DE2162011A1 - Neue Derivate des Isoindoline, ihre Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Derivate des Isoindoline, ihre Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen

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DE2162011A1 DE19712162011 DE2162011A DE2162011A1 DE 2162011 A1 DE2162011 A1 DE 2162011A1 DE 19712162011 DE19712162011 DE 19712162011 DE 2162011 A DE2162011 A DE 2162011A DE 2162011 A1 DE2162011 A1 DE 2162011A1
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Jean-Louis Thiais Val-de-Marne; Jeanmart Claude Brunoy Messer Mayer Naoum Bievres; Essonne; Simon Pierre Montrouge Hauts-de-Seine; Challier (Frankreich)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

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Description

Dr. F Zumstcin sen. - Dr. E. Aswann Dr.R.Kc^.ii;-ebefgcr - D;,:!. P'nya. ri.S.-.-Dr. ■'. Zuir.-.t".;.-, )·.ίη. P ο t β η t ei Ii w α I t o 8 München 2, Bräuhausstraße 4/II»
Wge.
SC 3813
EHOME-POULENC S.A., Paris/Frankreich
Heue Derivate des Isoindolins, ihre Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Isoindolins der allgemeinen Formel:
0 - CO - N
(D
7 0 9 0 2 7 / 1 0 9 A
deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten die Symbole X, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe, die Symbole Y, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit i bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl oxygruppen, deren Alkylteil 1 Ms 4 Kohlenstoff atome enthält, die Nitro- oder Cyanogruppe;
E^j bedeutet ein Wasser st off atom oder einaiAlkylre s t mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Ep bedeutet einen Alkylrestinit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminoalkylrest, bei dem jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält;
oder E^ und Ep bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Hing mit 5 his 6 . Eing ·.-gliedern, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, nämlich Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Produkte^Ler allgemeinen Formel (I) gemäß einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
1. Durch umsetzung eines Chlorameisensäureamids der allgemeinen Formel:
Cl-CO-N - (II)
R2
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2162©tt
in der IL, und Rp die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem gegebenenfalls in Situ hergestelltenAlkalisalz eines Derivates des Isoindolihs der allgemeinen Formel:
(IH)
o:
in der X und X die angegebene Bedeutung besitzen.
Allgemein kann die Reaktion in einem organischen, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur unterhalb von 5O°C ausgeführt werden.
Das Derivat des Isoindolins der allgemeinen Formel (III) kann durch partielle Reduktion eines PhthaBmids der allgemeinen Formel:
(IV)
in der X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Allgemein läuft die Reduktion mit Hilfe eines Alkali-Borhydrids in wäßrig-alkoholischer Lösung oder mit Magnesium in einem Gemisch von Methanol und einer gesättigten
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Anmioniumchloridlösung at».
Wenn der Phtfrilimidorest unsymmetrisch substituiert ist, kann die partielle Reduktion eines Produktes der allgemeinen Formel (IV) zu isomeren Produkten führen, die durch physikalischchemische Methoden, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden können.
Das Phthalimid der allgemein» Formel (XV) kann durch Einwirkung eines Anilins auf ein Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
(V)
in der X die angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
2. Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel: HN (VI)
in der R^ und R^ die angegebene Bedeutung besitzen mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel:
;ast—
D-CO-O-Ar 209827/ 1094
in der X und Y die angegebene Bedeutung besitzen und Ar einen gegebenenfalls zum Beispiel mit einem Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.
Me Umsetzung läuft im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril und bei einer Temperatur um 200C ab.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (VII) kann durch. Einwirkung eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel,
Cl-CO-O-Ar (VIII)
in der Ar die angegebene Bedeutung besitzt, auf ein Derivat des Isoindoline der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden.
