DE3722383A1 - Neue verwendung von bromocriptin - Google Patents

Neue verwendung von bromocriptin

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DE3722383A1
DE3722383A1 DE19873722383 DE3722383A DE3722383A1 DE 3722383 A1 DE3722383 A1 DE 3722383A1 DE 19873722383 DE19873722383 DE 19873722383 DE 3722383 A DE3722383 A DE 3722383A DE 3722383 A1 DE3722383 A1 DE 3722383A1
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bromocriptine
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autoimmune
diabetes
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mittel für die Therapie, insbesondere die immunosuppressive Therapie zur Behandlung der autoimmunen Krankheit. Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung neue Mittel für die Therapie, wie vorstehend angeführt, und umfasst die Verabreichung von Bromocriptin für die Behandlung spezifischer auto-immuner Erkrankungen.
Bromocriptin, auch bekannt als 2-Bromo-12′-hydroxy-2′-(methyl­ äthyl)-5′-(2-methylpropyl)-ergotaman-3′,6′,18-trion und 2-Bromo- α-ergocriptin (vgl. MERCK INDEX, 10. Ausgabe (1983), Pt. 1386) ist eine bekannte Verbindung mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften, insbesondere prolactinsekretionshemmender Wirkung. Es ist im Handel in pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalzform, d. h. als Methansulfonat unter den registrierten Handelsmarken PARLODEL® und PRAVIDEL®, zur Anwendung bei der Behandlung von z. B. der Hyperprolactinaemie, der Parkinson'schen Krankheit und der Akromegalie, erhältlich.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass unter den zahlreichen verschiedenen in der Literatur bekannten auto-immunen Krankheiten eine wirksame und vorteilhafte Behandlung der folgenden spezifischen Krank­ heiten:
  • a) Myasthenia gravis;
  • b) Endocrine Ophthalmopathie;
  • c) Morbus Graves;
  • d) Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typus I);
  • e) Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom);
  • f) Systemischer Lupus erythematosus;
  • g) Autoimmune hämatologische Störung;
  • h) Multiple Sklerose; und
  • i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung;
durchgeführt werden kann bei Verwendung von Bromocriptin als Monotherapie. Bei den oben aufgeführten Krankheiten ermöglicht die alleinige Verabreichung von Bromocriptin in geeigneten Dosis­ raten / in Uebereinstimmung mit einer geeigneten Dosierungs­ technik oder Vorschrift eine angemessene und unerwartet nützliche Medikation.
Dieser Befund kann von ausserordentlichem Nutzen sein im Zusam­ menhang mit der Langzeitbehandlung von Patienten, die eine der oben unter a) bis i) angeführten Krankheiten aufweisen, oder bei der Behandlung der genannten Krankheiten bei Patienten, die gegenüber der Cyclosporintherapie "resistent" sind oder als "Risiko" für einen möglichen durch Cyclosporin hervorgerufenen Organschaden gelten, z.B. für die Behandlung der genannten Krankheiten bei Säuglingen und Kindern oder bei Patienten, die bereits einen Organ(z.B. Niere oder Leber)-schaden oder Miss­ funktion aufweisen.
Bromocriptinmonotherapie kann von besonderem Vorteil bei Patienten, z.B. der oben erwähnten "resistent"- oder "Risiko"- Kategorien, sein nach einer vorhergehenden Cyclosporinmono­ therapie oder einer Cyclosporin-/Bromocriptinmischtherapie, z.B. zur Anwendung in der Remissionsphase der Krankheit oder als Erhaltungstherapie, um so die Notwendigkeit einer fortgesetzten Langzeit-Cyclosporintherapie zu erleichtern.
In Uebereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die vorliegende Erfindung die Anwendung von Bromocriptin zur Behandlung einer Krankheit aus der nachstehenden Gruppe vor:
  • a) Myasthenia gravis;
  • b) Endocrine Ophthalmopathie;
  • c) Morbus Graves;
  • d) Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typus I);
  • e) Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom);
  • f) Systemischer Lupus erythematosus;
  • g) Autoimmune hämatologische Störung;
  • h) Multiple Sklerose; und
  • i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung.
