DE3725130C2 - Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken - Google Patents
Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen ZweckenInfo
- Publication number
- DE3725130C2 DE3725130C2 DE19873725130 DE3725130A DE3725130C2 DE 3725130 C2 DE3725130 C2 DE 3725130C2 DE 19873725130 DE19873725130 DE 19873725130 DE 3725130 A DE3725130 A DE 3725130A DE 3725130 C2 DE3725130 C2 DE 3725130C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- diazepine
- web
- propanon
- thieno
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Tritium- oder ¹⁴C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-
methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als
Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken.
Natürliche und synthetische Lipide mit physiologischer
Wirkung gewinnen in jüngster Zeit für die medizinische
Forschung und Therapie immer mehr an Bedeutung. Auch
der Platelet aktivierende Faktor (PAF) ist ein
physiologisch aktives Lipid, dem als Lipidmediator
(Snyder, F., Medicinal Research Reviews Vol. 5, No. 1,
107-140 1985) steigende Bedeutung für verschiedene
Krankheitsbilder zugemessen wird.
Bisher wurden entsprechende Rezeptorstudien mit
radioaktiv markiertem PAF (³H-PAF) durchgeführt.
Dadurch wurde der PAF-Rezeptor z. B. auf Thrombozyten
definiert (Valone, F. H., J. Immunol. 129, No. 4,
1982). Ein wesentliches Problem hierbei ist die
Labilität des ³H-PAF vor allem durch dessen
Deacetylierung zu Lyso-PAF durch ubiquitäre
Acetylhydrolasen. Seine Halbwertszeit beträgt im Plasma
nur 8 min (Stafforini, D. M. et al, J. Biol. Chem. 262,
No. 9, 4215-4222, 1987).
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine
Verbindung zur Verfügung zu stellen, die anstelle von
³H-PAF, beispielsweise für entsprechende
Rezeptorstudien, eingesetzt werden kann, jedoch
gleichzeitig eine höhere physikalische und chemische
Stabilität aufweist.
Überraschenderweise ist die Verbindung Web 2086, das
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpbolinyl)
-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazol-
[4,3-a][1,4]diazepin, trotz seiner Diazepinstruktur, zu
einer spezifischen Bindung am PAF-Rezeptor befähigt.
Die nicht radioaktive Verbindung selbst wie auch ihre
Herstellung ist aus der DE-OS 35 02 392 bekannt.
Mit ¹⁴C- oder tritiummarkiertem WEB 2086 wird
erfindungsgemäß ein metabolisch stabiler Radioligand
zur Verfügung gestellt, der an Stelle von ³H-PAF
eingesetzt werden kann. Aufgrund der höheren
spezifischen Radioaktivität und den damit verbundenen
analytischen Vorteilen ist tritiummarkiertes Web 2086
bevorzugt.
WEB 2086 wurde funktionell als PAF-Antagonist in vitro
und in vivo charakterisiert (Casals et al., 1986,
Naunyn-Schmiedebergs′s Arch. Pharmacol. 334, Suppl. R
44). Mit Hilfe des radioaktiv markierten WEB 2086
(³H-WEB 2086) konnte überraschenderweise eine direkte
Intetaktion von WEB 2086 mit dem PAF-Rezeptor
nachgewiesen werden. WEB 2086 ist strukturell ein
Triazolothienodiazepin und läßt eine Bindung zu den
Benzoldiazepinrezeptoren vermuten. Überraschenderweise
bindet ³H-WEB 2086 nicht an den relevanten peripheren
Benzodiazepinrezeptor.
Durch die nachgewiesene spezifische Bindung direkt an
den PAF-Rezeptor werden mit ³H-WEB 2086 folgende
Anwendungen möglich:
- 1) Bestimmung von natürlich vorkommendem PAF in
biologischen Flüssigkeiten (z. B. Plasma) und
Geweben (z. B. Lunge, Herz) mit Hilfe eines
Radiorezeptor-Assay (³H-WEB 2086 RRA).
Durch die Verwendung des metabolisch stabilen ³H-WEB 2086 ist die zwingend nötige Intaktheit des Radioliganden unter allen Umständen gesichert.