Die Umsetzung läuft im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel , wie Pyridin und bei einer Temperatur unterhalb von 100C ab.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie Destillation,Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (wie Salzbildung , Kristallisation derselben und anschließende Zerlegung in alkalischem Milieu ; bei diesen Operationen ist die Natur des Anions des Salzes gleichgültig, die einzige Bedingung besteht darin, daß das Salz gut definiert und leicht zu kristallisieren ist) gereinigt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können mit Säuren in Additionssalze übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbin-
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düngen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alko~ hole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel verwendbar. Das gebildete Salz bildet gegebenenfalls nach Konzentrierung seiner Lösung einen Niederschlag und wird durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich insbesondere als Tranquilliser und Antikonvulr siva wirksam erwiesen. Beim Tier (Mäusen) haben sie sich in Dosen zwischen 10 und 100 mg/kg Körpergewicht insbesondere bei den folgenden Tests als wirksam erwiesen: Elektrischer Rauftest gemäß einer der von Tedeschi und Mitarbb. ähnlichen Technik [J. Pharmacol., 125, 28 (1959)3, Krampftest mit Pentetrazol gemäß einer der von Everett und Richards ähnlichen Technik [ J.Pharmacol., 81_, 402 (1944-)] supramaximaler Elektroschock gemäß der Technik von Swinyard und Mitarbb. [J.Pharmacol., 1Ό6, 319 (1952)j und dem Test der Bewegungsaktivität gemäß der Technik von Courvoi.sier [Congres des Medecins Alienistes et Ueurologistes, ,Tours, 8/12. Juni 1959].
Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der die Symbole X Wasserstoff atome bedeuten, eines der Symbole Y ein Halogenatom oder eine Hitrogruppe oder Cyanogruppe bedeutet, die anderen Symbole Y Wasserstoff atome bedeuten und R^ und Rp mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-(4-methyl-piperazinyl)-Rest bilden.
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Für die medizinische Anwendung werden die neuen Verbindungen sowohl in 3?orm der Basen als auch in Form der pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Anwendungsdosen nicht-toxischen Additionssalze verwendet·
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren (wie die Chlorhydrate, Sulfate, Nitrate , Phosphate) oder organische Salze (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tärtrate, Theophyllinaeetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-Ms-ß-oxynaphtoate) oder Substitutionsderivate dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel Λ
Zu einer Suspension von 2,8g Natriumhydrid (zu 5^% in Mineralöl) in 30 ecm wasserfreiem Dimethylformamid gibt man während 20 Minuten eine Lösung von 12,8g 3-Hydroxy-2-phenylisoindolinon-1 in 50 ecm wasserfreiem/rormämid, wobei man die Temperatur um 25°C hält. Wenn die Gasfreisetzung beendet ist, fügt man langsam unter Einhalten einer Temperatur zwischen 25 und 35°C 9»5g l-Chlorformyl-4—methyl- piperazin hinzu. Man rührt zwei Stunden "bei einer Temperatur um 200C und gießt dann in die Reaktionsmischung 1000 ecm Eiswasser. Nach der Zugabe von 200 ecm Chloroform zur Auflösung der gebildeten gummiartigen Masse trennt man die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 100 ecm Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt^ mit 100 ecm
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einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid (25Og/l), gewaschen und über 50 S wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Konzentrierung unter vermindertem Druck erhält man ein gelbes Öl, das durch Behandlung mit 50 ecm Isopropyläther 13,8 g eines festen Produktes ergibt. Durch Umkr istall isation in 60 ecm Äthanol erhält man 12,4- g 3-(4-Methyl-piperazinyl-l)-carbonyloxy-2-phenyl-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 14-90C.
Das 3-Hydroxy-2-phenyl-isoiiidolinon-1 kann nach der in A. Dunet und A. Willemart, Bull. Soc. Chim., 1045 (1948) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Zu einer Suspension Von 2,4 g Natriumhydrid (zu 50% in Mineralöl) in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid gibt man langsam eine Lösung von 11,4 g 2-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 in 80 ecm wasserfreiem/formamid, wobei man die Temperatur um 25°C hält. Wenn die GasfreiSetzung beendet ist, fügt man langsam und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 270C eine Lösung von 8,2 g 1-Chlorformyl-4-methyl-piperazin in 15 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch eine Stunde nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmischung in 800 ecm Eiswasser. Das harzartige Produkt, das sich nicht auflöst, wird mit 1000 ecm Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird dann mit 450 ecm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet. Nach Filtration destilliert man unter vermindertem Druck und erhält 13,5g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 115° C. Durch Uinkri stall isation in 5OO'ccm Isopropyläther erhält man 10 g 2-(3-Chlorphenyl)-3-(4-mcthylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindo]inon-1 mit einem .Schmelzpunkt von 121°C. Das 2-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1
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" kann durch Hinzufügen von I50 ecm einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zu einer Suspension von 25,75g 2-(3-Chlorphenyl)-phthalimid und 8,8g Magnesiumspänen in 1000 ecm ,Methanol hergestellt werden. Nach zweistündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur und anschliessendem Rühren bei 200C während 20 Stunden fügt man 10g Entfärbungskohle hinzu, filtriert und destilliert dann den Methylalkohol unter verminder-
ab
tem Druck-.'Man fügt dann zu dem Rückstand 5OO ecm Wasser hinzu. Das Produkt, das kristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 200 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 18,9g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1700C.