Spezifische Untergruppen der Krankheit, für welche die Anwendung der Erfindung in Frage kommt, schliessen folgende ein:
  • e¹) Idiopathisches nephrotisches Syndrom oder minimale Wechselnephropathie;
  • g¹) Hämolytische Anämie;
  • g²) Aplastische Anämie;
  • g³) "Pure red cell anaemia";
  • g⁴) Idiopathische Thrombocytopänie;
  • i¹) Morbus Chron; und
  • i²) Ulcerative colitis.
Wie vorstehend angegeben, liegt Bromocriptin sowohl in freier Form als auch in Säureadditionssalzform vor. Im allgemeinen wurde gefunden, dass die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Bromocriptin, z.B. das im Handel erhältliche Bromocriptin- mesylat, den gleichen Spiegel oder Tolerabilitätsgrad und Wirk­ samkeit wie die freie Verbindung aufweisen. Bezugnahmen auf Bromocriptin in der vorliegenden Beschreibung sind so zu ver­ stehen, dass sie sowohl die freie Verbindung als auch ihres pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze einschliessen, sofern nicht anders festgelegt.
Für die Anwendung in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Er­ findung wird Bromocriptin vorzugsweise als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalzform, am meisten bevorzugt als Bromocriptin-mesylat verwendet.
Die vorliegende Erfindung ist besonders anwendbar bei Patienten, die einer Erhaltungstherapie unterliegen oder bei Patienten in der Remissionsphase der spezifizierten Krankheiten a) bis i). Die Wirksamkeit von Bromocriptin kann gezeigt werden anhand von Standard-Tier-Testmodellen als auch bei klinischen Versuchen, die z.B. wie folgt ausgeführt werden:
(Bei sämtlichen folgenden Tests und klinischen Versuchen wird Bromocriptin in Form seines Mesylatsalzes verabreicht (Methan­ sulfonat)).
1. JUVENILER DIABETES TYPUS I BB/Worcester Ratten-Modell
Der Versuch basiert auf der allgemeinen Methodologie, wie sie durch Like et al. in Am. J. Pathol. 117, 92-97 (1984) beschrieben wurde. Für den Test werden Gruppen von BB/W (♀ und ♂) Ratten im Alter von 60 Tagen verwendet (ein Stamm der spontan auto-immunen Diabetes entwickelt, vergleichbar mit juveniler Diabetes Typus I).
Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 3 bis 10 mg/kg/Tag, wobei die Verabreichung während 10 Tagen kontinuierlich während des Tages i.m. erfolgt.
Kontrollgruppen erhalten Olivenölplacebo anstelle der Test­ substanz. Alle Testtiere werden regelmässig auf das Auf­ treten von Glucosurie geprüft.
In Gruppen, die Bromcriptin erhalten, konnte im Vergleich mit den Resultaten von Kontrollgruppen, die Placebo erhalten, eine wesentliche Herabsetzung der Anzahl Tiere, die Diabetes zeigten, z.B. indem sie abnormal erhöhte Blut­ glucosespiegel/Glucosurie aufweisen, beobachtet werden.
2. MYASTHENIA GRAVIS Experimentelle allergische Myasthenia Gravis (EAMG)
Die Prüfung wird in Übereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, wie sie durch V.A. Lennon et al. in J. Exp. Med. 141, 1365-1375 (1975) ausgeführt. EAMG wird induziert in Gruppen von 8 bis 12 ca. 150-200 g wiegenden Lewis­ Ratten (♀) durch intracutane Injection einer Mischung, enthaltend 1 Teil Freund′s complete adjuvant (Difco, 0638-60) und 1 Teil einer Lösung, enthaltend 10 µg gereinigten Acetylcholinrezeptor (erhalten aus kalifornischen Torpedo­ ratten). Zusätzlich wird Adjuvant (Pertussis, 1×1010 Ein­ heiten) in die Hinterpfote s.c. verabreicht. In wöchent­ lichen Intervallen werden unter Anwendung der ELISA-Technik die Autoantikörpertiter bestimmt.
Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptindosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c., während 5 Tagen einer Woche.
Die Therapie beginnt entweder am Tag der Immunisation, um die prophylaktische Wirksamkeit zu bestimmen, oder, um die therapeutische Wirksamkeit zu bestimmen, nachdem Auto­ antikörper bereits gebildet worden sind (im allgemeinen ca. 14 Tage nach der Immunisation).
In Gruppen, die obige Therapie erhielten, konnte bei An­ wendung der prophylaktischen Bedingungen eine wesentliche Hemmung der Antikörperbildung, bei Anwendung der thera­ peutischen Bedingungen eine Reduktion der Autoantikörper­ titer, im Vergleich mit den Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten, beobachtet werden.
3. MULTIPLE SKLEROSE Aktivität bei etablierter experimenteller allergischer Encephalomyelitis (EAE)
Die Versuche werden ausgeführt in Uebereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, wie sie durch Borel et al. in Agents and Action, 6, 468 (1976) beschrieben worden ist. EAE wird in Gruppen von 8 bis 12 Wistar (♀) oder Lewis (♀) Ratten, von denen jede 150 bis 200 g wiegt, durch intra­ dermale Injektion in jede Hinterpfote von 0,1 ml einer Emulsion, enthaltend 2,5 g Rinderrückenmarkstrang (lyophyli­ siert und wiederhergestellt mit 12 ml H2O), 1,5 ml Arlacel A, 8,0 ml Nujol und 0,2 ml Kochsalzlösung, ent­ haltend 20 ml getetetes, getrocknetes Mycobacterium phlei.
Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c. täglich oder jeden zweiten Tag verabreicht und während ca. 14 Tagen fortgesetzt.
Während der Behandlungsperiode werden die Testtiere täglich auf Krankheitssymptome (Lähmung der Hinterbeine und des Schwanzes) geprüft. Das Auftreten der Krankheit wird als positiv bewertet, wenn beobachtet werden kann, dass beide Hinterbeine und der Schwanz vollständig gelähmt sind. Die Testtiere werden während einer Totalzeit von 25 Tagen unter Beobachtung gehalten.
In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, wurde eine wesentliche Herabsetzung des Auftretens von EAE während der Testperiode beobachtet im Vergleich mit Resultaten der Kontrollgruppen, die Placebo erhielten.
4. SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATOSUS (NZB/NZW)F1 Mausmodell:
Die Versuche basieren auf dem (NZB/NZW)F1 Mäusestamm wie von Steinberg et al. in Bulletin on the Rheumatic Diseases 28, Nos. 4-5, 940-946 (1977-1987), veröffentlicht durch die Arthritis-Stiftung, Atlanta, Georgia, beschrieben und diskutiert. Weibliche Mäuse dieses Stammes entwickeln spontan Charakteristika des SLE-Syndroms einschliesslich Anti-DNA- und Anti-Erythrocyten-Autoantikörper wie auch Proteinurie im Alter von ca. 5 bis 7,5 Monaten. Der Zustand führt schliesslich zum Tode.
Für die Versuche werden Gruppen von 6 bis 8 ♀ Mäusen verwendet.
Die Testtherapie besteht in der Verabreichung von Bromo­ criptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag s.c. 5× wöchent­ lich.
Die Therapie wird angewendet entweder vor der spontanen Bildung von Autoantikörpern (z.B. im Alter von ca. 5 Monaten) zur Bestimmung der prophylaktischen Wirksam­ keit oder im Anschluss an die spontane Bildung von Auto­ antikörpern (z.B. im Alter von ca. 8 bis 9 Monaten) zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit. In beiden Fällen wird die Therapie für eine Gesamtdauer von ca. 8 bis 10 Wochen fortgesetzt. Anti-DNA- und Anti-Erythrocyten- Antikörpertiter werden in regelmässigen Abständen während der Versuchsperiode unter Anwendung der ELISA-Technik ge­ messen. Hierbei wird ca. 1 Woche vor dem Start der Therapie begonnen. Weitere Parameter, die einer Kontrolle unterworfen sind, sind die Entwicklung von Proteinurie (1× wöchentlich gemessen) und die Lebensspanne.
