DE3785066T2

DE3785066T2 - Peptide der cholecystokinin-cerulein-gruppe enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von respiratorischen und herz-kreislauf-insuffizienzen.

Info

Publication number: DE3785066T2
Application number: DE8787100015T
Authority: DE
Inventors: Alfio Bertolini
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-01-10
Filing date: 1987-01-02
Publication date: 1993-07-08
Anticipated expiration: 2007-01-03
Also published as: US4794103A; ZA87149B; EP0239716A2; ES2053454T3; ATE87485T1; EP0239716A3; EP0239716B1; IT1204430B; JP2534998B2; IT8619055A0; DE3785066D1; JPS62246521A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Schockzuständen und respiratorischen und kardiozirkulären Insuffizienzen, welche als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge eines Polypeptids aus der Cholecystokinin-Cerulein-Gruppe aufweisen, ausgewählt aus Cholecystokinin and dessen Fragmenten, welche die Sequenzen 26-33 (CCK-8) enthalten, Gastrin und allen Gastrin-Fragmenten, welche die Tetrapeptidsequenz L-Tryptofyl-L-methionyl-L-aspartyl-L- phenylalanylamid enthalten und Cerulein.
Cerulein und Chlolecystokinin werden hauptsächlich während der Durchführung von Cholecystografien und Cholangiografien und (üblicherweise in Kombination mit Sekretin) zur Untersuchung der Pankreasfunktion verwendet. Gastrin wird zur Untersuchung der Magensekretionsleistung verwendet.
Im J. Pharm. Exp. Ther. 224, 408, 1983 wird die Wirkung der intracerebralen Verabreichung von Cholecystokinin an gesunden Katzen beschrieben. Aus Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 319, 161, 1982, ist bekannt, daß Cerulein wie auch Morphin in der Lage ist, der durch den Druckanstieg im Nierenbecken verursachten Hypotonie entgegenzuwirken.
Schock ist bekanntermaßen ein klinischer Zustand, der gekennzeichnet ist durch eine unzureichende Gewebeperfusion mit üblicherweise schweren Hypotonien, welche allgemein tödlich verlaufen, wenn sie nicht behandelt werden. Schock wird durch unterschiedliche Ereignisse verursacht, wie schwere Hämorrhagie, Schädeltrauma, gefährlicher Herzinsuffizienz, beispielsweise bei bestimmten Myocardinfarkten, anaphylaktischen Reaktionen, etc.
Die zur Zeit angewendete Therapie, welche nicht für alle Arten des Schocks geeignet ist, hat sich als unbefriedigend erwiesen.
Üblicherweise besteht bei allen Schockzuständen die Tendenz, das Blutvolumen durch Gabe von Blut, Plasma, Salz- oder Glukoselösungen oder Plasmaersatzstoffen wiederherzustellen, oder Sauerstoff zu geben.
Jedoch ist bei schweren Schockzuständen diese Behandlung gewöhnlich unzureichend, wenn nicht sogar entgegenwirkend. Tatsächlich überlädt bei kardiogenen Schockzuständen die Flüssigkeitsgabe das Herz, dessen Funktion wegen der unzureichenden Myocardkontraktilität bereits schwer beeinträchtigt ist.
Die Verabreichnung von vasokonstriktorischen Wirkstoffen, wie Noradrenalin, Adrenalin, Metaraminol, Mephentermin zur Erhöhung des Druckes bewirkt häufig die gegenteilige Wirkung, da unter den Schockbedingungen (mit Ausnahme des neurogenen Schocks) eine starke sympathische Reflexvasokonstriktion bereits verhanden ist, wodurch die Gewebeperfusion weiter beeinträchtigt wird.
Im Gegensatz dazu ist die Verabreichnung von Wirkstoffen wie Dopamin, Dobutamin, Isoproterenol, Glucagon, etc., welche die kardiale Inotropie verbessern ohne den peripheren Widerstand wesentlich zu erhöhen, insbesondere im Fall des cardiogenen Schocks bevorzugt.
Andererseits kann in einigen Fällen die Verabreichung von vasodilatierenden Wirkstoffen wie Nitroprussiat und α- Blockern zur Verbesserung der Gewebeperfusion nützlich sein.
Dessen ungeachtet werden häufig Corticosteroide zur Behandlung von Schock eingesetzt, ohne daß überzeugende Beweise dafür vorliegen, welche die Wirksamkeit dieser Stoffe belegen.