Durch Umkristallisieren in 200 ecm Äthanol erhält man 11,5g 2-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 172°CÄ
Das 2-(3-Chlorphenyl)-phthaliniid kann gemäß der von G.Pagani und Mitarbb.in Il Farmaco Ed. Se., 23_ [5], 448 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 2,7g Natriumhydrid (zu 5®%' in Mineralöl) in 100 ecm wasserfreiem. Dimethylformamid fügt man langsam eine Lösung von 13 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid unter Aufrechterhaltung, einer Temperatur um 25°C. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, fügt man langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 300C eine Lösung von 9,''S i-Chlorformyl-4-methyl-piperazin in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch eine Stunde nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmisehung in 1000 ecm
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- 1ο -
Eiswasser. Das Produkt, das kristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 300 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 19,3g eines Produktes, das bei -154 _ 156°G schmilzt.
Durch - Umkristallisieren in 200 ecm Äthanol erhält man 15i^g 2- (4-Chlorphenyl )-3-(4-methyl-piperazinyl-i)-carbonyloxy-i soindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 1560C. Das 2-(4- Chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 kann durch Hinzufügen von I50 ecm einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zu einer Suspension von 25,75g 2-(4-Chlorphenyl)-phthalimid und 8,8g Magnesiumspänen in 1000 ecm Methanol erhalten werden» Nach zweistündigem Erwärmen auf Rückflußtemperätur und zwanzigstündigem Rühren bei 200C erwärmt man'die Reaktionsmischung erneut bis zum Siedepunkt und fügt dann 10 g Entfärbungskohle hinzu und filtriert in der Wärme ab. Nach Verdampfen des Methanols unter vermindertem Druck fügt man zu dem Rückstand 5OO ecm Wasser hinzu. Es kristallisiert ein Produkt, das man durch Filtration abtrennt und mit 200 ecm Wasser wäscht. Nach Trocknen erhält man 21,8g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2000C. Durch Umkristallisieren in 350 ecm Äthanol erhält man 14,6g 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 2000C.
Das 2-(4-Chlorphenyl)-phthalimid kann gemäß der von G.Pagani und Mitarbb.inll Farmaco Ed. Sc., 2£ [5], 448 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 2,7g Natriumhydrid (zu 50% in Mineralöl) in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man langsam eine Lösung von I3 g 2-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxy-
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isoindolinon-1 in 100 ecm wasserfreiem Dimethylformamid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 25°C hinzu. Wenn die Gasentwicklung beendigt ist, fügt man langsam und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 300G eine Lösung von 9,1g i-Chlorformyl-4-methyl-piperazin in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch eine Stunde nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmischung in 1000 ecm Eiswapser. Das gebildete ölige Produkt wird mit 1000 ecm Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit 200 com Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Chloroformlösung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 150 ecm konzentriert, anschließend über 100 g Silicagel (in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser) filtriert. Man eluiert zunächst mit 200 ecm Chloroform, das man verwirft, dann mit weiteren 1300 ecm Chloroform und schließlich mit 1000 ecm Äthylacetat. Die erhaltenen Lösungen
und
werden vereinigt· unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Man erhält ein Gemisch von einem Öl und von Kristallen, die man durch Eiltration abtrennt. Durch Umkristallisieren des kristallisierten Produktes in 400 ecm Isopropyläther und Abtrennung eines flüchtigen unlöslichen Bestandteiles durch Kochen erhält man 8,1g 2-(2-Chlorphen5rl)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 1060C.
