DE3709352A1 - 1,4-Dihydropyridine mixture - Google Patents
1,4-Dihydropyridine mixtureInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine Mischung von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel in der Humanmedizin.The invention relates to a mixture of 1,4-dihydropyridines, Process for their preparation and their use as Medicines in human medicine.
Die erfindungsgemäßen Mischungen stellen Wirkstoffkombinationen aus einem 1,4-Dihydropyridin mit calcium-agonistischer Wirkung (Komponente A) und einem 1,4-Dihydropyridin mit calcium-antagonistischer Wirkung (Komponente B) dar. Dabei besitzen die Verbindungen der Komponente A mit calcium-agonistischer Wirkung die allgemeine Formel IThe mixtures according to the invention represent combinations of active substances from a 1,4-dihydropyridine with calcium agonistic Effect (component A) and a 1,4-dihydropyridine with calcium-antagonistic Effect (component B). Have the compounds of component A with calcium agonistic Effect the general formula I.
worinwherein
R¹unsubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl; oder Phenyl, Pyridyl oder Thienyl substituiert mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, Phenyl-alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, Phenyl-alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil, Trifluormethyl; R²Wasserstoff, Carboxy, Nitro; R³unsubstituiertes Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Thiazolyl; oder Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl substituiert mit einem oder Thiazolyl substituiert mit einem oder zwei gleichen Substituenten aus der Gruppe: Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen, Phenyl-alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Amino, Aminocarbonyl-methylthio, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen oder PhenylR1 unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl; or Phenyl, pyridyl or thienyl substituted with one or two same or different substituents from the group: Halogen, nitro, cyano, carboxy, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 C atoms, alkoxycarbonyl with 2 to 6 C atoms, alkyl with 1 up to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 4 carbon atoms, phenylalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, phenyl-alkylthio with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, phenylalkoxy with 1 to 3 C atoms in the alkoxy part, trifluoromethyl; R2 hydrogen, carboxy, nitro; R³ unsubstituted oxadiazolyl, thiadiazolyl or thiazolyl; or oxadiazolyl or thiadiazolyl substituted with one or thiazolyl substituted with one or two of the same Substituents from the group: alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, Alkoxyalkyl with a total of 2 to 5 carbon atoms, phenylalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, cycloalkyl with 5 or 6 carbon atoms, Amino, aminocarbonyl-methylthio, alkoxycarbonyl with a total of 2 to 6 carbon atoms or phenyl
bedeuten.mean.
Die Verbindungen der Komponente B mit calcium-antagonistischer Wirkung besitzen die allgemeine Formel IIThe compounds of component B with calcium-antagonistic The general formula II has an effect
worinwherein
R⁴2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorophenyl, 2,3-Dichlorophenyl oder Benzo-1,2,5-oxadiazol-4-yl, R⁵Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkoxy-alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil und 1 bis 10 C-Atomen im Alkylteil, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen substituiert mit Trifluormethyl oder N-Methyl-N-benzylamino; R⁶-CO₂R⁷, unsubstituiertes Oxadiazolyl oder mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl substituiertes Oxadiazolyl; R⁷Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkoxy-alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil und 1 bis 10 C-Atomen im Alkylteil, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen substituiert mit Trifluormethyl oder N-Methyl-N-benzylaminoR⁴2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl or benzo-1,2,5-oxadiazol-4-yl, R⁵alkyl with 1 to 10 carbon atoms, alkoxy-alkyl with 1 to 3 Carbon atoms in the alkoxy part and 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, Alkyl with 1 to 10 carbon atoms substituted with trifluoromethyl or N-methyl-N-benzylamino; R⁶-CO₂R⁷, unsubstituted oxadiazolyl or with alkyl with 1 up to 4 carbon atoms or benzyl substituted oxadiazolyl; R⁷alkyl with 1 to 10 carbon atoms, alkoxy-alkyl with 1 to 3 Carbon atoms in the alkoxy part and 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, Alkyl with 1 to 10 carbon atoms substituted with trifluoromethyl or N-methyl-N-benzylamino
bedeuten.mean.
Die Verbindungen der Formeln I und II können auch, sofern sie basische Gruppen enthalten, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorliegen.The compounds of formulas I and II can also, provided that contain basic groups, in the form of their pharmaceutical acceptable salts.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind für R² = Wasserstoff oder Carboxy aus der Europäischen Patentanmeldung EP-A2-1 83 091 bekannt bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Auch die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze für R² = Nitro können nach verschiedenen bekannten Verfahren, z. B. nach den Verfahren der EP-A2 1 83 091 hergestellt werden. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable Salts are for R² = hydrogen or carboxy from the European patent application EP-A2-1 83 091 known or can be produced according to the processes described there will. The compounds of formula I and their pharmaceutical acceptable salts for R² = nitro can be different known methods, e.g. B. according to the method of EP-A2 1 83 091 can be produced.
Die Verbindungen der Formel II sind aus EP-PS 1 16 708, EP-A2-1 72 509, USP 34 85 847, EP 7 923, DE-A1-24 07 115, DE-A1-25 49 568, DE-A1-21 17 571, DE-A1-29 49 464 und DE-A1-29 49 491 bekannt bzw. können nach verschiedenen bekannten Verfahren, z. B. nach den in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The compounds of formula II are from EP-PS 1 16 708, EP-A2-1 72 509, USP 34 85 847, EP 7 923, DE-A1-24 07 115, DE-A1-25 49 568, DE-A1-21 17 571, DE-A1-29 49 464 and DE-A1-29 49 491 known or can according to various known methods, e.g. B. according to those in the above Process described publications produced will.
Halogen bedeutet insbesondere Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor oder Brom. Chlor ist besonders bevorzugt.Halogen is especially fluorine, chlorine and bromine, preferably Chlorine or bromine. Chlorine is particularly preferred.
Alkyl- und Alkoxy-Reste können geradkettig oder verzweigt sein, auch wenn sie in Verbindung mit anderen Resten wie z. B. Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthio etc. vorkommen. Alkyl- und Alkoxy-Reste, die als Substituenten für R¹ und R³, gegebenenfalls in Verbindung mit anderen Resten, vorkommen, besitzen vorzugsweise 1 oder 2 C-Atome. Ganz besonders bevorzugt sind Methyl und Methoxy, auch in Verbindung mit anderen Resten.Alkyl and alkoxy radicals can be straight-chain or branched be, even if in connection with other residues such. B. Alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkylthio etc. occur. Alkyl and alkoxy radicals, which are substituents for R¹ and R³, optionally in combination with other residues, preferably have 1 or 2 carbon atoms. Very particularly preferred are methyl and methoxy, also in combination with others Leftovers.
