DE3784799T2 - Malonsaeurederivate und ihre synthesemethoden. - Google Patents

Malonsaeurederivate und ihre synthesemethoden.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe, z.B. eine gerade oder vorzugsweise verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, typischerweise Äthyl, Isopropyl, tert.Butyl und tert.Amyl, oder eine Aralkylgruppe, wie Benzyl oder substituiertes Benzyl, z.B. Nitrobenzyl, Alkoxybenzyl, Alkylbenzyl und dgl., bedeuten und der Rest R der Seitenkette der Aminosäuren Lysin, Ornithin, Tyrosin, Cystein, Asparaginsäure und Glutaminsäure entspricht, wobei die Seitenkettenfunktionalitäten der Aminosäuren (die Aminogruppe der basischen Aminosäuren Lysin und Ornithin, die Hydroxylgruppe von Tyrosin, die Thiolgruppe von Cystein und die Carboxylgruppe der sauren Aminosäuren) geeignet geschützt sind.
  • Insbesondere kann daher der Rest R eine der folgenden chemischen Strukturen aufweisen:
  • -(CH&sub2;)n-COOY,
  • -(CH&sub2;)m-NHY,
  • -CH&sub2;-S-Y und
  • worin n 1 oder 2 ist, in 3 oder 4 ist und Y eine geeignet gewählte Schutzgruppe darstellt.
  • Die Malonsäurederivate der vorliegenden Erfindung können gemäß bekannten allgemeinen Verfahren (siehe beispielsweise EP-B- 82 568, EP-A-84 691, EP-A-97 994 und IT-Patent 1 151 742 und 1 156 110) leicht in Peptidketten eingebaut werden, wodurch die Umkehr derartiger Bindungen, wie X-Asp, X-Glu, X-Cys, X-Lys, X- Orn und X-Tyr (worin X einen natürlichen Aminosäurerest ausgenommen Prolin darstellt), ohne Nebenreaktionen zufolge der Anwesenneit von reaktiven funktionellen Gruppen in den Seitenketten der Aminosäuren möglich ist.
  • Die Peptide, allgemein "Retro-Inverso"-Peptide bezeichnet, die durch Umkehren der Richtung einer oder mehrerer Amidbindungen der Peptidkette erhalten werden, sind Strukturisomere der natürlich vorkommenden. Diese Retro-Inverso-Analoga, die mit den natürlichen Ausgangspeptiden nicht topochemisch identisch sind, könnten jedoch, entweder vollständig oder teilweise, ihre biologische Wirksamkeit beibehalten oder neue und interessantere Eigenschaften auf Grund der durch die Umkehr einer oder mehrerer Peptidbindungen induzierten Strukturänderung erlangen.
  • Geeignete Schutzgruppen (Y) für die verschiedenen Funktionalitäten (Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl- und Thiolgruppen) sind in der Peptidchemie bekannt und in der Literatur weitreichend beschrieben (siehe beispielsweise R.D. Hey, Organic Chemistry, Reihe 2, Bd. 6, Amino Acids, Peptides and Related Compounds, MTP International Review of Science, Butterworths & Co. Publ., S. 76).
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind geeignete Schutzgruppen säurelabile Gruppen, d.h. Schutzgruppen, die, wenn gewünscht, durch saure Behandlung unter milden Bedingungen, die die Peptidbindungen nicht angreifen oder andere Schutzgruppen entfernen, die beibehalten werden sollen, leicht entfernt werden können.
  • Wenn eine Aminofunktion geschützt werden muß, so wie im Falle der Verbindungen der Formel (I), worin R der Seitenkettenrest einer basischen Aminosäure, wie Lysin oder Ornithin, ist, sind typischerweise geeignete Schutzgruppen beispielsweise tert.Butoxycarbonyl (Boc), N-2-Biphenylyl-2-propoxycarbonyl (Bpoc), tert.Amyloxycarbonyl (Aoc), Nitrophenylsulfenyl (Nps) und dgl., wobei tert.Butoxycarbonyl bevorzugt wird.