Das 2-(2-Chlorpheny^-3-hydroxy-isoindolinon-1 kann durch Hinzufügen von 150 ecm einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zu einer Suspension von 25,75g 2-(2-Chlorphenyl) -phthalimid und 8,8g Magne s ium spänen in 1000 ecm Methanol erhalten werden. Nach zweistündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur und 18-stündigem Rühren bei 20°C fügt man 10g Entfärbungskohle hinzu, filtriert und destilliert
ab den Methylalkohol unter vermindertem Druck; Man fügt dann zu
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dem Rückstand 5ÖO ecm-Wasser hinzu und trennt das Produkt, das kristalliert, durch Filtration ab und wäscht dann mit 200 ecm Wasser» Nach dem Trocknen erhält man 22,7g eines Pro- ' duktes mit einem Schmelzpunkt von 169QC. Durch Umkristallisieren in 100 ecm Äthanol erhält man 18,5g 2-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 173°C.
Das 2-(2-Chlorphenyl)-phfealimid kann gemäß der von G-.Pagani und Mitarbb. in Il Far-maco Ed. Sc, 23 E53, 44-8 (I968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 5
Zu einer bei 200C gehaltenen Suspension von 3 g Natriumhydrid (zu 50% in Mineralöl) in 60 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man während 13 Minuten eine Lösung von 13,2g 3-Hydroxy-2-(3-MethylphenyX>-isoindolinon-1 in 90 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man bei 25°C 9g i-Chlorformyl-4-methyl-piperazin und darauf 50 ecm wasserfreies Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch 2 Stunden bei 25°C und gießt dann die Mischung auf ecm Eiswasser und 200 ecm Methylenchlorid. Man' trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 80 ecm Methylenchlorid.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration verdampft man unter vermindertem Druck das Lösungsmittel (30 mm Quecksilber). Man löst den Rückstand in 15O ecm Isopropyläther. Es kristallisiert ein Produkt, das man filtriert und zweimal mit 20 ecm Isopropyläther wäscht. Man erhält so 13,7g 2-(3-Methylphenyl)-3-&- methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 127-128°0.
Das 3-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-isoindolinon-1 kann durch
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zweistündiges Erwärmen einer Suspension von 28,5g 2-(3-Methylphenyl)-phthalimid und 10,5g Magnesiumspänen in 1200 ecm Methanol und 180 ecm einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid von 200C auf 68°C erhalten werden. Man filtriert darauf die so erhaltene trübe Lösung und konzentriert diese unter vermindertem Brück durch Erwärmen auf 5O°C. Der gummiartige Rückstand wird in 500 ecm destilliertem Wasser aufgenommen. Es kristallisiert ein Produkt, das man filtriert, dreimal mit 100 ecm destilliertem Wasser wäscht und unter vermindertem Druck (30 mm Quecksilber) trocknet. Man erhält so 25,7g 3-Hydroxy-2-(3- Methylphenyl)-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 138°C. Das 2-(3-Methylpheny])-ph1halimid kann gemäß K. Kjeldgaard,-Arznei. Forsch. 12^, 1207 (1962) hergestellt werden.
Beispiel 6
Zu einer auf 20 bis 25°0 gehaltenen Suspension von 2,64 g Natriumhydrid (zu 50 % in Mineralöl) in 60 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man während 20 Minuten eine Lösung von 12,7 g 3-Hydroxy-2-(3-Methoxyphenyl)-isoindolinon-1 in 60 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man bei 35°C 8,2g i-Chlorformyl-4-methyl-piperazin in 30 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch während zwei Stunden bei 200C und gießt dann die Mischung auf 450 ecm Eiswasser und 200 c©m Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 50 ecm Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen, und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtration dampft man das Lösungsmittel unter verminder-
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tem Druck ab. Man nimmt den kristallisierten Rückstand (24,7 g) in 75 ecm Isopropyläther auf. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und zweimal mit 15 ecm Isopropyläther gewaschen. Man erhält so 15,6g2-(3-Methoxyphenyl)-3-(4-methylpiperazinyl-1)-car"bonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 153°C·
Das 3-Hydroxy-2-(3-Methoxyphenyl)-isoindolinon-1 kann durch zweistündiges Erwärmen einer Suspension von 15*2 g 2-(3-Methoxyphenyl)-phthalimid und 5,3 g Magnesiumspänen in 600 ecm Methanol und 90 ecm einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid bei 200C auf 67°C erhalten werden. Man filtriert darauf die so erhaltene trübe Lösung und konzentriert diese unter vermindertem Druck durch Erwärmen auf 600C. Der gummiartige Rückstand wird in 60 ecm destilliertem Wasser aufgenommen. Es kristallisiert ein Produkt, das man filtriert, zweimal mit 30 ecm Wasser, dann zweimal mit 30 ecm Isopropyläther wäscht und unter vermindertem Druck (30 mm Quecksilber) trocknet. Man erhält so 13,4g 3-Hydroxy-2-(3-Methoxyphenyl)-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 129 - 130°C.