Die für R⁵ und R⁷ stehenden Alkylreste besitzen vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, ganz besonders bevorzugt 1 bis 3 C-Atome. Die für R⁵ und R⁷ stehenden Alkoxy-alkyl-Reste besitzen vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, ganz besonders bevorzugt 2 C-Atome, im Alkylteil. Die für R⁵ und R⁷ stehenden, mit Trifluormethyl oder N-Methyl-N-benzylamino substituierten Alkylreste besitzen vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, ganz besonders bevorzugt 2 C-Atome.The Reste and R⁷ alkyl radicals preferably have 1 to 4 carbon atoms, very particularly preferably 1 to 3 carbon atoms. The Roxy and R⁷ stand for alkoxy-alkyl radicals preferably 1 to 4 carbon atoms, very particularly preferably 2 C atoms, in the alkyl part. The R⁵ and R⁷, with Trifluoromethyl or N-methyl-N-benzylamino substituted Alkyl radicals preferably have 1 to 4 carbon atoms, entirely particularly preferably 2 carbon atoms.
Der für R¹ stehende Pyridylrest ist Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-6-yl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist. Der für R¹ stehende Thienylrest ist ein gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Thien-2-yl oder Thien-3-yl. The pyridyl radical representing R¹ is pyrid-2-yl, pyrid-3-yl and pyrid-6-yl, which is optionally mono- or disubstituted is. The thienyl radical for R 1 is an optionally mono- or disubstituted thien-2-yl or Thien-3-yl.
Ein für R¹ stehender substituierter Phenylrest ist in 2-, 3- oder 4-Position, vorzugsweise in 2- oder 3-Position, oder besonders bevorzugt in 2-Position substituiert.A substituted phenyl radical for R 1 is in 2-, 3- or 4-position, preferably in 2- or 3-position, or particularly preferably substituted in the 2-position.
R¹ bedeutet vorzugsweise Phenyl, das unsubstituiert ist oder das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, insbesondere Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Benzyloxy oder Benzylthio aufweist.R¹ is preferably phenyl which is unsubstituted or one or two of the same or different substituents from the series halogen, in particular chlorine, methyl, methoxy, Has nitro, trifluoromethyl, cyan, benzyloxy or benzylthio.
Beispiele für einen für R¹ stehenden substituierten Phenylrest sind: 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl, 2,3-Dichlorophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, o-Tolyl, m-Tolyl oder p-Tolyl. Besonders bevorzugt bedeutet R¹ ein durch Cyan, Nitro oder Chlor monosubstituiertes oder durch Chlor disubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten vorzusweise in 2- und/oder 3-Stellung des Phenylkerns vorhanden sind. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R¹ 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Chlorophenyl und 2,3-Dichlorophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl.Examples of a substituted phenyl radical representing R 1 are: 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 3-cyanophenyl, 3-methoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, o-tolyl, m-tolyl or p-tolyl. R 1 particularly preferably denotes a by cyan, nitro or Chlorine monosubstituted or chlorine disubstituted Phenyl, the substituents preferably in 2- and / or 3-position of the phenyl nucleus are present. Most notably preferably R 1 is 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 3-cyanophenyl, 2-chlorophenyl and 2,3-dichlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-methylphenyl.
Alkylreste, die für R⁵ und/oder R⁷ stehen oder als Substituenten für einen R¹- oder R³-Rest vorkommen, sind z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl.Alkyl radicals which represent R⁵ and / or R⁷ or as substituents for an R¹ or R³ residue occur, for. B. methyl, Ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl.
Für R⁵ und/oder R⁷ kommen darüberhinaus geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 10 C-Atomen in Betracht, wie z. B. Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Heptyl-(2), Octyl, Iso-Octyl, Decyl. For R⁵ and / or R⁷ there are also straight-chain or branched alkyl radicals with up to 10 carbon atoms, such as e.g. B. pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, Isohexyl, heptyl, isoheptyl, heptyl- (2), octyl, iso-octyl, Decyl.
Alkoxyreste, die als Substituenten für R¹- oder R³-Reste in Betracht kommen, sind: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy.Alkoxy radicals which are used as substituents for R¹ or R³ radicals in The following are considered: methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy.
Beispiele für Alkoxyalkylreste sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Prop-1-oxymethyl, Prop-2-oxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, iso-Propoxyethyl, 1-Methoxy-propyl-(2), 1-Methoxy-propyl-(3), 2-Methoxy-propyl(1), die entsprechenden, isomeren Ethoxypropylresten und die 12 isomeren Methoxybutylreste. Für R⁵ und/oder R⁷ kommen darüber hinaus z. B. in Betracht: 5-Methoxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 7-Methoxyheptyl, 8-Methoxyoctyl, 10-Methoxydecyl, 7-Methoxyheptyl-(2), 6-Methoxyheptyl, 6-Ethoxyhexyl, 7-iso-Propoxy-heptyl-(2), 7-Methyl, 8-propoxy-octyl.Examples of alkoxyalkyl radicals are methoxymethyl, ethoxymethyl, Prop-1-oxymethyl, prop-2-oxymethyl, methoxyethyl, Ethoxyethyl, propoxyethyl, iso-propoxyethyl, 1-methoxypropyl- (2), 1-methoxypropyl (3), 2-methoxypropyl (1), the corresponding, isomeric ethoxypropyl residues and the 12 isomers Methoxybutyl residues. For R⁵ and / or R⁷ come beyond e.g. B. Consider: 5-methoxypentyl, 6-methoxyhexyl, 7-methoxyheptyl, 8-methoxyoctyl, 10-methoxydecyl, 7-methoxyheptyl- (2), 6-methoxyheptyl, 6-ethoxyhexyl, 7-iso-propoxy-heptyl- (2), 7-methyl, 8-propoxy-octyl.
Bevorzugt sind solche Alkoxyalkylreste, die unverzweigte und über primäre C-Atome gebundene Kohlenstoffketten enthalten.Preferred alkoxyalkyl radicals are those which are unbranched and Contain carbon chains bonded via primary carbon atoms.