Die quantitative Bestimmung von natürlichem PAF in pathologischen Zuständen (z. B. Entzündung, Asthma, Schock usw.) erlaubt eine Abschätzung der kausalen Bedeutung von PAF für diese Krankheitsbilder. Damit ist ein wesentlicher Beitrag zur Klärung der klinischen Relevanz des Therapieprinzips "PAF-Antagonismus" realisiert worden.
Die Anwendung eines ³H-WEB 2086-RRA als prognostischer Test im klinischen Labor bei erhöhten PAF-Spiegeln ist die Basis für eine rationelle Therapie mit PAF-Antagonisten. - 2) Untersuchungen zum Wirkmechanismus von
PAF-Antagonisten am Beispiel WEB 2086.
In vitro-Rezeptorbindungstests unter Verwendung von ³H-WEB 2086 als Radioligand mit verschiedenen Geweben (z. B. Blutzellen, Lunge, Herz, ZNS usw.). Die Bestimmung der Wirkorte von PAF-Antagonisten, insbesondere von WEB 2086, ist damit ebenso möglich wie die Charakterisierung der von WEB 2086 besetzten Rezeptortypen (Subtypen ?).
In vivo-Rezeptorbindungsversuche charakterisieren die Zielorgane des WEB 2086 am intakten Tier. Hier werden nach einer i.v. oder p.o. Applikation von ³H-WEB 2086 die Organe entnommen und die Rezeptor-Besetzung mit WEB 2086 bestimmt (In Analogie zu Hammer, R. et al., 1986, Life Sciences 38, 1653-1662, 1986).
Die Herstellung von ¹⁴C-WEB 2086 erfolgt in an sich bekannter Weise durch
Kondensation der Hydrazinoverbindung (1) mit Natriumacetat-(1-¹⁴C) und
Ringschluß des Acetyl-(¹⁴C)-hydrazidderivats (2) mit wasserabspaltenden Mitteln,
wie beispielsweise Phosphorsäure (Beispiel 1).
Tritiummarkiertes WEB 2086 kann in an sich bekannter Weise aus einer geeigneten
halogenhaltigen Vorstufe hergestellt werden. Auch eine Doppelbindung ist für die
Einführung von Tritium geeignet. Diese Vorstufen werden mit Tritiumgas katalytisch
hydriert (Beispiel II).
111 mg (1,32 mMol) Na-acetat-(1-¹⁴C) mit 2775 MBq
(75 mCi)
569 mg (1,32 mMol) Hydrazonoverbindung 1
583 mg Salzsäure, 10 N
1168 mg (7,2 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) Tetrahydroduran (THF).
569 mg (1,32 mMol) Hydrazonoverbindung 1
583 mg Salzsäure, 10 N
1168 mg (7,2 mMol) Carbonyldiimidazol (CDI) Tetrahydroduran (THF).
Die Salzsäure wird in 5 ml THF gelöst und unter
Eiskühlung das Na-acetat-(¹⁴C) zugegeben. Man läßt
1,5 Stunden rühren und die entstandene Suspension auf
Raumtemperatur erwärmen. Weitere 10 ml THF werden
hinzugefügt und das CDI vorsichtig unter Eiskühlung
zugegeben, wobei schwaches gasen zu beobachten ist.
Nach 10 min entfernt man die Kühlung und läßt insgesamt
1,5 Stunden ragieren.
Anschließend wird die Hydrazinoverbindung 1 zugegeben
und die tiefrote Suspension 3,5 Stunden bei
Raumtemperatur rühren gelassen.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit
20 ml Wasser aufgeschlämmt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen
Phasen, Trocknen verbleiben nach Entfernen des
Lösungsmittels 705 g (Theorie 626 mg) der
Acetylverbindung (2) als rotes Pulver.
705 mg (1,3 mMol) Acetylverbindung 2
220 mg (2,24 mMol) Orthophosphorsäure (krist. Merck 565) Dioxan (über Molekularsieb getrocknet).
220 mg (2,24 mMol) Orthophosphorsäure (krist. Merck 565) Dioxan (über Molekularsieb getrocknet).