Das 2-(3-Methoxyphenyl)-phÜ3alimid kann gemäß G. Vanags und A. Veinbergs, Ber., 75 B, I558 (194-2) hergestellt werden.
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 2,9 g Natriumhydrid (zu 54% in Mineralöl) in 25 ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man während 20 Minuten eine Lösung von 18,7 g 3-Hydroxy-2-(3-Nitrophenyl)-isoindolinon-1 in 240 ecm wasserfreiem Dimethylformamid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 25°C. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man während 10 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 25°C 9,9g i-Chlorformyl-4-methylpiperazin hinzu. Man rührt noch 4 Std.
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216201t
bei einer Temperatur tun 20°C und gießt dann die Reaktionsmischung auf 1800 ecm Eiswasser. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 17»9g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von I50 - 1550C. Dieses Produkt wird in 25O ecm Methylenchlorid aufgelöst und die erhaltene Lösung über 45O g Silicagel (in einer Kolonne von 5*4- cm Durchmesser) filtriert. Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetat-Methylenchlorid-Gemisches (Volumenverhältnis 1:1)7 mit 2000 ecm reinem Äthylacetat und darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetatr-Methanol-Gemisches (Vblumenverhältnis 90:10). Diese verschiedenen Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (Völumenverhältnis 8:2) und 1000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemlsehes (Volumenverhältnis 6t4). Diese zwei letzteren Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert.
Man erhält so 13,3 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1690C. Durch Umkristallisieren in 360 ecm Äthanol erhält man 12,6 g 2-(3-Nitrophenyl)-3-(4-methylpiperazinyl-i)-carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 1
Das 3~Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-isoindolinon-1 kann durch Hinzufügen einer Lösung von 25 g Kaliumborhydrid in 250 ecm destilliertem Wasser und 25 ecm 1 η Natronlauge zu einer Suspension von 166,5 g 2-(3-Nitrophenyl)-phthalimid in 830 ecm Methanol während 4o Minuten unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15°C hergestellt werden. Nach 20-stündigem Belassen bei etwa 200C werden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 148 g 3-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 220-2220C.
Das 2-(3-Nitrophenyl)-phthalimid kann gemäss A. Arcoria, J. Barassin und H. Lurobroso, Bull. Soe. Chim., 2509 (1963) hergestellt wenden.
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"2182011
ZU einer Suspension von 2,9 g Natrlumöydriä (zxx 54$ tft Mineralöl) iti 25 CGB wasserfreiem; Dimethylformsrnta fügt man während; 20 Minuten eine Losung von 15 g 3ÄMyäroxy-£1-C4-nitro#ien^l)-iaöindöiinonin 24ö cem wasserfreiem D.imethylf©reamd.d unter Aufreßhterhaltung einer Temperatur um 25°'G hinzu* Mach Beendigung der Gasentwicklung fügt man langsam uttd unter ÄUfrechterfialtung einer Temperatur von 25°G 9,9 g i-Chlorföttayl-i-metliylptpepaain hinzu* Man rührt noch während 4 Stunden bei einer Temperatur um 200C utid giesst dann die Reaktionsmischung in 1800 ecm Eiswasser, Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 16,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1.95°C.