Phenyl-alkylreste, Phenyl-alkylthioreste und Phenyl-alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl- oder Alkoxy-Teil sind z. B: 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 1-Phenylprop-2-yl, 2-Phenyl-prop-2-yl, 3-Phenylpropylthio, 2-Phenylpropylthio, 1-Phenylprop-2-ylthio.Phenyl-alkyl radicals, phenyl-alkylthio radicals and phenyl-alkoxy radicals with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl or alkoxy part e.g. B: 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylprop-2-yl, 2-phenyl-prop-2-yl, 3-phenylpropylthio, 2-phenylpropylthio, 1-phenylprop-2-ylthio.
Vorzugsweise bedeutet Phenyl-alkyl Benzyl und 2-Phenethyl. Phenyl-alkylthio bedeutet vorzugsweise 2-Phenethylthio und Benzylthio. Phenyl-alkoxy bedeutet vorzugsweise 2-Phenylethoxy und Benzyloxy.Phenylalkyl is preferably benzyl and 2-phenethyl. Phenyl-alkylthio is preferably 2-phenethylthio and Benzylthio. Phenylalkoxy preferably means 2-phenylethoxy and benzyloxy.
Von den für R³ stehenden Thiazolyl-, Thiadiazolyl- und Oxadiazolylresten sind 1,3-Thiazol-2-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl und 1,3,4-Oxadiazol-2-yl bevorzugt. Of the thiazolyl, thiadiazolyl and oxadiazolyl radicals which stand for R³ are 1,3-thiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl and 1,3,4-oxadiazol-2-yl prefers.
Besonders bevorzugte Substituenten für einen R³-Rest, insbesondere
für einen 1,2,4- oder 1,3,4-Oxadialzoylrest, sind:
Methyl, Ethyl, Isopropyl und Benzyl. Besonders bevorzugt für
R³ sind
1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl,
3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl.
Die für R₃ stehenden bevorzugten und besonders bevorzugten
unsubstituierten und substituierten Oxadiazolreste sind auch
für R⁶ bevorzugt.Particularly preferred substituents for an R³ radical, in particular for a 1,2,4- or 1,3,4-oxadialzoyl radical, are: methyl, ethyl, isopropyl and benzyl. Are particularly preferred for R³
1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl.
The preferred and particularly preferred unsubstituted and substituted oxadiazole radicals standing for R₃ are also preferred for R⁶.
Beispiele für bekannte Verbindungen der Formel I sind:Examples of known compounds of the formula I are:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-chlorophenyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)--pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiaz-ol-5-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazo-l-5-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-5-(1,3,4-oxadia-zol-2-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-5-(2-methyl-1,3-,4-oxadiazol-5-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-5-(5-benzyl-1,3,4-oxadi-azol-2-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-cyanophenyl)-5-(4-methyl-5-ethoxycarbo-nyl-thiazol-2-yl)-pyridin-3-carbonsäu
re;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(pyrid-2-yl)-5-(5-methoxymethyl-1,2,4-oxa-diazol-3-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-5-(3-benzyl)-1,2,4-o-xadiazol-5-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-thienyl)-5-(5-isopropylthio-1,3,4-oxad-iazol-2-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-5-(5-cyclohexyl-1,2,4-ox-adiazol-3-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-benzyloxyphenyl)-5-(2-ethyl-1,3,4-oxad-iazol-5-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-5-(3-methyl-1,2,4-thiad-iazol-5-yl)-pyridin-3-carbonsäure;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-chlorophenyl)-5-(1,3,4-oxadiazolyl-2-)--pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiaz-ol-5-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazo-l-5-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-5-(1,3,4-oxadia-zol-2-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-5-(2-methyl-1,3-,4-oxadiazol-5-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-5-(5-benzyl-1,3,4-oxadi-azol-2-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-cyanophenyl)-5-(4-methyl-5-ethoxycarbo-nyl-thiazol-2-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(pyrid-2-yl)-5-(5-methoxymethyl-1,2,4-oxa-diazol-3-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-5-(3-benzyl-1,2,4-ox-adiazol-5-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-thienyl)-5-(5-isopropylthio-1,3,4-oxad-iazol-2-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-5-(5-cyclohexyl-1,2,4-ox-adiazol-3-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-benzyloxyphenol)-5-(2-ethyl-1,3,4-oxad-iazol-5-yl)-pyridin;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)-5-(3-methyl-1,2,4-thiad-iazol-5-yl)-pyridin.1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-chlorophenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5- (3-methyl-1,2,4-oxadiaz-ol-5-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -5- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazo-l-5-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -5- (2-methyl-1,3-, 4-oxadiazol-5-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-methoxyphenyl) -5- (5-benzyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-cyanophenyl) -5- (4-methyl-5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyrid-2-yl) -5- (5-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -5- (3-benzyl) -1,2,4-o-xadiazol-5-yl) pyridine-3-carboxylic acid ;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -5- (5-isopropylthio-1,3,4-oxad-iazol-2-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-methylphenyl) -5- (5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-benzyloxyphenyl) -5- (2-ethyl-1,3,4-oxad-iazol-5-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5- (3-methyl-1,2,4-thiad-iazol-5-yl) pyridine-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-chlorophenyl) -5- (1,3,4-oxadiazolyl-2 -) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5- (3-methyl-1,2,4-oxadiaz-ol-5-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -5- (3-ethyl-1,2,4-oxadiazo-l-5-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -5- (2-methyl-1,3-, 4-oxadiazol-5-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-methoxyphenyl) -5- (5-benzyl-1,3,4-oxadazol-2-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-cyanophenyl) -5- (4-methyl-5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyrid-2-yl) -5- (5-methoxymethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -5- (3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-thienyl) -5- (5-isopropylthio-1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-methylphenyl) -5- (5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-benzyloxyphenol) -5- (2-ethyl-1,3,4-oxad-iazol-5-yl) pyridine;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5- (3-methyl-1,2,4-thiad-iazol-5-yl) pyridine.