In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Herabsetzung von Proteinurie als auch eine Steigerung der durchschnittlichen Lebensspanne sowohl bei prophylaktischen als auch bei therapeutischen Behandlungen verglichen mit Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten, beobachtet werden.
5. AUTOIMMUNE HAEMATOLOGISCHE STOERUNG (HAEMOLYTISCHE ANAEMIE) Ratten-Erythrocyten induziertes Anti-Mäuse-Erythrocyten- Autoantikörper-Modell
Die Versuche wurden ausgeführt in Uebereinstimmung mit der allgemeinen Methodologie, beschrieben von Naysmith et al. in Immunological Rev. 55, 54-86 (1981). Vier Injektionen, von denen jede 108 gut gewaschene Ratten-Erythrocyten enthalten, wurden Gruppen von jungen, normalen/gesunden Mäusen an den Tagen 0, 7, 14 und 21 des Tests verabreicht. Die Injektionen erfolgten i.p. Vom 21. Tag an lässt man die Tiere bluten in fixierten 5- bis 7-tägigen Intervallen in eine Citrat-Salz­ lösung und führt einen direkten Coomb′s Test durch. Es wird hierbei ein Breitspektrum Schaf-Anti-Maus-Immunoglobulin- Antiserum verwendet. Eine positive Reaktion im Coomb′s Test wird im allgemeinen bei Kontrolltieren beobachtet, die keine Medikation von ca. der 3. bis 4. Woche vom Versuch an erhielten. Der Versuch wird ca. 10 bis 12 Wochen fortge­ setzt.
Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag p.o. oder s.c. 5× wöchentlich.
Die Therapie wird angewendet, entweder beginnend am Tage 0 des Versuches zur Bestimmung der prophylaktischen Wirksam­ keit oder beginnend nachdem Autoantikörper gebildet worden sind (positive Reaktion im Coomb′s Test, im allgemeinen ca. 21 bis 28 Tage nach dem Tag 0) zur Bestimmung der thera­ peutischen Wirksamkeit. In beiden Fällen wird die Therapie für eine Gesamtdauer von ca. 4 bis 6 Wochen fortgesetzt.
In Gruppen, die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Herabsetzung der Anzahl Tiere, die positiv auf den Coomb′s Test reagierten, folgend der prophylaktischen Behandlung, und eine wesentliche Herabsetzung der Reaktion im Coomb′s Test, folgend der therapeutischen Behandlung, beobachtet werden, im Vergleich mit Resultaten der Kontroll­ gruppen, die Placebo erhielten.
6. GLOMERULONEPHRITIS/NEPHROTISCHES SYNDROM Hintergrund
Weibliche NZB/W Hybridmäuse entwickeln spontan eine Nieren­ krankheit, die charakterisiert ist durch Immunoglobulin (Ig) und Komplement (C′) Niederschlag, im Alter von 3 bis 6 Monaten, mit histologischer Glomerulonephritis und Proteinurie von ca. 6 Monaten an. Sie stellen somit ein ge­ eignetes Tiermodell für die Krankheit Glomerulonephritis, wie sie beim Menschen vorkommt, dar.
Methode
Weibliche NZB/W Mäuse werden zufällig in Kontroll- und Be­ handlungsgruppen von je 10 Mäusen sortiert. Jede Maus trägt eine Ohrmarkierung, damit sie identifiziert werden kann. Die Versuche beginnen, wenn die Mäuse 12, 24 oder 36 Wochen alt sind. Die Testtherapie wird während 12 Wochen fortgeführt.
Die Testtherapie besteht in der alleinigen Verabreichung von Bromocriptin in Dosen von 1 bis 10 mg/kg/Tag p.o., 5× wöchentlich.
Der Grad an Proteinurie wird abgeschätzt durch Verfärbung von 10µl Urinflecken auf Filterpapier mit Bromphenol blau. Ein Dünnschichtchromatographie-Auswertegerät (Scanner), der mit einem "integrierenden" Computer verbunden ist, wird verwendet, um die Intensität der verfärbten Urinflecken zu quantifizieren, verglichen mit einer Reihenverdünnung von Rinderserumalbumin. Proteinspiegel von über 100 mg% werden als abnormal und positiv angesehen.