  • Wenn eine Carboxylgruppe geschützt werden muß, so wie im Falle der Verbindungen der Formel (I), worin R die Seitenkette einer sauren Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure, ist, kann Schutz geeigneterweise durch Bildung des entsprechenden tert.Amyl-, Trityl-, Diphenylmethyl- oder vorzugsweise tert.Butylesters erzielt werden. Was den Schutz der Hydroxyl- oder Thiolfunktionalitäten betrifft, können geeigneterweise Trityl-, Diphenylmethyl-, tert.Amyl- oder vorzugsweise tert.Butylgruppen verwendet werden.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt daher jene Verbindungen der Formel (I), worin R, R¹ und R² wie oben definiert sind, wobei die Schutzgruppen der R-Funktionalitäten ausgewählt sind aus tert.Butyl und tert.Butoxycarbonyl.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gemäß in der Literatur zur Herstellung von Malonsäurederivaten bekannten Verfahren hergestellt. Derartige Verfahren sind im folgenden Schema dargestellt. Schema I
  • Gemäß Reaktion a) des obigen Schemas wird die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen eines Malonsäureesteralkalimetallsalzes, typischerweise Malonsäurediäthylesternatriumsalz, mit einem Halogenid der Formel RZ, worin R wie oben definiert ist und Z ausgewählt ist aus Brom, Iod und Chlor und vorzugsweise Chlor ist, erhalten. Insbesondere wird diese Reaktion geeigneterweise durchgeführt, indem zuerst das Malonsäurediesteralkalimetallsalz hergestellt wird, z.B. durch Zusetzen des Malonsäurediesters zu einer Alkanollösung des Alkalimetalls, und dann der Reaktionspartner R-Z zu der resultierenden Lösung zugesetzt wird. Die Reaktion läuft auch bei Raumtemperatur glatt ab, doch könnte es ratsam sein, die Reaktionsmischung auf Rückflußtemperatur zu erhitzen, um die Reaktion zu beschleunigen. Wenn die Reaktion, deren Ablauf leicht durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann, beendet ist, wird die Reaktionsmischung vorsichtig mit Wasser gewaschen und das organische Lösungsmittel abgedampft, wobei die Verbindung der Formel (I) als Rohprodukt erhalten wird. Die erhaltene Verbindung kann durch herkömmliche Kristallisations- oder Destillationstechniken oder durch Chromatographie, z.B. Umkehrphasen-HPLC, gereinigt werden.
  • Die Reaktion b) des obigen Schemas, die auf die Synthese jener Verbindungen der Formel (I) angewandt werden kann, worin der Rest R die Seitenkette von Glutaminsäure darstellt (an der Carboxylgruppe geeignet geschützt), sieht den basenkatalysierten Zusatz der aktiven Methylengruppe des Malonats zur aktivierten Doppelbindung vor (Michael-Kondensation).
  • Dieser Zusatz wird durch Inberührungbringen der ungesättigten Verbindung YOOC-CH=CH&sub2; mit überschüssigem Malonat in Anwesenheit eines polaren aprotischen organischen Lösungsmittels und einer starken Base, wie beispielsweise eines Alkalimetallalkoholats oder -hydrids oder eines quaternären Ammoniumhydroxids, das zum Katalysieren der Reaktion imstande ist, ohne die Estergruppen zu hydrolysieren, durchgeführt. Auch in diesem Fall wird die Reaktion, deren Ablauf durch TLC verfolgt werden kann, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Am Ende der Reaktion ergibt herkömmliches Aufarbeiten der Reaktionsmischung, das Waschen derselben mit Wasser und mit einem Puffer oder einer leicht sauren Lösung, die die Base neutralisieren kann, ohne die Schutzgruppe zu entfernen, und Abdampfen des organischen Lösungsmittels einschließt, die Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe YOOC-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, als Rohprodukt, das gemäß den oben angegebenen herkömmlichen Techniken weiter gereinigt werden kann.