Als 1,4-Dihydropyridine lassen sich die Verbindungen der Formeln I und II prinzipiell nach allen bekannten Varianten der Hantzsch'schen Pyridinsynthese herstellen. So können die noch nicht beschriebenen Verbindungen der Formel I mit R² = Nitro in Analogie zu der Herstellung anderer 1,4-Dihydropyridin-Verbindungen, ausgehend von Verbindungen der Formeln III bis VIIIAs 1,4-dihydropyridines, the compounds of Formulas I and II in principle according to all known variants of Hantzsch's pyridine synthesis. So they can not yet described compounds of formula I with R² = nitro in analogy to the preparation of other 1,4-dihydropyridine compounds, starting from compounds of the formulas III to VIII
dadurch hergestellt werden, daß a) eine Ylidenverbindung der Formel III mit einem Aminopropen der Formel VI oder b) eine Ylidenverbindung der Formel III mit einem Keton der Formel IV und Ammoniak (Formel V) oder einem Ammoniumsalz oder c) eine Ylidenverbindung der Formel VII mit Nitroaceton (Formel VIII) und Ammoniak (Formel V) oder einem Ammoniumsalz miteinander umgesetzt werden.be prepared in that a) a ylidene compound Formula III with an aminopropene of the formula VI or b) a Ylidene compound of formula III with a ketone of formula IV and ammonia (formula V) or an ammonium salt or c) one Ylidene compound of formula VII with nitroacetone (formula VIII) and ammonia (formula V) or an ammonium salt with one another be implemented.
Die Umsetzungen werden in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec.- und tert.-Butanol, n-, i-, sec.-, tert.-Pentanol, n-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol; Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Diethylether, Methylethyl-ether, Di-n-propyl-ether, Di-iso-propyl-ether, Methyl-n-butyl-ether, Ethylpropylether, Di-butyl-ether, Tetrahydrofuran; 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis-β-methoxyethylether; Polyether, wie z. B. Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht bis ca. 600; Oligoethylen-glykol-dimethyl-ether, wie z. B. Pentaglyme; Glykole und teilweise veretherte Glykole, wie z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, Ethylenglykol-monomethyl-ether, Ethylenglykol-monoethyl-ether, Diethylenglykol-monoethyl-ether; Ketone, insbesondere solche mit 3 bis 10 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methyl-n-propylketon, Diethylketon, 2-Hexanon, 3-Hexanon, Di-n-propylketon, Di-iso-propylketon, Di-iso-butylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Benzophenon, Acetophenon; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. niedrig- und hochsiedende Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Pyridin; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z. B. Acetonitril; Amide, wie z. B. Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon; Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungsmittel können verwendet werden. Alkohole oder Gemische von Alkoholen mit Wasser sind in der Regel bevorzugt.The reactions are carried out in water or an inert organic solvent. Suitable solvents are e.g. B. alcohols, especially those with 1 to 6 carbon atoms, such as. B. methanol, ethanol, i- and n-propanol, i-, sec.- and tert-butanol, n-, i-, sec.-, tert-pentanol, n-hexanol, cyclopentanol, cyclohexanol; Ethers, especially those with 2 to 8 carbon atoms in the molecule, such as. B. diethyl ether, methyl ethyl ether, di-n-propyl ether, di-iso-propyl ether, methyl n-butyl ether, ethyl propyl ether, di-butyl ether, tetrahydrofuran; 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, bis- β- methoxyethyl ether; Polyethers such as B. polyethylene glycols with a molecular weight of up to about 600; Oligoethylene glycol dimethyl ether, such as. B. Pentaglyme; Glycols and partially etherified glycols, such as. B. ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether; Ketones, especially those with 3 to 10 carbon atoms in the molecule, such as. B. acetone, methyl ethyl ketone, methyl-n-propyl ketone, diethyl ketone, 2-hexanone, 3-hexanone, di-n-propyl ketone, di-iso-propyl ketone, di-iso-butyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone, benzophenone, acetophenone; aliphatic hydrocarbons, e.g. B. low and high boiling petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as B. benzene, toluene, o-, m- and p-xylene, pyridine; halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as. B. methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, chlorobenzene, dichlorobenzene; Nitriles such as B. acetonitrile; Amides such as B. dimethylformamide, N-methyl-pyrrolidone; Hexamethylphosphoric triamide; Sulfoxides such as B. dimethyl sulfoxide; Water. Mixtures of different solvents can also be used. Alcohols or mixtures of alcohols with water are generally preferred.
Die Reaktionstemperatur bei den Umsetzungen a), b) oder c) kann in weiten Bereichen variieren. Im allgemeinen arbeitet man im Temperaturbereich von 20-150°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs.The reaction temperature in reactions a), b) or c) can vary widely. Generally works one in the temperature range of 20-150 ° C, preferably at Boiling temperature of the solvent or solvent mixture used.
Normalerweise erfolgt die Umsetzung bei Normaldruck, kann aber auch bei einem vom Normaldruck abweichenden Druck durchgeführt werden.The reaction is normally carried out at normal pressure but also at a pressure deviating from normal pressure be performed.
Die Verbindungen der Formeln I und/oder II können, falls sie basische Reste enthalten, auch in Säureadditionssalze überführt werden. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäure, insbesondere 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Citronen- oder Adipin-Säure. Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Verbindung I oder II und der Säure, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden.The compounds of formulas I and / or II, if they contain basic residues, also in acid addition salts be transferred. For the formation of such acid addition salts inorganic and organic acids are suitable. Suitable Acids are, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, Naphthalenedisulfonic acid, especially 1,5-naphthalenedisulfonic acid, Phosphorus, nitrate, sulfur, oxal, milk, wine, Vinegar, salicylic, benzoin, ants, propion, pivaline, Diethyl vinegar, malon, amber, pimeline, fumar, malein, Apple, sulfamine, phenylpropion, glucon, ascorbin, Isonicotine, methanesulfone, p-toluenesulfone, citric or Adipic acid. Pharmacologically acceptable acid addition salts are favored. The acid addition salts can be used as usual by combining the compound I or II and the acid, expediently in a suitable solvent or diluent, getting produced.
Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I benötigten Ausgangsverbindungen der Formeln III bis VIII sind bekannt oder können leicht nach den für die jeweilige Verbindungsklasse bekannten Verfahren hergestellt werden.Those required for the preparation of compounds of formula I. Starting compounds of the formulas III to VIII are known or can easily be according to the for the respective connection class known methods can be produced.
So könnnen Ylidenverbindungen der Formel III zum Beispiel nach dem von A. Dornow, W. Sassenberg in Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ylidenverbindungen der Formel VII können z. B. nach Organic Reactions XV, 204 (1967) oder EP 1 72 509 hergestellt werden. Synthesen von Ketonen der Formel IV und von Aminopropenen der Formel VI sind in EP 1 16 708 und der darin zitierten Literatur beschrieben.For example, ylidene compounds of the formula III that of A. Dornow, W. Sassenberg in Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957). Ylid compounds of the formula VII can, for. B. Organic Reactions XV, 204 (1967) or EP 1 72 509. Syntheses of ketones of the formula IV and of aminopropenes Formula VI are in EP 1 16 708 and the literature cited therein described.