Kürzlich wurde ebenfalls die Wirksamkeit von Naloxon bei verschiedenen Typen des Schocks untersucht. Obwohl sich Naloxon zur Wiederherstellung der normalen Blutdruckwerte als wirksam erwies, ist es beim Schock wegen der Überdosierung absolut kontraindiziert. Es ist bekannt, daß die Verabreichung von Naloxon an narkotikasüchtige Patienten von typischen Abstinenz-Syndromen gefolgt wird.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verwendung von Polypeptiden aus der Cholecystokinin-Cerulein-Gruppe äußerst wirksam ist für die therapeutische Behandlung des Schocks (hypovolämischer, cardiogener, traumatischer, toxischer und anaphylaktischer Schock), des Herz-Kreislauf-Kollaps, der akuten Hypotension und der respiratorischen Insuffizienz, unabhängig von traumatischen, psychogenen, toxischen und Arzneimittelüberdosierungsursachen.
Beispielsweise sind beim hypovolämischen Schock, welcher stets tödlich ist, wenn der Blutverlust 50% des gesamten Blutvolumens überschreitet, die genannten Polypeptide aus der Cholecystokinin-Cerulein-Gruppe in der Lage, die normalen Werte für die Herzleistung, den arteriellen Druck und die Atemfrequenz und Atemamplitude wiederherzustellen. Diese Wirkung tritt bereits wenige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und erreicht das Maximum innerhalb von 15-20 Minuten und ist dosisabhängig und erfordert keine gleichzeitige Infusion von Blut oder Plasmaersatzstoffen.
Selbst bei der Verwendung dieser Polypeptide als Analeptika zeigen sie bemerkenswerte Vorteile gegenüber den herkömmlichen Analeptika. Alle gegenwärtig verwendeten Analeptika sind antikonvulsivische Agentien, welche in sub-convulsivischen Dosen verwendet werden und somit eine geringe therapeutische Breite und schlechte Verwendungseigenschaften haben; darüber hinaus normalisieren diese Polypeptide die Kreislauf- und Atemfunktionen in dem Fall, daß diese erniedrigt sind, ohne diese im Normalzustand zu beeinflußen.
Die genannten Polypeptide sind im wesentlichen untoxisch und weisen keine bemerkenswerten Nebenwirkungen auf.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung von Schockzuständen und respiratorischen und kardiovaskulären Insuffizienzen, welche
(1) als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge eines Peptids, ausgewählt aus
(a) Gastrin,
(b) den Gastrinfragmenten, welche die Tetrapeptidsequenz L-Tryptofyl-L-methionyl-L-aspartyl-L- phenylalanylamid umfassen, und
(c) dem Oligopeptid, das ausschließlich aus der Tetrapeptidsequenz L-Tryptofyl-L-methionyl-L-aspartyl- L-phenylalanylamid besteht,
(2) und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfstoff umfaßt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Cerulein oder Cholecystokinin oder dessen Fragmenten, welche die Sequenz 26-33 (CCK-8) enthalten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schockzuständen und respiratorischen und kardiovaskulären Insuffizienzen.
Die Verabreichung der genannten Polypeptide erfolgt im Falle von Schockzuständen vorzugsweise auf intravenösem Wege und durch nasale Inhalation, wenn die Polypeptide als Analeptika verwendet werden.
Die therapeutische wirksame Dosis der genannten Polypeptide liegt in jedem Falle zwischen etwa 5 bis etwa 20 µg pro kg Körpergewicht.
Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung in Form von Einheitsdosen enthält von 0,5 bis 2 mg des genannten Polypeptids und einen pharmakologisch annehmbaren Excipienten.
Die oben genannten Zusammensetzungen können im allgemeinen vor Ort vom Arzt oder Patienten hergestellt werden. Die kommerziell erhältliche pharmazeutische Form ist daher eine Zubereitung in Form einer Einheitsdosis, welche eine Ampulle mit 0,5 bis 2 mg des Polypeptids und eine Ampulle mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel für das genannte Polypeptid umfaßt.
Bei der Verwendung als Analeptikum zur Behandlung respiratorischer oder kardiozirkulärer Insuffizienzen liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einer zur Applikation mittels Inhalation geeigneten Form, beispielsweise als ein Nasenspray vor und besteht dann aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines Polypeptids und einem gasförmigen oder verdampfbaren, pharmakologisch annehmbaren Hilfsstoff. Die Wahl des am besten geeigneten Hilfsstoffs ist dem Fachmann überlassen.
Die Wirksamkeit der genannten Polypeptide bei der Behandlung von Schock wurde durch verschiedene Versuche an Tieren und durch klinische Studien bestätigt. Einige der Tests und die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend beschrieben.

