in the case of the production of the ethylene compounds (X = -CH₂-CH₂-) the ethene compounds (X = -CH = CH-) are hydrogenated by customary methods,
and optionally separates isomers.
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio der Alkylsulfonyl substituiert sein können,
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht und R8′für Alkyl steht.7. Ketones of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by halogen, trifluoro, trifluoro, trifluoro, trifunctional, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted,
represent heteroaryl which can be substituted up to 3 times identically or differently by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl which is up to 5 times the same or different by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio , Sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X is a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH- and R 8 'is alkyl.
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Triflkuormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht, und R8′für Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher R¹,R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher R8′ die oben angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit von Basen umsetzt.8. Process for the preparation of ketones of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
stand for heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
represent heteroaryl which can be substituted up to 3 times identically or differently by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl which is up to 5 times the same or different by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio , Sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH-, and R 8 'represents alkyl, characterized in that aldehydes of the general formula (IX) in which R¹, R², R³ and R⁴ have the meaning given above, in inert solvents with acetoacetic ester of the general formula (X) in which R 8 'has the meaning given above, in the presence of bases.
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben.9. Aldehydes of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
represent heteroaryl which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above.
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- oder Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrrole der allgemeinen Formel (XI) in welcherR¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Hilfsstoffen mit N,N-Dimethylaminoacrolein der Formel (XII) umsetzt.10. Process for the preparation of aldehydes of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl or aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro, trifluoro, identical, or different, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, characterized in that pyrroles of the general formula (XI) in which R¹, R², R³ and R⁴ have the meaning given above, in inert solvents in the presence of auxiliaries with N, N-dimethylaminoacrolein of the formula (XII) implements.
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsufonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht, und Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation bedeutet.11. Medicament containing substituted pyrroles of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted, R² and R³ are the same or different and stand for heteroaryl which is up to 3 times the same or different by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsufonyl, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or can be substituted by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH-, and Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or alkyl and
R⁸ is hydrogen, a physiologically acceptable ester radical or a cation.
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können, R² und R³gleich oder verschieden sind und
für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulkfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁴für Wasserstoff oder
für Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, wobei der Arylrest durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, oder
für Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl oder Alkoxycarbonyl steht oder
für Cycloalkyl steht oder
für Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶
worin R⁵, R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
oder für Heteroaryl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder für Aryl steht, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, Xfür eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂ oder -CH=CH- steht und Afür eine Gruppe der Formel steht,
worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R⁸ Wasserstoff, einen physiologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation bedeutet, zur Herstellung von Arzneimitteln.13. Use of substituted pyrroles of the formula in which R¹ is cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl may be substituted, R² and R³ are the same or different and
stand for heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, R⁴ for hydrogen or
represents acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, where the aryl radical may be substituted by alkyl or halogen, or
stands for aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl or alkoxycarbonyl or
stands for cycloalkyl or
represents alkyl, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfonyl, alkoxycarbonyl, acyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
in which R⁵, R⁶ are identical or different and are alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl,
or by carbamoyl, dialkylcarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkoxy, aralkylthio or aralkylsulfonyl, the heteroaryl and aryl radicals of the latter substituents being up to 3 times the same, different by trifluoro, trifluoro same, different, by different or identical, Alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl can be substituted,
or represent heteroaryl, which can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above,
or represents aryl, which can be substituted up to 5 times in the same or different ways by alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, carbamoyl, dialkylcarbamoyl or by a group of the formula -NR⁵R⁶,
wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given above, X represents a group of the formula -CH₂-CH₂ or -CH = CH- and Afür a group of the formula stands,
wherein R⁷ is hydrogen or alkyl and
R⁸ is hydrogen, a physiologically acceptable ester residue or a cation, for the manufacture of medicaments.
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