In der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination sind als Komponente A calcium-agonistisch wirkende Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R² = Wasserstoff oder Nitro bevorzugt, insbesondere dann, wenn die Reste R¹ und R³ die bereits angegebenen bevorzugten Bedeutungen besitzen. Ganz besonders bevorzugt sind als Komponente A Verbindungen der Formel I mit R² Wasserstoff oder Nitro; R³ Oxadiazolyl, insbesondere 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, und Oxadiazolyl, insbesondere 1,3,4-Oxadiazolyl, das durch Methyl oder Benzyl substituiert ist und wobei R¹ Trifluormethyl-phenyl, insbesondere 2- oder 3-Trifluormethyl-phenyl, und Chlorophenyl, insbesondere 2-Chlorophenyl, Benzylphenyl, insbesondere 2-Benzyloxyphenyl, Benzylthiophenyl, insbesondere 2-Benzylthiophenyl, bedeuten.In the active ingredient combination according to the invention are as Component A calcium agonistic compounds of Formula I with the meaning R 2 = hydrogen or nitro is preferred, especially when the radicals R¹ and R³ are the already have preferred meanings. All Compounds A are particularly preferred as Formula I with R² is hydrogen or nitro; R³ oxadiazolyl, in particular 1,3,4-oxadiazol-2-yl, and oxadiazolyl, especially 1,3,4-oxadiazolyl by methyl or benzyl is substituted and wherein R¹ trifluoromethyl-phenyl, in particular 2- or 3-trifluoromethyl-phenyl, and chlorophenyl, especially 2-chlorophenyl, benzylphenyl, especially 2-benzyloxyphenyl, benzylthiophenyl, especially 2-Benzylthiophenyl mean.
Als Beispiele für derartige besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I seien genannt:As examples of such particularly preferred compounds of formula I may be mentioned:
- 1A) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-(1,3,4--oxadiazol-2-yl)-pyridin und1A) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and
- 2A) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)--pyridin.2A) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -4- (2-chlorophenyl) pyridine.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, bei denen R⁵ Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Methoxyethyl, 2-Propoxyethyl und R⁶ Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, 2-Propoxy-ethoxycarbonyl, 2-Methoxy-ethoxycarbonyl, 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-ethoxycarbonyl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl oder 3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl bedeuten.Particularly preferred compounds of the formula II are those where R⁵ is methyl, ethyl, isopropyl, 2-methoxyethyl, 2-propoxyethyl and R⁶ methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, 2-propoxy-ethoxycarbonyl, 2-methoxy-ethoxycarbonyl, 2- (N-methyl-N-benzylamino) ethoxycarbonyl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or 3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl mean.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: Very particularly preferred compounds of formula II are in listed in the following table:
Durch eine Kombination von Verbindungen mit calciumantagonistischer und calciumagonistischer Wirkung ist nur eine Abschwächung der Einzelwirkung zu erwarten.Through a combination of compounds with calcium antagonistic and calcium agonizing effect is only a weakening the individual effect to be expected.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Mischungen aus Komponente A und Komponente B aber bei geeigneten Verhältnissen eine positiv inotrope und vasodilatierende Wirkung. Sie lassen sich daher zur Bekämpfung von Erkrankungen des cardiovasculären Systems wie z. B. Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und ischämischen Herzerkrankungen einsetzen.The mixtures according to the invention surprisingly show from component A and component B but under suitable conditions a positive inotropic and vasodilating effect. They can therefore be used to fight diseases the cardiovascular system such. B. Hypertension, heart failure and use ischemic heart disease.
In den erfindungsgemäßen Mischungen kann das Gewichtsverhältnis der Komponente A zu der Komponente B = 1 : (0,01 bis 10) betragen. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis A : B = 1 : (0,3 bis 6). Sowohl die Komponente A als auch die Komponente B können dabei aus einer, zwei oder mehreren Einzelverbindungen bestehen.In the mixtures according to the invention the weight ratio can from component A to component B = 1: (0.01 to 10) be. The weight ratio A: B = 1: (0.3 until 6). Both component A and component B can consist of one, two or more individual connections consist.
Die erfindungsgemäßen Mischungen werden durch Vermischen der Komponente A mit der Komponente B hergestellt. Die erfindungsgemäßen Mischungen können in fester Form oder in Form von Lösungen oder Dispersionen vorliegen. Derartige Lösungen oder Dispersionen lassen sich z. B. dadurch herstellen, daß die Komponenten A und B gemeinsam oder nacheinander in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel gelöst oder dispergiert werden, oder daß die Komponenten A und B getrennt gelöst oder dispergiert werden und die getrennten Lösungen bzw. Dispersionen anschließend vereinigt und dadurch miteinander vermischt werden.The mixtures according to the invention are obtained by mixing the Component A made with component B. The invention Mixtures can be in solid form or in form of solutions or dispersions. Such solutions or dispersions can e.g. B. produce in that components A and B together or in succession in one suitable solvent or dispersant dissolved or are dispersed, or that components A and B are separated be dissolved or dispersed and the separate solutions or dispersions then combined and thereby together be mixed.
Die erfindungsgemäßen Mischungen können am Menschen als Heilmittel für sich allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Mischung neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten. Die Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen Mischung.The mixtures according to the invention can be used in humans as Remedies on their own or in the form of pharmaceuticals Preparations are administered that are enteral or allow parenteral use and as an active ingredient an effective dose of a mixture according to the invention in addition to the usual pharmaceutically perfect carriers and additives contain. The preparations usually contain about 0.5 to 90 percent by weight of the invention Mixture.
Die Zubereitungen können neben einer erfindungsgemäßen Mischung auch noch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.In addition to a preparation according to the invention Mixture also contain other therapeutically active substances.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: β-Rezeptorenblocker, wie z. B. Propranolol, Pindolol, Metoprolol; antianginöse Mittel, wie z. B. Cabochromen oder Molsidomin; Beruhigungsmittel, wie z. B. Barbitursäurederivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z. B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin; Clonidin, Rauwolfia-Alkaloide; Mittel, die den Fettsäurespiegel im Blut senken, wie z. B. Bezafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z. B. Phenprocoumon.Such other therapeutically active substances are, for example: β- receptor blockers, such as. B. propranolol, pindolol, metoprolol; antianginal agents such as B. cabochromes or molsidomine; Sedatives, such as B. barbituric acid derivatives, 1,4-benzodiazepines and meprobamate; Diuretics, such as B. chlorothiazide; heart toning agents such as B. Digitalis preparations; antihypertensive agents such as B. hydralazine, dihydralazine, prazosin; Clonidine, Rauwolfia alkaloids; Agents that lower the level of fatty acids in the blood, such as B. bezafibrate, fenofibrate; Agents for thromboprophylaxis, such as. B. Phenprocoumon.
Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.The remedies can be taken orally, e.g. B. in the form of pills, tablets, Coated tablets, coated tablets, granules, hard and soft gelatin capsules, Solutions, syrups, emulsions or suspensions or aerosol mixtures. The administration can also rectally, e.g. B. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. B. in the form of injection solutions, or percutaneously, e.g. B. in the form of ointments or tinctures.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, von, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glycerin, Polyole, pflanzliche Öle etc.The pharmaceutical preparations are manufactured in known manner, being pharmaceutically inert inorganic or organic carriers can be used. For the Production of pills, tablets, coated tablets and hard gelatin capsules can you e.g. B. lactose, corn starch or derivatives thereof, of, talc, stearic acid or its salts etc. use. Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are e.g. B. fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils etc. As carriers for the production of solutions and syrups are suitable for. B. water, Sucrose, invert sugar, glucose, polyols etc. As carriers are suitable for the production of injection solutions e.g. B. water, alcohols, glycerol, polyols, vegetable oils Etc.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In addition to the active and Carriers or additives, such as. B. fillers, Stretching, blasting, binding, sliding, meshing, stabilizing, Emulsifying, preserving, sweet, coloring, flavoring or Flavoring agents, thickeners, diluents, buffer substances, furthermore solvents or solubilizers or Means to achieve a deposit effect, as well as salts for Change in osmotic pressure, coating agent or Contain antioxidants. In general it has turned out to be proven to be advantageous in the case of intravenous administration of amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg Give body weight for effective results. With oral application, the dosage is approximately 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art der Applikation, aber auch aufgrund des Zeitpunktes bzw. Intervalles, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als den vorgenannten Mengen zu dosieren. Nevertheless, it may be necessary from the deviate quantities mentioned, depending on Body weight or the type of application, but also based on the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient be dosed with less than the aforementioned amounts.
Die Untersuchungen über die Wirkung der erfindungsgemäßen Mischungen wurden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts in Pentobarbital-Narkose (30 bis 40 mg/kg i. v.) durchgeführt. Die Beatmung der Tiere erfolgte mit einem Bird-Mark-7-Respirator. Der endexpiratorische Kohlensäuregehalt (gemessen mit dem Uras) betrug zwischen 4,5 und 5 Vol.-%. Während des gesamten Versuchs erhielten die Tiere mit Pentobarbital-Narkose eine Dauerinfusion von Pentobarbital i. V. = 4 mg/kg/6ml/h, um eine konstante Narkosetiefe zu gewährleisten. Die Infusion wurde durch die Vena cephalica gegeben. Nach der Präparation des Versuchstieres wurde ca. 1 Stunde gewartet, bis sich alle haemodynamischen Parameter eingestellt hatten (steady state). Danach wurde mit dem eigentlichen Versuch begonnen. Die Applikation der Kombinationen erfolgte intraduodenal (i. d.).The studies on the effect of the invention Mixtures were made in bastard dogs of both sexes Pentobarbital anesthesia (30 to 40 mg / kg IV) performed. The animals were ventilated with a Bird Mark 7 respirator. The end-expiratory carbon dioxide content (measured with the Uras) was between 4.5 and 5 vol .-%. During the the whole experiment, the animals received pentobarbital anesthesia a continuous infusion of pentobarbital i. V. = 4 mg / kg / 6ml / h, to ensure a constant depth of anesthesia. The Infusion was given through the cephalic vein. After Preparation of the test animal was waited for about 1 hour, until all hemodynamic parameters had been established (steady state). After that, the real attempt was made began. The combinations were applied intraduodenally (i. d.).
Der systolische (BPs) und diastolische Blutdruck (BPd) wurde peripher in der Arteria femoralis über einen Statham-Druckaufnehmer gemessen. Ein über die Arteria carotis in den linken Ventrikel geschobener Millar-Tip-Katheder lieferte das Signal für den linksventrikulären enddiastolischen Druck und die Herzfrequenz. Aus diesen Werten wurde die Druckanstiegsgeschwindigkeit (LVP dp/dt max) errechnet. Das Herzminutenvolumen wurde nach der Thermodilutionsmethode bestimmt und daraus in Verbindung mit der Herzfrequenz das Schlagvolumen in ml/b (b = beats = Schläge) errechnet. Der Total periphere Widerstand (TPR) wurde nach einer Standardmethode errechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben: Systolic (BPs) and diastolic blood pressure (BPd) were measured peripherally in the femoral artery using a Statham pressure transducer. A Millar-Tip catheter pushed into the left ventricle via the carotid artery delivered the signal for the left ventricular end-diastolic pressure and the heart rate. The pressure rise rate (LVP d p / d t max) was calculated from these values. The cardiac output was determined using the thermodilution method and the stroke volume in ml / b (b = beats = beats) was calculated from this in connection with the heart rate. The total peripheral resistance (TPR) was calculated using a standard method. The results obtained are shown in the following table:
Die in der Tabelle 2 angegebene Mischung Nr. 1 wird wie folgt
hergestellt:
2,0 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-(1,3,4--oxadiazol-2-yl)pyridin
werden in 1 ml
Dimethylsulfoxid gelöst, 1,0 mg der Verbindung Nr. 11B in der
Tabelle 1 werden in 1 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die
beiden Lösungen anschließend vermischt.Mixture No. 1 shown in Table 2 is prepared as follows:
2.0 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (1,3,4 - oxadiazol-2-yl) pyridine are dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide dissolved, 1.0 mg of compound no. 11B in Table 1 are dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide and the two solutions are then mixed.
Die in der Tabelle 2 angegebene Mischung Nr. 2 wird analog
Beispiel 1 hergestellt aus:
1,2 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-(1,3,4--oxadiazol-2-yl)pyridin
und 1,8 mg Nifedipin
(vergl. Verbindung 3B in der Tabelle 1).Mixture No. 2 shown in Table 2 is prepared analogously to Example 1 from:
1.2 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and 1.8 mg Nifedipine (see Compound 3B in Table 1).