Das Produkt wirdV^OO ecm Methylenchlorid aufgelöst. Nach Entfernung von 5,2 g unlöslicher Bestandteile durch Filtration konzentriert man das Filtrat auf ein Volumen von etwa 150 ecm. Die so erhaltene Lösung wird dann über 41Ö g Silicagel (in einer Kolonne von 5,4 cm Durchmesser) filtriert. Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetat-Methylenchlorid-Gemisches (VoIumenverhältnis 1:1), 1000 ecm Äthylacetat und dann 1000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (Volumenverhältnis 9:1). Diese verschiedenen Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 1000 ecm eines Äthylacetat-Methanol-Gemisches (Volumenverhaltnis 8i2). Dieses Eluat wird unter vermindertem Drück zur Trockne konzentriert. Man erhält so 8,7 g.eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2020C. Durch Umkristallisieren in 3^5 ecm Acetonitril erhält man 7,9 g 2-(4-Nitrophenyl)-3-(4-methylpiperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 2020C.
Das 3-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-isoindolinon-1 kann gemäss Zen-Iehi Horii und Mitarbb., J4 Org. Chem., 26, 2273 (196.1) hergestellt werden.
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 3,77 g Natriumhydrid (zu 50^ in Mineralöl) in 1000cm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man langsam eine
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lösung von 18 g ^-(^-CyanopheiiylO-^-iiydrGJcy-isoindollnon-i in 110 ecm -wasserfreiem DimethylfoTrmamid hinzu unter Aufrechterhaltung Binar Temperatur xim :25°C Mach Beendigung der Gasentwicklung fügt maia langsam,, wobei man die Temperatur sich auf etwa 380C erwärmen lässt, eine I/o sung -von 12 g 1-Chlorformyl-4~methylpiperazin in 30 ecm wasserfreiem Dimethylformamld hinzu» Man rührt noch 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe und giesst dann das BeaktIonsgemisch In 600 ecm Eiswasser. Das Produkt* das sich nicht auflöste wird mit 500 ecm Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wird dann dreimal mit je 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat In Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet, Nach Filtration destilliert man das Chloroform
abj
unter vermindertem Drucknand nimmt das erhaltene öl (31 g) mit 100 ecm Isopropylather auf..Das Produkt* das kristallisiert, wird' durch Filtration abgetrennt und dann zweimal mit je 20 ecm Isopropylather gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 2j5*9 S 2-(3-Cyanophenyl)-3-(4-methylpiperazinyl-i)-carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 1760C.
Das 2-(3-Cyanophenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 kann durch Hinzufügen einer Lösung von 3,5 g Kaliumborhydrid in 30 ecm destilliertem V/asser und 3,6 ecm 1 η Natronlauge zu einer Suspension von 22 g 2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid in 200 ecm Methanol unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur yon 150C hergestellt werden. Nach 20-stUndigem Belassen bei einer Temperatur um 200C werden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 18 g.2-(3-Cyanophenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 192°C.
Das 2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid kann durch 3-stündiges Erwärmen eines Gemisches von 15,6 g m-Amino-benzonitril und 19,6 g Phthalsäureanhydrid in 200 ecm Eisessig auf 117°C hergestellt werden. Man giesst die erhaltene Lösung auf eine Mischung von 200 g Wasser und 400 g Eis. Es kristallisiert ein Feststoff, den man durch ■-'-".'· Filtration abtrennt. Nach Umkristallisieren in 250 ecm Acetonitril· erhält man 26 g2-(3-Cyanophenyl)-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 1900C.
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Beispiel 10
Zu einer Suspension von 3*5 g Natriumhydrid (zu 50$ in Mineralöl) in 8o ecm wasserfreiem Dimethylformamid fügt man langsam eine Lösung von 16,3 g 2-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 in 90 ecm wasserfreiem Dimethylformamid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur um 200C hinzu. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man langsam, wobei man die Temperatur auf etwa 39°C ansteigen lässt, eine Lösung von 11,4 g 1-Chlorformyl-4-methyl~piperazin in 20 ecm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch nach Beendigung der Zugabe zwei Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch in 480 ecm Wasser. Das Produkt, welches sich nicht auflöst, wird mit 340 ecm Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung dann dreimal mit jeweils 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet. Nach Filtration destilliert man das Chloroform unter vermindertem Druck/und nimmt das erhaltene öl (30,4 g) mit 100 ecm Isopropyläther auf. Das Produkt, das kristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt und dann dreimal mit jeweils 20 ecm Anästhesieäther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 22,4 g 2-(3-Fluorphenyl) -3-(4-methylpiperazinyl-1 )-carbonyloxy-isoindolinon-.1 mit einem Schmelzpunkt von 155°C.