Am Ende jedes Versuches werden die Mäuse getötet und die Nieren routinemässig für eine histologische Prüfung vorbe­ reitet. Direkte Immunofluorescenz-Untersuchungen werden ausgeführt, wobei gegen Mäuse Ig und C3 (Nordic) gerichtete Antisera verwendet werden. Glomerulonephritis wird klassifi­ ziert in (i) leichte Endothelialmesangial-Verletzungen, (ii) schwererer, segmental proliferativer, und (iii) schwerster membrano-proliferativer Typus. Die Wertung geht von keiner Verletzung fortschreitend bis zur schweren Verletzung. Die Immunofluorescenz-Wertung geht von null bis stark. Die Re­ sultate werden mit einer Kontrollgruppe, die nur Placebo erhält, verglichen. Wenn ein Tier stirbt, weil es Protein­ urie während dem Versuch hatte, so wird es als positiv be­ trachtet.
In Gruppen, die die obige Therapie erhielten, konnte eine wesentliche Abnahme der Ablagerung an Immunoreaktanzien und der histologische Nachweis von Glomerulonephritis beobachtet werden im Vergleich mit den Resultaten für Kontrollgruppen, die Placebo erhielten.
Die Wirksamkeit von Bromocriptin in Uebereinstimmung mit der Ver­ wendung laut vorliegender Erfindung kann auch in klinischen Untersuchungen, z.B. wie nachstehend ausgeführt, gezeigt werden:
KLINISCHER VERSUCH: JUVENILER DIABETES TYP I
Der Versuch wird ausgeführt unter Einsatz von Freiwilligen, Insulin-abhängigen Diabetikern, bei denen die Diagnose Juvenile Diabetes Typ 1 gestellt wurde. Die Diagnose wurde auf Basis von klinischen Gründen bei nicht-fettleibigen Patienten mit be­ stätigter Hyperglykämie (National Diabetes Data Group, Diabetes 28, 1039 (1979)) gestellt.
Kreatinin-Normalwerte, Urinstatus, Serumkreatinin, Blutharnstoff, SGOT und alkalische Phosphatasespiegel wurden gemessen, um sich zu vergewissern, dass diese Werte im Normbereich liegen.
Die Versuchsmedikation wird jedem Patienten in Uebereinstimmung mit der unten angegebenen Medikationsvorschrift verabreicht.
Nach der Entlassung werden die Patienten während 2 Wochen wöchentlich einmal und hierauf monatlich gesehen. Bei jedem Klinikbesuch wird Blut entnommen zur Bestimmung der Testsubstanz­ spiegel, der Kreatinin und Elektrolyt-Konzentrationen und für hämatologische und Leberfunktionsteste. Grund- und Glucagon­ stimulierte-Plasma C-Peptidkonzentrationen werden nach einem Monat und danach nach 3 Monate Intervallen gemessen.
Während des Versuchverlaufs werden alle Patienten mit Insulin behandelt und werden aufgefordert, die Verabreichung 2× täglich vorzunehmen und die Blutzuckerkonzentrationen durch optischen Vergleich oder Referenzmessmethoden mit Reagenspapierstreifen zu überwachen. Sie werden über eine Diabetesdiät instruiert, die geeignet ist für die Erhaltung eines normalen Körpergewichtes und Aktivität. Die Insulindosierung wird soweit als möglich einge­ stellt, um einen Durchschnittsblutzuckerspiegel von 7,8 m Mol/ Liter vor den Hauptmahlzeiten und dem Abendimbiss zu erreichen.