Die in der Tabelle 2 angegebene Mischung Nr. 3 wird analog
Beispiel 1 hergestellt aus:
1,2 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-(1,3,4--oxadiazol-2-yl)pyridin
und 1,8 mg Felodipin
(vergl. Verbindung 5B in der Tabelle 1).Mixture No. 3 shown in Table 2 is prepared analogously to Example 1 from:
1.2 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and 1.8 mg Felodipine (see Compound 5B in Table 1).
Analog Beispiel 1 wird eine Mischung aus 1,5 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethyl- phenyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin und 1,4 mg der Verbindung 1B der Tabelle 1 hergestellt. Analogously to Example 1, a mixture of 1.5 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethyl- phenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and 1.4 mg of Compound 1B Table 1 made.
Analog Beispiel 1 wird eine Mischung aus 1,5 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethyl- phenyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin und 7,0 mg der Verbindung 11B der Tabelle 1 hergestellt.Analogously to Example 1, a mixture of 1.5 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethyl- phenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and 7.0 mg of compound 11B of Table 1 made.
Analog Beispiel 1 wird eine Mischung aus 1,5 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethyl- phenyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin und 6,0 mg Nicardipin (Verbindung 7B der Tabelle 1) hergestellt.Analogously to Example 1, a mixture of 1.5 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethyl- phenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and 6.0 mg nicardipine (Compound 7B of Table 1).
Analog Beispiel 1 wird eine Mischung aus 1,5 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethyl- phenyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin und 2,5 mg Felodipin (vergl. Verbindung 5B der Tabelle 1) hergestellt.Analogously to Example 1, a mixture of 1.5 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethyl- phenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and 2.5 mg felodipine (cf. Compound 5B of Table 1) was established.
Analog Beispiel 1 wird eine Mischung aus 3,5 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-(1,3,4-oxadiazol- 2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-pyridin und 3,2 mg Nitrendipin (vergl. Verbindung 2B der Tabelle 1) hergestellt.Analogously to Example 1, a mixture of 3.5 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3- (1,3,4-oxadiazole- 2-yl) -4- (2-chlorophenyl) pyridine and 3.2 mg nitrendipine (see compound 2B of Table 1) prepared.
Analog Beispiel 1 wird eine Mischung aus 3,2 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethyl- phenyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin und 3,5 mg Nifedipin (Verbindung 3B der Tabelle 1) hergestellt. Analogously to Example 1, a mixture of 3.2 mg of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethyl- phenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine and 3.5 mg nifedipine (Compound 3B of Table 1).
Die Mischungen der Beispiele 1 bis 9 können in bekannter Weise in flüssige Zubereitungen überführt werden. Beispielsweise können aus den flüssigen Mischungen Infusionslösungen mit einem Kochsalzgehalt von 0,9 Gew.-% hergestellt werden.The mixtures of Examples 1 to 9 can be known Be converted into liquid preparations. For example can infusion solutions from the liquid mixtures be produced with a saline content of 0.9 wt .-%.
Die nachfolgenden Beispiele 10 bis 17 betreffen die Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R² = Nitro.Examples 10 to 17 below relate to the preparation of compounds of formula I with R² = nitro.
Die Mischung von 25 g (1,3,4-Oxadiazol-2-yl)-aceton, 38,3 g 2-Trifluormethyl-benzaldehyd, 0,5 g Piperidin und 150 ml Ethylenchlorid wird 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Einengen am Rotavapor wird das zurückbleibende Öl durch Erhitzen in 90 ml Isopropanol und anschließendes Abkühlen zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.The mixture of 25 g (1,3,4-oxadiazol-2-yl) acetone, 38.3 g 2-trifluoromethyl-benzaldehyde, 0.5 g piperidine and 150 ml of ethylene chloride is 2 hours on a water separator cooked. After concentration on the Rotavapor the remaining oil is heated by heating in 90 ml Isopropanol and subsequent cooling for crystallization brought. The crystals are suctioned off and dried.
Ausbeute:41 g (76%) Schmelzpunkt:96-98°CYield: 41 g (76%) Melting point: 96-98 ° C
Die Mischung von 13,5 g 1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-buten-3-on (aus Beispiel 1a), 6,2 g Nitroaceton, 4,6 g Ammoniumacetat und 75 ml Ethanol wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das dunkle Öl, das nach dem Einengen verbleibt, wird in 150 ml Essigester gelöst und mit 3mal je 50 ml Wasser gewaschen. Die Essigesterphase wird auf etwa 30 ml eingeengt. Beim Rühren über Nacht fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert wird.The mixture of 13.5 g of 1- (2-trifluoromethyl-phenyl) -2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -buten-3-one (from example 1a), 6.2 g nitroacetone, 4.6 g ammonium acetate and 75 ml Ethanol is refluxed for 24 hours. The dark one Oil that remains after concentration is in 150 ml Dissolved ethyl acetate and washed with 3 times 50 ml of water. The ethyl acetate phase is concentrated to about 30 ml. A precipitate falls on stirring overnight from which is suctioned off and recrystallized from ethyl acetate becomes.
Ausbeute:7,2 g (39% d. Th.) Schmelzpunkt:201-203°CYield: 7.2 g (39% of theory) Melting point: 201-203 ° C
Die Mischung von 14 g 1-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-buten-3-on, 6,2 g Nitroaceton, 4,6 g Ammoniumacetat und 75 ml Ethanol wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand in 150 ml Essigester gelöst und 3mal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Einengen der Essigesterphase wird der harzige Rückstand in 20 ml Methylenchlorid-Methanol (97 : 3) aufgenommen. Beim längeren Stehen tritt Kristallisation ein. Der Feststoff wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.The mixture of 14 g of 1- (2,3-dichlorophenyl) -2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -buten-3-one, 6.2 g nitroacetone, 4.6 g ammonium acetate and 75 ml of ethanol is refluxed for 16 hours. The volatile constituents are removed in vacuo and the oily residue dissolved in 150 ml of ethyl acetate and 3 times with Shaken out 50 ml of water. After concentrating the ethyl acetate phase the resinous residue in 20 ml of methylene chloride-methanol (97: 3) added. When standing for a long time crystallization occurs. The solid is suctioned off and recrystallized from ethanol.
Ausbeute:6,6 g (36% d. Th.) Schmelzpunkt:242-244°C.Yield: 6.6 g (36% of theory) Melting point: 242-244 ° C.