Das 2-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 kann durch Hinzu-, fügen einer Lösung von 3,7 g Kaliumborhydrid in 35 ecm destilliertem Wasser und 3>7 ecm 1 η Natronlauge zu einer Suspension von 22 g 2- (3-Fluorphenyl) -phthalimid in 120 ecm Methanol unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 17°C hergestellt werden. Man rührt noch 4 Stunden bei 23°C und belässt dann 16 Stunden bei einer Temperatur um etwa 200C. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 16,5 g 2-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 161°C.
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Das 2-(5-Pluörphenyl)-phthalimid kann gemäss der von G* Pagani und Kltarbb.in.il Farmaco Ed. Sc, 22 [5]* WS (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen* die die Derivate der gemeinen Formel (1) und/oder eines ihrer Salze in reiner Form oder In Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten* stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar« Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem* parenteralem Weg oder in Form von Salben angewandt werden.-
AIs feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten* Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindühgsgemässe wirksame Produkt mit ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose* Laktose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel wie zui« ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat enthalten*
Als flüssige Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten, verwendet werden» Diese Zusammensetzungen können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel wie z.B. feuchtmachende, süssende oder aromatisierende Produkte enthalten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle ins-
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2 Tezett
besondiere Olivenöl, und- injizierbar« organische Ester wie zJ3.> fithyloleat verwenden.. Diese Zusammensetzungen können au.ein Adjuvantien* insbesondere feuehtmachende, emulgierende und di.spe.ir~ gierende Mittel enthalten., Die Sterilisation kann auf verscndLe;- ■ dene Weise durchgeführt werden,ζ ..B., rait Hilfe eines bakteriologischen Filters durch Beimengen sterilisierender Mlttlei zm der-Zusammensetzung;, durch Strahlung od;er durch Erwärmen., Die·, ex— findungsgemässen Zusammensetzungen können auch in Form sterilem fester Zusammensetzungen, die im Augenblick ihre Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren, sterilen Milieu. aufgelöst werden können, hergestellt werden.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabrexchung sind Suppositorien, die ausser dem-wirksamen Produkt Bindemittel wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
Bei der menschlichen Therapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg pro Tag für die orale Verabreichung für einen Erwachsenen..
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung bestimmen, da er
unter Berücksichtigung des Alters, des Körpergewichts und anderer,für den zu behandelnden Patienten charakteristischer Faktoren die geeigneteste abschätzt.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemässe Zusammensetzung, ohne diese einzuschränken.
Beispiel 11
Man stellt gemäss der üblichen Technik Tabletten mit einer Dosis von 25 mg des wirksamen Produktes mit der folgenden Zusammensetzung her:
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MHHi '7
Stätte . - O
Bilicii3inäiO3cy<3 0*030 -g

Claims (1)

  1. 2182011
    Patentanspruch·, e
    Isoindolin derivat der allgemeinen Form©!
    in der die Symbole X gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, AIkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe bedeuten, ■
    die Symbole Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Älkyloxygruppen, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, die Nltrogruppe oder die Cyanogruppe bedeuten,
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen» stoffatomen bedeutet, ~
    B2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkyiaminoalkylrest, deren Alkylteil 1 bis 4 Konlenstoffatome enthält, bedeutet,
    oder R1 und Rg mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringgliedern, der ge« gebenenfalls ein zweites Hoteroatom nämlich Sauerstoff, Schwefel
    2rezoI
    oder Stickstoff enthält, und durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    sowie dessen Additionssalze mit Säuren.
    2. Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorformamid der allgemeinen Formel
    Cl-CO-N
    in der R1 und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    mit einem Alkali - Salz eines Isolndolinderivates der allgemeinen Formel
    OH
    umsetzt, in der X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt "mit einer Säure in ein Additionssalz überführt.
    Verfahren zur Herstellung eines„Produktes gemäss Anspruch I1 -dadurch-gekennzeichnet, dass man ein Amin der .allgemeinen Formel
    209827/ 1Q94
    HN
    in der R1 und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
    0 - CO - 0 - Ar
    in der X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Additionssalz überführt.
    4. In der Therapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest ein Produkt gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
    209827/ 10 9
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