Die Insulindosierung wird herabgesetzt, wenn die Kontrolle der Hyperglykämie vereinbar mit diesen Zielen ist oder zur Vermeidung von Hypoglykämie. Patienten, bei denen Insulin während wenigstens einer Woche vollständig weggelassen wird, ohne dass der Patient in einen Diabetes-Zustand zurückfällt und ohne Entwicklung von Ketonurie und die es nicht nötig haben, die Insulinbehandlung im Verlaufe des Versuches wieder aufzunehmen, werden als "nicht länger Insulin benötigend" (NIR) klassiert und werden als "in Remission" befindlich angesehen. Wenn NIR-Patienten in der Folge Hyperglykämie entwickeln und die gesetzten Behandlungsziele über­ schreiten, wird die Verabreichung von Insulin oder des oralen Hypoglykämiemittels Glybenzamid vorgenommen.
VERSUCHSMEDIKATION
Bromocriptin allein verabreicht:
  • i) Anfänglich in einer Dose von ca. 1,25 mg p. o. beim Schlafengehen während 3-4 Tagen; steigernd bis zu -
  • ii) 1,25 mg/Tag p. o. am Morgen plus 1,25 mg p. o. beim Schlafengehen während ca. 3-4 Tagen (= 2,5 mg/Tag in toto); steigernd bis zu -
  • iii) 1,25 mg p. o. am Morgen und 2,5 mg p. o. beim Schlafengehen während ca. 3-4 Tagen (= 3,75 mg/Tag in toto); mit -
  • iv) weiterer möglichen Steigerung der täglichen Dosierung von ca. 1,25-2,5 mg/Tag alle 3-4 Tage bis zu einer maximalen täglichen Dosierung von 10 mg/Tag in toto.
RESULTATE
Die Resultate zeigen eine markante und signifikante Steigerung der NIR-Remission bei Patienten, die obige Medikation erhielten, im Vergleich mit einer Remission (d. h. spontane NIR-Remission) aufgezeichnet für Gruppen junger Diabetiker, für die keine Therapie angewendet wurde, oder im Vergleich mit NIR-Remissionen, die eine alternative Interventionstherapie erhielten. Die Resul­ tate zeigen die Wirksamkeit der Bromocriptin-Monotherapie in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung.
Die Resultate weisen ferner darauf hin, dass die Medikation gut verträglich ist, wie es z.B. durch Messen weiterer physio­ logischer Parameter im Laufe des Versuches gezeigt werden kann.
Aequivalente Resultate zu den obigen können erhalten werden, in analog entworfenen klinischen Versuchen für Patienten, die Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom), Myasthenia gravis, autoimmune hämatologische Störung (ein­ schliesslich aplastische Anämie, "Pure red cell anaemia", idio­ pathische Thrombocytopänie und insbesondere hämolytische Anämie), systemischer Lupus erythematosus, autoimmune entzündliche Er­ krankung (einschliesslich ulcerative Colitis und insbesondere Morbus Chron), endocrine Ophthalmopathie, Morbus Graves oder multiple Sklerose aufweisen, indem man Bromocriptin-Monotherapie anwendet.
Die in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zu verab­ reichende Dosis Bromocriptin, z.B. in Form ihres Mesylates, wird natürlich von der Verabreichungsart und dem besonders zu be­ handelnden Zustand abhängen.
Bromocriptin wird vorzugsweise in Dosierungsspiegel verabreicht und/oder in Uebereinstimmung mit einer täglichen Verabreichungs­ weise und/oder in einer Form, die rund um die Uhr, d.h. konti­ nuierlich eine Herabsetzung der normalen Serumprolactinspiegel erlaubt. Bei normalen Personen zeigen Serumprolactinspiegel, wie sie z.B. durch Radioimmunoassay (RIA) bestimmt wurden, cyclische Variationen während irgendeiner 24 Stunden Periode mit Durch­ schnittsspiegel in der Grösse von ca. 3-5 ng/ml (RIA) während des Tages, der sich steigert auf ca. 15-20 ng/ml gegen Abend und in der Nacht. Vorzugsweise wird bei der Ausübung der vor­ liegenden Erfindung die Dosierung von Bromocriptin in solcher Weise ausgeführt, dass sichergestellt ist, dass die Serumpro­ lactinspiegel nicht höher als ca. 5 steigen, vorzugsweise ca. 3, und mehr bevorzugt ca. 2 ng/ml (RIA) zu irgend einer 24 Stunden Periode. Eine geeignete Verabreichung wird in solcher Weise aus­ geführt, dass sichergestellt ist, dass die durchschnittlichen Serumprolactinspiegel während irgend einer 24 Stunden Periode 3 nicht überschreiten, vorzugsweise 2 oder selbst 1 ng/ml (RIA) nicht überschreiten.