  • Schließlich werden die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R der Seitenkettenrest von S-geschütztem Cystein ist, zweckmäßigerweise gemäß Reaktion c) des obigen Schemas hergestellt, die den Zusatz der Verbindung Y-SH, worin Y eine geeignet gewählte Thiolschutzgruppe darstellt, zu einem Methylenmalonat beinhaltet. Die Reaktion wird durch Verwendung fast äquimolarer Mengen der beiden Reaktanten und Inberührungbringen derselben bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Äthanol und dgl. Lösungsmitteln oder Mischungen hievon, durchgeführt. Am Ende der Reaktion wird nicht-umgesetztes Mercaptan, wenn vorhanden, entfernt und ein mit Wasser schlecht mischbares organisches Lösungsmittel zugesetzt. Das gewünschte Produkt der Formel (I) wird dann aus der abgetrennten organischen Phase gemäß herkömmlichen Verfahren gewonnen und dann, wie oben beschrieben, gereinigt.
  • Die folgenden Beispiele, die die Herstellung einiger repräsentativer Verbindungen der Erfindung im einzelnen illustrieren, sollen nicht als Beschränkung des Umfanges derselben interpretiert werden.
    • Beispiel 1: Äthylester von 5-((tert.Butoxy)-carbonyl)-amino-2-äthoxycarbonylvaleriansäure (I: R¹ = R² = Et; R = -(CH&sub2;)&sub3;-NHY; Y = Boc)
  • 2,5 g (0,1 Mol) Natriummetall werden in 70 ml absolutem Äthylalkohol gelöst, wobei die Reaktionsmischung unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird. Die Temperatur wird dann auf 60ºC gebracht und 35 g (0,2 Mol) Malonsäurediäthylester werden allmählich eingetropft. Der erhaltenen Lösung werden bei Raumtemperatur allmählich 12,2 g (0,1 Mol) N-[(tert.Butoxy)- carbonyl]-3-chlorpropylamin zugesetzt. Das Rühren wird 2 h bei Raumtemperatur und dann 6 h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in 400 ml einer Mischung von Äthylacetat und Wasser (1/1, V/V) gegossen und die organische Phase wird gewonnen, mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird unter Vakuum (0,5 mbar) bei 100ºC entfernt, wobei 27,7 g (87 %) eines blaßgelben Öls erhalten werden. NMR-Analyse dieses Produktes bestätigt die zugeschriebene Struktur.
    • Beispiel 2: Äthylester von 6-[(tert.Butoxy)-carbonyl]- amino-2-äthoxycarbonylcapronsäure (1: R¹ = R² = Et; R = -(CH&sub2;)&sub4;-NHY; Y = Boc)
  • 0,28 g (0,012 Mol) Natriummetall werden in 9 ml absolutem Äthylalkohol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Die Mischung wird auf 60ºC erhitzt und 3,8 g (0,024 Mol) Malonsäurediäthylester werden langsam eingetropft.
  • Der erhaltenen Lösung werden dann bei Raumtemperatur allmählich 2,5 g (0,012 Mol) N-[(tert.Butoxy)-carbonyl]-4-chlorbutylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei Raumtemperatur und 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt und dann in 100 ml Äthylacetat/Wasser (1/1, V/V) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet.
  • Dann wird das organische Lösungsmittei unter Vakuum (0,5 mbar) bei 100ºC entfernt, wobei ein öliges Rohprodukt erhalten wird, das durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines RP-18- Harzes und Eluieren mit einer mit CH&sub3;CN modifizierten wässerigen Phase (45 Vol.%) gereinigt wird. Es werden so 1,31 g Titelverbindung als reines Produkt erhalten. Beispiel 3: Äthylester von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2- äthoxycarbonylpropionsäure (I: R¹ = R² = Et;
  • Die Titelverbindung wird durch praktisch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten, jedoch unter Verwendung von 25 g (0,1 Mol) 4-Benzyloxybenzylchlorid anstelle von N-[(tert.Butoxy)-carbonyl)-3-chlorpropylamin.
  • Das erhaltene ölige Produkt wird durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei 28,2 g (80 %) Titelverbindung als reines Produkt erhalten werden, Kp. 240ºC/0,5 mbar.