Tests an Versuchstieren

Unversehrte weibliche Wistar-Ratten (Nossan, Correzzano, Mailan, Italien) und solche, denen die Nebenniere entfernt worden war, mit einem Gewicht von 250 bis 300 g wurden verwendet. Nach Betäubung und Heparinisation wurden den Ratten in eine Halsschlagader und in eine Ilium- Vene Kanülen eingeführt. Der arterielle Blutdruck wurde mittels eines Drucküberträgers (Statham P23 Db) aufgezeichnet, welcher an einen Polygraphen (Battaglia-Rangoni, Bologna, Italien) angeschloßen war. Bei einigen Ratten wurde eine Kanüle in die Trachea eingeführt und die Atmung mittels eines Überträgers (Statham 10272) aufgezeichnet, welcher an den gleichen Polygraphen angeschloßen war. Durch intermittierende Entnahme von Blut über den venösen Katheder bis zum Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks unter 10-25 mm Hg wurde ein hypovolämischer Schock erzeugt. Das entnommene Blutvolumen betrug 2-2,5 ml pro 100 g Körpergewicht und entsprach somit etwa oder war sogar größer als 50% des schätzungsweise vorhandenen gesamten Blutvolumens. Nach Blutentnahme und weitgehender Stabilisation des Blutdrucks wurde den Tieren intravenös ein Bolus des Polypeptids gegeben. Den Kontrolltieren wurde intravenös das gleiche Volumen Kochsalzlösung (0,1 ml/100 g) injiziert.
Die Figuren 1-3 zeigen einige repräsentative Aufzeichnungen, während die Tabelle die Ergebnisse einiger Tests zeigt.
Bei der Auswertung der Aufzeichungen und Ergebnisse wird deutlich, daß die intravenöse Injektion der Polypeptide den Blutdruck und die Pulsfrequenz dosisabhängig wiederherstellt, wobei der Effekt innerhalb weniger Minuten beginnt, langsam ansteigt und das Maximum nach 15-20 Minuten erreicht. Alle Ratten, denen intravenös das gleiche Volumen Kochsalzlösung injiziert wurde, starben nach etwa 8-22 Minuten.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, daß die erfindungsgemäßen Polypeptide den Blutdruck steigern und andererseits den durch massive Blutungen verursachten, tödlichen hypovolämischen Schock umkehren.
Obwohl es weder beabsichtigt noch notwendig ist, sich auf theoretische Interpretationen zur Erklärung der Wirksamkeit der Polypeptide bei der erfindungsgemäßen Anwendung dieser zu beziehen, zeigen die erhaltenen Ergebnisse, daß die genannten Polypeptide sogar wirksamer bei der Umkehr des Schocks als Naloxon sind und daß ihre Wirkung sehr wahrscheinlich im Bereich des Zentralnerversystems ansetzt, in Übereinstimmung mit der Hypothese, daß Melanocortine endogene Antagonisten der Opioide sind. Die Ergebnisse zeigen weitere experimentelle Hinweise auf die vorgeschlagene Existenz eines Melanocortin-Opioid peptidergischen Systems mit einer großen funktionalen Bedeutung und mit hämostatischen, regulatorischen Aufgaben bei vielen wichtigen Körperfunktionen.
Unter Berücksichtigung der vorliegenden Ergebnisse kann die Hypothese formuliert werden, daß Schock eher als die Konsequenz der massiven Aktivierung des endogenen Opioid- Systems, der finale Effekt der Melanocortin-Opioid-Hämostase unter Beherrschung der opioiden Komponente ist.
Die Figuren zeigen folgendes:
Fig. 1 zeigt die Wirkung einer Kochsalzlösung (s), 0,1 ml/100 g Körpergewicht, auf den Blutdruck nach einer schweren Hypotension verursacht durch Blutung bei einer unversehrten Ratte;
Fig. 2 zeigt die Wirkung des Fragments (CKK-8) des Cholecystokinin, 20 µg/kg i.v., auf den Blutdruck nach einer schweren Hypotension verursacht durch Blutung in einer Ratte mit entfernter Nebenniere.
Fig. 3 zeigt die Wirkung von Cerulein (Ce), 20 µg/Ratte i.v., auf den Blutdruck nach einer schweren Hypotension verursacht durch Blutung bei einer unversehrten Ratte. Tabelle 1 Wirkung der Behandlung mit Kochsalzlösung, Cholecystokinin (CKK-8) und Cerulein auf den mittleren arteriellen Blutdruck, die Atemfrequenz und die Überlebensrate nach schwerer Hypotension verursacht durch Blutung mittlerer arterieller Druck (mm Hg; m ± S.E.) Tiere* Behandlung nach Blutung (µg/kg i.v.) vor der Blutung nach der Blutung Anzahl der Todesfälle 120 min. nach der Behandlung Ratten Cerulein * Anzahl der vewendeten Tiere in Klammern ** P< 0,02, mindestens, im Vergleich zum Wert vor der Blutung *** p< 0,01, mindestens, im Vergleich zum Wert nach der Blutung º p< 0,05, mindestens, im Vergleich zum Wert nach der Blutung (t-Test nach Student für verbundene Werte)