Die Mischung von 13,8 g 1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-2-nitrobuten-3-on, 7 g (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-aceton, 4,6 g Ammoniumacetat und 75 ml Ethanol wird 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen wird der ölige Rückstand durch Säulenchromatografie gereinigt (LM: CH₂Cl₂ : MeOH = 95 : 5, Kieselgel 0,063-0,200, Fa. Merck), und aus Isopropanol umkristallisiert.The mixture of 13.8 g of 1- (2-trifluoromethylphenyl) -2-nitrobuten-3-one, 7 g (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) acetone, 4.6 g Ammonium acetate and 75 ml of ethanol is refluxed for 16 hours cooked. After concentration, the oily residue is removed Column chromatography cleaned (LM: CH₂Cl₂: MeOH = 95: 5, silica gel 0.063-0.200, Fa. Merck), and recrystallized from isopropanol.
Ausbeute:7,6 g (41% d. Th.) Schmelzpunkt:187-189°CYield: 7.6 g (41% of theory) Melting point: 187-189 ° C
Analog den Beispielen 10 bis 12 lassen sich herstellen: The following can be prepared analogously to Examples 10 to 12:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-(3-ben-zyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-pyri din.1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyri din.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-(2-met-hyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-pyri din.1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethylphenyl) -5- (2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl) pyri din.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-chlorphenyl)-5-(1,3,4-oxadiazo-l-5-yl)-pyridin.1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-chlorophenyl) -5- (1,3,4-oxadiazo-l-5-yl) pyridine.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-benzyloxy-phenyl)-5-(1,3,4-oxa-diazol-2-yl)-pyridin.1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-benzyloxyphenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-benzylthio-phenyl)-5-(1,3,4-ox-adiazol-2-yl)-pyridin.1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-benzylthio-phenyl) -5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridine.
In den nachfolgenden Beispielen 18 und 19 werden pharmazeutische Präparate beschrieben:In Examples 18 and 19 below, pharmaceutical Preparations described:
Mischung aus 50 Gew.-% 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-5-(1,3,-4-oxadia zol)-pyridin. undMixture of 50% by weight 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -5- (1,3, -4-oxadia zol) pyridine. and
50 Gew.-% Nimodipin 10 mg Milchzucker 80 mg Maisstärke110 mg sek. Calciumphosphat 40 mg lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 3 mg Kolloidale Kieselsäure 4 mg 250 mg 50% by weight nimodipine 10 mg milk sugar 80 mg corn starch 110 mg sec. Calcium phosphate 40 mg soluble starch 3 mg magnesium stearate 3 mg colloidal silica 4 mg 250 mg
Mischung aus 40 Gew.-% 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-5-(1,3,-4-oxadia zol)-pyridin undMixture of 40% by weight 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -5- (1,3, -4-oxadia zol) pyridine and
50 Gew.-% Nifedipin 15 mg Milchzucker 50 mg Maisstärke 30 mg lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 2 mg 110 mg50% by weight nifedipine 15 mg milk sugar 50 mg corn starch 30 mg soluble starch 3 mg magnesium stearate 2 mg 110 mg
Claims (10)
- a) ein oder mehrere 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel I worinR¹unsubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl; oder Phenyl, Pyridyl oder Thienyl substituiert mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Gruppe: Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenylalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, Phenyl-alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, Phenyl-alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil, Trifluormethyl; R²Wasserstoff, Carboxy, Nitro; R³unsubstituiertes Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Thiazolyl; oder Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl substituiert mit einem, oder Thiazolyl substituiert mit einem oder zwei gleichen Substituenten aus der Gruppe: Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt 2 bis 5 C-Atomen, Phenyl-alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Amino, Aminocarbonyl-methylthio, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 6 C-Atomen oder Phenylbedeuten, und
- b) ein oder mehrere 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel II worinR⁴2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorophenyl, 2,3-Dichlorophenyl oder Benzo-1,2,5-oxadiazol-4-yl, R⁵Alkyl mit 1 bis 10-C-Atomen, Alkoxy-alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil und 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen substituiert mit Trifluormethyl oder N-Methyl-N-benzylamino; R⁶-CO₂R⁷, unsubstituiertes Oxadiazolyl oder mit Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl substituiertes Oxadiazolyl; R⁷Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkoxy-alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkoxyteil und 1 bis 10 C-Atomen im Alkylteil, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen substituiert mit Trifluormethyl oder N-Methyl-N-benzylaminobedeuten.
- a) one or more 1,4-dihydropyridines of the general formula I wherein R1 is unsubstituted phenyl, pyridyl or thienyl; or phenyl, pyridyl or thienyl substituted with one or two identical or different substituents from the group: halogen, nitro, cyano, carboxy, hydroxy, alkoxy with 1 to 4 C atoms, alkoxycarbonyl with 2 to 6 C atoms, alkyl with 1 up to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1 to 4 carbon atoms, phenylalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, phenylalkylthio with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, phenylalkoxy with 1 to 3 carbon atoms in the Alkoxy part, trifluoromethyl; R2 hydrogen, carboxy, nitro; R³unsubstituted oxadiazolyl, thiadiazolyl or thiazolyl; or oxadiazolyl or thiadiazolyl substituted with one, or thiazolyl substituted with one or two identical substituents from the group: alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl a total of 2 to 5 carbon atoms, phenylalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, cycloalkyl with 5 or 6 carbon atoms, amino, aminocarbonylmethylthio, alkoxycarbonyl with a total of 2 to 6 carbon atoms or phenyl, and
- b) one or more 1,4-dihydropyridines of the general formula II whereinR⁴2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 2-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl or benzo-1,2,5-oxadiazol-4-yl, R⁵alkyl with 1 to 10 C-atoms, alkoxy-alkyl with 1 to 3 C -Atoms in the alkoxy part and 1 to 4 C atoms in the alkyl part, alkyl with 1 to 10 C atoms substituted with trifluoromethyl or N-methyl-N-benzylamino; R⁶-CO₂R⁷, unsubstituted oxadiazolyl or oxadiazolyl substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms or benzyl; R⁷alkyl with 1 to 10 carbon atoms, alkoxy-alkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part and 1 to 10 carbon atoms in the alkyl part, alkyl with 1 to 10 carbon atoms substituted with trifluoromethyl or N-methyl-N-benzylamino mean .
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| DE (1) | DE3709352A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8404723B2 (en) | 2006-09-22 | 2013-03-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases |
-
1987
- 1987-03-21 DE DE19873709352 patent/DE3709352A1/en not_active Withdrawn
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| US8404723B2 (en) | 2006-09-22 | 2013-03-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases |
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