  • Die Struktur der so erhaltenen Verbindung wird durch NMR- und Massenspektrometrie bestätigt. Beispiel 4: Äthylester von 3-[4-(tert.Butoxy)-phenyl]- 2-äthoxycarbonylpropionsäure (I: R¹ = R² = Et;
  • 8,9 g (0,025 Mol) der Verbindung des vorhergehenden Beispiels werden in 200 ml absolutem Äthylalkohol in Anwesenheit von 10 % Pd/C gelöst und H&sub2; wird 2 h in die Reaktionsmischung geblasen. Die Reaktionsmischung wird auf Celite filtriert und unter Vakuum destilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wird, das kristallisiert und mit einer sehr kleinen Menge n-Hexan gewaschen wird, wobei 6,3 g Äthylester von 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-äthoxycarbonylpropionsäure als kristallines Produkt mit einem Fp. von 45ºC erhalten werden. Dieses Produkt, 40 ml Methylenchlorid und 3 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4; werden in einen 250 ml-Glasautoklaven eingebracht und dann werden 40 ml Isobutylen, auf -85ºC gekühlt, zugesetzt.
  • Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren 24 h bei Raumtemperatur gehalten.
  • Überschüssiges Isobutylen wird bei Raumtemperatur abgedampft und der Rückstand in 300 ml Äthylacetat aufgenommen. Die erhaltene organische Lösung wird dreimal mit je 100 ml 5 % NaHCO&sub3; und dann dreimal mit je 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.
  • Die organische Lösung wird über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel zuerst bei Raumtemperatur und dann bei 100ºC unter einer Wasserpumpe 15 min abgedampft, wobei 10 g eines Öls erhalten werden, das in Hexan/Äthylacetat (8/2, V/V) vier TLC-Flecken (mit den folgenden Rf-Werten: 0,53, 0,38, 0,18, 0,0) zeigt. Die Verbindung mit Rf 0,38 wird durch Silikagelsäulenchromatographie unter Eluieren mit n-Hexan/Äthylacetat (9/1, V/V) abgetrennt, wobei 3,7 g (48 %) Titelverbindung als reines Produkt erhalten werden. Die Analysendaten stimmen mit der zugeschriebenen Struktur völlig überein.
    • Beispiel 5: 2-tert.Butyl-1,1-diäthylester von 1,1,2- Äthantricarbonsäure (I: R¹ = R² = Et; R = -CH&sub2;-COOY; Y = -C(CH&sub3;)&sub3;)
  • Die Titelverbindung wird durch praktisch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch unter Verwendung des tert.Butylesters von Bromessigsäure anstelle von N-((tert.Butoxy)-carbonyl]-3-chlorpropylamin und Durchführen des Zusatzes bei 0ºC.
  • NMR- und Massenspektren bestätigen die zugeordnete Struktur.
    • Beispiel 6: 3-tert.Butyl-1,1-diäthylester von 1,1,3- Propantricarbonsäure (I: R¹ = R² = Et; R = -CH&sub2;-CH&sub2;-COOY; Y = -C(CH&sub3;)&sub3;)
  • 17 ml (0,1 Mol) des tert.Butylesters von 2-Acrylsäure werden langsam (6 h) bei Raumtemperatur einer heftig gerührten Lösung von 10 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxid und 40 ml Malonsäurediäthylester in Dioxan, vorher über Aluminiumoxid getrocknet und mit Helium entgast, zugesetzt.
  • Die so erhaltene Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und dreimal mit je 150 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml 15 %iger Citronensäure und wieder mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen.
  • Die organische Lösung wird dann über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum (0,5 mbar) bei 100ºC entfernt, wobei ein öliges Produkt erhalten wird. Fraktionierte Destillation dieses Produktes ergibt 26,4 g Titelverbindung mit Kp. 141-144ºC/0,5 mbar. NMR- und Massespektren bestätigen die zugeschriebene Struktur.
    • Beispiel 7: Äthylester von 2-[(tert.Butoxy)-carbonyl]- 3-[(tert.butyl)-thio]-propionsäure (I: R¹ = Et; R² - C(CH&sub3;)&sub3;; R = -CH&sub2;SY; Y = C(CH&sub3;)&sub3;)
  • 10 g (0,05 Mol) tert.Butyläthylester von Methylenmalonsäure werden langsam (4 h) bei Raumtemperatur einer Lösung von 4,5 g (0,05 Mol) tert.Butylmercaptan in Äthanol/Wasser (1/1, V/V) zugesetzt.
  • Die Reaktionsmischung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nicht-umgesetztes Mercaptan wird durch Leiten eines Stickstoffstromes durch die Reaktionsmischung während 8 h entfernt. Die Reaktionsmischung wird mit 150 ml Äthylacetat/Wasser (2/1, V/V) verdünnt und die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 50 ml 10 % NaHCO&sub3; und Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen. Die organische Lösung wird dann über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum (0,5 mbar) abgedampft, wobei ein öliges Produkt erhalten wird, das durch Silikagelsäulenchromatographie unter Eluieren mit n-Hexan/Äthylacetat (9/1, V/V) gereinigt wird.
  • Es werden so 1,31 g einer Verbindung, charakterisiert durch Rf 0,44, und 0,5 g einer Verbindung, charakterisiert durch Rf 0,34 (TLC im gleichen Elutionssystem), erhalten.
  • NMR- und Massenspektroskopiedaten bestätigen, daß die erste Verbindung die zugeschriebene Struktur aufweist, während die letztere dem Äthylester von 2-Äthoxycarbonyl-3-(tert.butyl)thiopropionsäure entsprechen sollte.
    • Beispiel 8: 2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(tert.butylthio)-propionsäure (I: R¹ = H; R² = -C(CH&sub3;)&sub3;; R = -CH&sub2;-S-Y; Y = -C(CH&sub3;)&sub3;)
  • Eine Lösung von 1,31 g (4,5 mMol) des Äthylesters von 2- (tert. Butoxycarbonyl)-3-(tert.butylthio)-propionsäure, hergestellt gemäß dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels, in 8 ml tert.Butylmercaptan wird langsam (4 h) bei Raumtemperatur einer Lösung von 0,253 g (4,5 mMol) KOH in 4 ml absolutem Äthylalkohol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 300 ml einer Mischung von Äthyläther/Wasser (1/1, V/V) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 20 %iger Citronensäure angesäuert und dann dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase, über MgSO&sub4; getrocknet und dann unter der Wasserpumpe zur Trockene gebracht, ergibt 410 mg Titelverbindung. Die NMR- und Massenspektren bestätigen die zugeschriebene Struktur.
    • Herstellung der Ausgangsverbindungen: a) N-((tert.Butoxy)-carbonyl]-3-chlorpropylamin
  • Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendete Titelverbindung wird hergestellt, indem eine Lösung von 12,98 g (0,1 Mol) 3-Chlorpropylaminhydrochlorid in 100 ml Dioxan/Wasser (2/1, V/V) einer heftig gerührten Mischung von 24 g (0,11 Mol) Di- (tert.butyl)-carbonat, 100 ml 1n Na&sub2;CO&sub3; und 200 ml Dioxan/Wasser (2/1, V/V), auf 0ºC gekühlt, zugesetzt wird. Wenn der Zusatz beendet ist, wird die Reaktionsmischung weitere 1 h bei Raumtemperatur gerührt, das Dioxan unter Vakuum entfernt und die wässerige Phase mehrmals mit Äthylacetat extrahiert.
  • Aus der organischen Lösung werden 19,2 g eines öligen Produktes gewonnen, dessen Struktur durch NMR-Spektroskopie bestätigt wird. Diese Verbindung kann als solche für die Herstellung gemäß Beispiel 1 verwendet werden.
    • b) N-[(tert.Butoxy)-carbonyl]-3-chlorbutylamin
  • Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 2 verwendete Titelverbindung wird praktisch durch das gleiche Verfahren, wie oben unter a) beschrieben, hergestellt, wobei jedoch 4-Chlorbutylaminhydrochlorid anstelle von 3-Chlorpropylaminhydrochlorid verwendet wird.