Die Acetylverbindung (2) wird in 5 ml Dioxan gelöst und
eine Lösung von Orthophosphorsäure in 5 ml Dioxan dazu
pipettiert. Man spült mit 5 ml Dioxan nach, wobei ein
gelber Niederschlag ausfällt. Man erhitzt anschließend
die Suspension zwei Stunden unter Rückfluß, wobei der
Niederschlag wieder in Lösung geht.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit
Wasser aufgeschlämmt und die stark saure Lösung mit
Ammoniak alkalisch gestellt. Die gelb-orange-farbene
Emulsion wird auf eine Extrelut®-Säule gegeben und
mit Methylenchlorid eluiert. Nach üblicher Aufarbeitung
verbleiben 845 mg eines braunen Öls. Die Substanz wird
dann über eine Kieselgelsäule chromatographiert und aus
Ethanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute 219 mg WEB 2086 BS-¹⁴C; radiochemische Ausbeute 35% d. Th. bezogen auf das eingesetzte Na-Acetat-¹⁴C.
Ausbeute 219 mg WEB 2086 BS-¹⁴C; radiochemische Ausbeute 35% d. Th. bezogen auf das eingesetzte Na-Acetat-¹⁴C.
10 mg (22 µMol) der entsprechenden
9-Chlormethylverbindung A
10 mg Palladium auf Kohle (5%)
2 mg Natriumhydroxid
100 µl Methanol-(³H)
ca. 4 ml Tritiumgas (10 Curie).
10 mg Palladium auf Kohle (5%)
2 mg Natriumhydroxid
100 µl Methanol-(³H)
ca. 4 ml Tritiumgas (10 Curie).
Die Hydrierung erfolgt nach bekannten Verfahren in
einer Mikrohydrierapparatur, wobei das Tritiumgas mit
Hilfe einer Töplerpumpe bewegt wird. Überschüssiges
Tritium wird nach Beendigung der Reaktion an einem
Kupfer(II)oxid-Kontakt zu Tritiumwasser oxidiert und in
einer Ampulle kondensiert. Der Katalysator wird dann
über Kieselgel abfiltriert, das radioaktive Methanol
unter den üblichen Vorsichtsmaßnahmen abdestilliert und
in einer Ampulle eingeschmolzen. Das am WEB 2086 labil
gebundene Tritium wird durch mehrfaches Destillieren
mit nicht radioaktivem Methanol entfernt und das
zurückbleibende WEB 2086-³H per HPLC mit Methanol als
Lösungsmittel gereinigt. Man erhält nach üblicher
Aufarbeitung die reine tritiummarkierte Verbindung mit
einer spezifischen Aktivität von 15 Ci/mMol.
Die Versuche zur Bindung und Verdrängung von
³H-WEB 2086 auf Blutplättchen (³H-WEB2086-
Radiorezeptorassay, in vitro-Bindungstest) wurden in
einer Modifikation der von Klopprogge E. et al.,
Biochem. J. 223, 901-909, 1984 beschriebenen Technik
durchgeführt.
Im wesentlichen wurde ³H-WEB 2086 (30 nM) mit
Plasmaprotein freien (Sepharose Cl-2B-Säule) humanen
Thrombozyten inkubiert (60-90 min, 22°C). Zur
Verdrängung des gebundenen ³H-WEB 2086 vom
PAF-Rezeptor wurde gleichzeitig mit dem Radioliganden
verschiedene Konzentrationen PAF (Eichkurve im RRA)
bzw. WEB 2086 (in vitro und in vivo
Rezeptorbindungstests) oder Proben mit unbekannten
Mengen PAF (RRA) bzw. WEB 2086 (Rezeptorbindungstests)
dem Inkubationansatz zugefügt.
Die Trennung von gebundenem und nicht-gebundenem
³H-WEB 2086 erfolgte durch Vakuumfiltration über
Glasfiberfilter (Whatman GF/C). Die gebundene
Radioaktivität wurde im Liquid Scintillation Counter
quantifiziert.
Die Eichkurve des RRA zur PAF-Bestimmung wurde mit
einem Massenwirkungsgesetzprogramm (Rominger et al.,
Drug Res. 36 (1), 415-420, 1985) iterativ berechnet.
Unbekannte PAF-Proben wurden über diese Eichkurve wie
im Radioimmunoassay üblich bestimmt.
Abb. 1 zeigt eine PAF-Eichkurve des ³H-WEB 2086-RRA.
Mit dieser Eichkurve kann eine minimale
PAF-Konzentration von 50 pMol/l) aus biologischen
Flüssigkeiten direkt bestimmt werden.