Um eine kontinuierliche Herabsetzung der normalen Serumprolaktin­ spiegel wie oben beschrieben, zu erreichen, kann die Verab­ reichung entweder enteral (z.B. oral) oder parenteral (z.B. i.m.) in geteilten Dosen, z.B. 2× oder mehr, vorzugsweise 3× oder mehr/Tag oder durch Anwendung einer geeigneten anhaltenden Ab­ gabeform erfolgen.
Eine geeignete tägliche orale Bromocriptindosierung wird all­ gemein in einer Grössenordnung von ca. 2,5 (vorzugsweise ca. 3,75) bis ca. 15 mg (vorzugsweise 10 mg) liegen, verabreicht in geteilten Dosen, z.B. 2 bis 4×/Tag, vorzugsweise 2×/Tag, z.B. mit 1/3 Dosis am Vormittag und 2/3 Dosis am Abend.
Bromocriptintherapie wird in geeigneter Weise stufenweise einge­ führt durch stufenweise Steigerung der täglichen Dosierungsrate, z.B. während einer Periode von z.B. 3 bis 5 oder mehr Wochen, bis dass die gewünschte Enddosierungsrate erreicht ist, zum Beispiel in bezug auf die klinische Versuchsmethode.
Sowohl die orale als auch die parenterale Dosierungsformen für Bromocriptin, die geeignet sind bei der Ausführung der vorliegen­ den Erfindung, sind bekannt und im Handel erhältlich. So ist Bromocriptinmesylat im Handel erhältlich unter den registrierten Handelsmarken Parlodel® und Pravidel® in Tablettenform von 2,5 mg (teilbar z.B. um eine 1,25 mg Dosierung zu ermöglichen) sowie in 5 mg und 10 mg Kapselform.
Die vorliegende Erfindung sieht auch die Anwendung von Bromo­ criptin für die Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung einer Krankheit aus der oben genannten Gruppe vor.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Bromocriptin als aktiven Wirkstoff zur An­ wendung bei einer Krankheit aus der oben genannten Gruppe ent­ hält.

Claims (5)

1. Die Anwendung von Bromocriptin zur Behandlung einer Krank­ heit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • a) Myasthenia gravis;
  • b) Endocrine Ophthalmopathie;
  • c) Morbus Graves;
  • d) Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typus I);
  • e) Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom);
  • f) Systemischer Lupus erythematosus;
  • g) Autoimmune hämatologische Störung;
  • h) Multiple Sklerose; und
  • i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung.
2. Die Anwendung von Bromocriptin zur Herstellung einer pharma­ zeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • a) Myasthenia gravis;
  • b) Endocrine Ophthalmopathie;
  • c) Morbus Graves;
  • d) Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typus I);
  • e) Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom);
  • f) Systemischer Lupus erythematosus;
  • g) Autoimmune hämatologische Störung;
  • h) Multiple Sklerose; und
  • i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Bromocriptin als aktiven Wirkstoff enthält zur Anwendung bei der Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • a) Myasthenia gravis;
  • b) Endocrine Ophthalmopathie;
  • c) Morbus Graves;
  • d) Juveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typus I);
  • e) Glomerulonephritis (mit oder ohne nephrotisches Syndrom);
  • f) Systemischer Lupus erythematosus;
  • g) Autoimmune hämatologische Störung;
  • h) Multiple Sklerose; und
  • i) Autoimmune entzündliche Darmerkrankung.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das Bromocriptin Bromocriptinmesylat ist.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, ent­ haltend 2,5 bis 10 Milligramm Bromocriptin per Doseneinheit.
DE19873722383 1986-07-14 1987-07-07 Neue verwendung von bromocriptin Withdrawn DE3722383A1 (de)

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