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung von Schockzuständen und respiratorischen und kardiozirkulären Insuffizienzen, dadurch gekennzeichnet, daß diese

(1) als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge eines Peptids, ausgewählt aus

(a) Gastrin,

(b) den Gastrinfragmenten, welche die Tetrapeptidsequenz L-Tryptofyl-L-methionyl-L- aspartyl-L-phenylalanylamid umfassen, und

(c) dem Oligopeptid, das ausschließlich aus der Tetrapeptidsequenz L-Tryptofyl-L- methionyl-L-aspartyl-L-phenylalanylamid besteht, und

(2) einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfaßt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung in Form von Einheitsdosen, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,5 und 2 mg eines Polypeptids gemäß Anspruch 1 und einen pharmakologisch annehmbaren Hilfsstoff enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung mittels Inhalation zur Behandlung von kardiozirkulären und respiratorischen Insuffizienzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge eines Polypeptids, ausgewählt aus Cholecystokinin und dessen Fragmenten, welche die Sequenz 26-33 (CCK-8) enthalten, Gastrin und allen Gastrin-Fragmenten, welche die Tetrapeptidsequenz L-Tryptofyl-L-methionyl-L-aspartyl-L-phenylalanylamid enthalten, und Cerulein, und einen gasförmigen oder verdampfbaren, pharmakologisch annehmbaren Hilfsstoff umfaßt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung in Form von Einheitsdosen zur therapeutischen Behandlung von Schockzuständen und respiratorischen und kardiozirkulären Insuffizienzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Ampulle mit 0,5 und 2 mg eines Polypeptids gemäß Anspruch 1 und eine Ampulle mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel für oben genanntes Polypeptid als eine kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen Verwendung in der Therapie umfaßt.

5. Verwendung eines Polypeptids aus der Cholecystokinin-Cerulein-Gruppe, ausgewählt aus Cholecystokinin und dessen Fragmenten, welche die Sequenz 26-33 (CCK-8) enthalten, Gastrin und allen Gastrin-Fragmenten, welche die Tetrapeptidsequenz L-Tryptofyl-L-methionyl-L-aspartyl-L-phenylalanylamid enthalten, und Cerulein, für die Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Schockzuständen und respiratorischen und kardiozirkulären Insuffizienzen.

6. Verwendung eines Polypeptids gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 3.

7. Verwendung eines Polypeptids gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 4.