    • c) Äthyl-tert.butylester von Methylenmalonsäure
  • Diese als Ausgangsmaterial in Beispiel 7 verwendete Verbindung wird wie folgt hergestellt: 2 Tropfen 10 %iges NaOH werden zu 20 g tert.Butyläthylester von Malonsäure zugesetzt. 15 ml wässeriger 40 %iger Formaldehyd werden dann sehr langsam zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei ≤ 5ºC und der pH durch 10 %iges NaOH bei etwa 8,5 gehalten werden. Die Reaktionsmischung wird dann 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird durch Zusetzen einiger Tropfen Eisessig angesäuert und zusammen mit Cu(CH&sub3;COO)&sub2; in eine geeignete Destillationsapparatur eingebracht.
  • Die im Bereich von 95-145ºC/0,5 mbar destillierte Fraktion wird gewonnen. Massenspektroskopie bestätigt die zugeordnete Struktur.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeuten und der Rest R einer der folgenden chemischen Strukturen entspricht:
-(CH&sub2;)n-COOY,
-(CH&sub2;)m-NHY,
-CH&sub2;-S-Y und
worin n 1 oder 2 ist, in 3 oder 4 ist und Y eine Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß Y nicht Methyl ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn n 1 ist, Y nicht tert.Butyl ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Äthyl, Isopropyl, tert.Butyl oder tert.Amyl bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R die Bedeutung
-(CH&sub2;)n-COOY
hat, wobei n 1 oder 2 ist und Y ausgewählt ist aus tert.Butyl, tert.Amyl, Trityl und Diphenylmethyl.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R die Bedeutung
-(CH&sub2;)m-NHY
hat, wobei in 3 oder 4 ist und Y ausgewählt ist aus tert.Butoxycarbonyl (Boc), N-2-Biphenylyl-2-propoxycarbonyl (Bpoc), tert.Amyloxycarbonyl (Aoc) und Nitrophenylsulfenyl (Nps).
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R die Bedeutung -CH&sub2;-S-Y oder
hat und Y ausgewählt ist aus tert.Butyl, tert.Amyl, Trityl und Diphenylmethyl.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die der Äthylester von 5- [(tert. Butoxy)-carbonyl]-amino-2-äthoxycarbonylvaleriansäure ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die der Äthylester von 6- [(tert. Butoxy)-carbonyl]-amino-2-äthoxycarbonylcapronsäure ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, die der Äthylester von 3-[4- (tert.Butoxy)]-phenyl-2-äthoxycarbonylpropionsäure ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, die der 3-tert.Butyl-1,1- diäthylester von 1,1,3-Propantricarbonsäure ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, die der Äthylester von 2- (tert.Butoxycarbonyl)-3-(tert.butylthio)-propionsäure ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(tert.Butoxycarbonyl)- 3-(tert.butylthio)-propionsäure ist.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Synthese von Retro-Inverso-Peptiden.
13. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeuten und der Rest R einer der folgenden chemischen Strukturen entspricht:
-(CH&sub2;)n-COOY,
-(CH&sub2;)m-NHY,
-CH&sub2;-S-Y und
worin n 1 oder 2 ist, m 3 oder 4 ist und Y eine Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß Y nicht Methyl ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn n 1 ist, Y nicht tert.Butyl ist, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß es durch das folgende Schema dargestellt wird:
worin R, R¹ und R² wie oben definiert sind, M&spplus; ein Alkalimetallkation ist und Z ausgewählt ist aus Chlor, Brom und Iod.
14. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeuten und der Rest R YOOCCH&sub2;CH&sub2;- darstellt, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß es durch das folgende Schema dargestellt wird:
worin R, R¹ und R² wie oben definiert sind und Y eine Schutzgruppe darstellt.
15. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeuten und der Rest R Y-S-CH&sub2; darstellt, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß es durch das folgende Schema dargestellt wird:
worin R, R¹ und R² wie oben definiert sind und Y eine Schutzgruppe darstellt.
DE8787109317T 1986-07-16 1987-06-29 Malonsaeurederivate und ihre synthesemethoden. Expired - Fee Related DE3784799T2 (de)

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