Abb. 2 zeigt eine Verdrängungskurve von ³H-WEB 2086
durch WEB 2080 auf gewaschenen Thrombozyten, wie sie
bei in vitro und in vivo Rezeptorbindungstests
auftreten.
Claims (5)
1. Tritium oder ¹⁴C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-
propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-[³H]-methyl-2-[3-(4-
morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f[1,2,4]triazolo[4,3-a][-1,4]
diazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-(2-
Chlorphenyl)-9-chlormethyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H--
thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo-(4,3-a][1,4]diazepin in Gegenwart eines
Katalysators tritiiert.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-
3-propanon-1-yl]-6H-thieno-9[¹⁴C]-[3,2-f]-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,-4]diazepin,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(Methyl-[¹⁴C]carbonyl-hydrazonoyl)-5-(2-
chlorphenyl)-7-[3-(morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-1H,3H-thieno[2,3-e]--[1,4]
diazepin in an sich bekannter Weise einer Ringschlußreaktion unterwirft.
4. Verwendung von tritium- oder ¹⁴C-markiertem 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-
(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,-3-a]-
[1,4]diazepin als Radiorezeptorassay.
5. Verwendung von tritiummarkiertem 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-
morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a-]-
[1,4]diazepin zu diagnostischen Zwecken bei Krankheiten an denen PAF
beteiligt ist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873725130 DE3725130C2 (de) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19873725130 DE3725130C2 (de) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3725130A1 DE3725130A1 (de) | 1989-02-09 |
DE3725130C2 true DE3725130C2 (de) | 1996-12-12 |
Family
ID=6332631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873725130 Expired - Fee Related DE3725130C2 (de) | 1987-07-29 | 1987-07-29 | Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3725130C2 (de) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1987
- 1987-07-29 DE DE19873725130 patent/DE3725130C2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3725130A1 (de) | 1989-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1776363B1 (de) | Neue 6-formyl-tetrahydropteridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel u.a. gegen krebs | |
DE69112895T4 (de) | Pharmazeutische Verbindungen. | |
EP1761536B1 (de) | Neue 2-benzylaminodihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
CH692132A5 (de) | Adenosin-A3-Rezeptor-Modulatoren | |
DE60310548T2 (de) | Diazabicyclische biarylderivate | |
DE69613240T2 (de) | N-aminoalkylfluorencarboxamide, neue klasse von dopaminerezeptor subtype spezifische liganden | |
DE69030963T2 (de) | Liganden für Dopaminerezeptoren und bilderzeugende Mittel | |
DD265799A5 (de) | Verwendung von neuen thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carbonsaeureamiden | |
DE69915603T2 (de) | Imidazo[1,2-a]pyridine als mittel zum binden des peripheralen benzodiazepin-rezeptors | |
EP0176928A2 (de) | Diazepine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit Plättchen aktivierender Faktor (PAF)-antagonistischer Wirkung | |
DE60215172T2 (de) | Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung | |
EP3479825A1 (de) | Pde1-inhibitoren zur verwendung bei der behandlung und/oder prävention von zns- oder pns-krankheiten oder störungen | |
EP3725789B1 (de) | 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-on-derivate als phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitoren zur behandlung von erkrankungen, störungen oder verletzungen des zentralen nervensystems (zns) | |
DE60218484T2 (de) | Isoxazolopyridinone | |
DE3725130C2 (de) | Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken | |
KR100451610B1 (ko) | 이미다조디아제핀 유도체 | |
EP0213293B1 (de) | In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
JP2008503444A (ja) | Crf受容体アンタゴニスト、その調製法、その医薬組成物およびその使用 | |
DE60007841T2 (de) | Neue azabicyclo derivate und ihre verwendung | |
JP2551643B2 (ja) | 放射性ヨー素化ベンズアミドおよびそれを有効成分とするイメージング試薬 | |
DE102005025625A1 (de) | Neue hochaffine Dopaminantagonisten zur Behandlung der Schizophrenie und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
KR960006732B1 (ko) | 방사성 벤조디아제핀 유도체 및 그의 제조방법 | |
DE3512629C2 (de) | s-Triazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE102010042833B4 (de) | Neue Halogenalkoxychinazoline, deren Herstellung und Verwendung | |
EP1143975A1 (de) | Verwendung von 5-ht5-liganden zur behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer störungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |