DE2343419A1

DE2343419A1 - Verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten

Info

Publication number: DE2343419A1
Application number: DE19732343419
Authority: DE
Inventors: Siegfried Dipl Chem D Herrling
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1973-08-29
Filing date: 1973-08-29
Publication date: 1975-03-13
Also published as: FR2245641A1; CA1018165A; FR2245641B3; CH602665A5; ZA745024B; GB1451512A; US3980649A; JPS5062982A; ES429651A1

Description

Patentanmeldung der Firma Chemie Grünenthal GmbH. , .,Aolberg in Rheinland.

T Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der Formel I aus den entsprechenden 6-Hydroxypyrimidinverbindungen:

Darin sind X_x. und J.~ gleich oder verschieden und niedere Alkylreste mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen ein Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. R steht für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, insbesondere auoh ausgehend von den 6-Hydroxyderivaten dieser Verbindungen, d. h. den Produkten der nachstehenden Formel II ist bereits mehrfach (es sei hierzu beispielsweise auf die deutschen Patentanmeldungen (DT-OS) 2 003 578, 2 165 362 und 2 258 verwiesen) beschrieben worden:

II

50981 1/1091

Wie ζ. B. auf Seite 10 der DT-OS 2 258 238 ausgeführt wird und wie durch eigene Versuche festgestellt werden konnte, ist das in der DT-OS 2 003 578 beschriebene Verfahren allerdings in mehrfacher Hinsicht nicht nacharbeitbar. Zunächst ist es nicht möglich, gemäß den- Angaben der genannten Vorveröffentlichung 3j4,5-Trimethoxybenzylchlorid mit Cyanessigsäureäthylester zum Trimethoxy-benzylcyanessigsäureester umzusetzen. Aber selbst wenn auf anderem Wege hergestelltes 2,4-Diamino-5-(3' >4"' ,5'-trimethoxy-benzyl)-6-hydroxypyrimidin dem in der DT-OS 2 003 578 auf Seite 10 beschriebenen "Schritt G" unterworfen wurde, gelang es nicht, das 2,4-Diamino-5-(3 ' »4·¹ ι 5¹ -trimethoxybenzyl)-6-chlorpyriiaidin zu erhalten.

Auch bei der Nacharbeitung der DT-OS 2 258 238 gelang es in keinem Fall, die in Beispiel 15 dieses Schutzrechtes genannte Ausbeute von 88 % der Theorie an 2,4-i)iainino-5-(3' ,V ,p'-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin zu erhalten, vielmehr konnten in entsprechenden Versuchen niemals Ausbeuten von mehr als 10 % an diesem Produkt gewonnen werden. Ss gelang auch nicht, die entsprechenden Angaben der DT-OS 2 165 362 zu reproduzieren, die auf Seiten 6 - 7 im Schritt C des Beispiels 1 eine Ausbeute von 72 % angeben. Immerhin konnten so aber bei wiederholten Versuchen der Nacharbeitung Ausbeuten an dem gewünschten Prodμkt bis zu 25 % gewonnen werden.

Die vorstehend geschilderten Befunde können anhand folgender Literaturangaben erklärt werden: In "The Pyrimidines" (1962) beschreiben Brown und Mason auf oeiten 163 bis 164·, daß es nicht immer ohne weiteres möglich ist, an Pyrimidinen Hydroxy gruppen in Gegenwart von Aminogruppen in Chloratome zu überführen. Dabei machen Aminogruppen in 2-Stellung des Pyrimidinkerns weniger Probleme als diejenigen in 4—Stellung. Konsequenterweise heißt es daher in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 4-. Auflage, Bd. 5/3. (1962) auf Seite 928 im 3. Abschnitt auch, wörtlich: "Verwendet man ein Gemisch von Phosphoroxychlorid und Dimethylanilin, so läßt sich auch

in Hydroxypyrimidinen, die Amino- gruppen enthalten, die

Hydroxygruppe durch Chlor ersetzen". Wendet man diese Verfahrensweise jedoch auf 2₎4-Diamino-6-hydroxypyrimidin an, so

509811/1091 - 3 -

ist die Ausbeute gemäß J. Am. Chem. ooc. 21 (1951)» Seite 3011 sehr gering und eigene Versuche zeigten, daß es mit dieser Verfahrensvariante auch nicht möglich ist, beispielsweise die Hydroxygruppe im 2,4—Diamino-5-(3'»4·,5^l-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin durch ein Chloratom zu ersetzen.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man in Verbindungen der iormel II die in 6-£tellung befindliche Hydroxylgruppe sehr leicht dadurch gegen ein -Chloratom austauschen kann, daß man die Verbindung II oder deren Hydrochlorid unter ständigem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff mit Phosphoroxychlorid erhitzt, insbesondere mehrere Stunden unter Hückfluß kocht. Es war nicht nur unvorhersehbar, daß man im Gegensatz zu den vorstehend zitierten Literaturstellen eine mit Phosphoroxychlorid allein nur schlecht ablaufende, mit Dimethylanilin nicht katalysierbare Chlorierung eines Aminogruppen-tragenden Hydroxypyrimidinderxvates durch Anwesenheit eines beträchtlichen Chlorwasserstoffüberschusses während der Chlorierungsreaktion stark fördern kann, sondern es

ist gleichfalls in hohem Maße überraschend, daß die im Molekül vorhandenen 2 bis 3 Alkoxygruppen unter diesen Bedingungen nicht gespalten werden. Insbesondere ist nämlich bekannt, daß aus 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppen-enthaltenden Verbindungen sehr leicht zumindest eine Methylgruppe (unter Freisetzung ei-, ner Hydroxylgruppe in der 4-Stellung) unter dem Einfluß von Säuren abgespalten werden kann.

Von besonderem Vorteil ist, daß bei dem erfindungsgemäßen Verehren die 6-Chlorpyrimidinderivate der Formel III

Ill =/ - y=^N/ -

— 4 —

ORIGINAL SNSPtCTiD 509811/1091

sofort in weitgehend reiner Form erhalten werden und ohne irgendwelche Zwischenmaßnahmen der anschließenden, in an sich bekannter Weise durchführbaren Hydrogenolyse zu den Verbindungen der Formel I unterworfen werden können. Dadurch entfallen verlustreiche Aufarbeitungs- bzw. Reinigungsoperationen für die Verbindungen der Formeln III bzw. I. Als besonders geeignet erwies sich, als Katalysator für die Hydrogenolyse Palladiumkohle einzusetzen und dabei in ca. 75 %iger natriumacetathaltiger .Essigsäure zu arbeiten.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. (Alle Schmelzpunktangaben darin sind unkorrigiert).

Beispiel 1

a) 10,2 g 2,4-Diamino-5-(3' i^¹ , 5'-ti'imethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin werden in 100 ml absolutem Methanol suspendiert. Unter Rühren und Kühlen wird die Suspension mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei das Produkt in Lösung geht, später als Hydrochlorid aber wieder ausfällt. Im Vakuum wird der Methanol abdestilliert. Der getrocknete Rückstand wird pulverisiert.

b) Das Hydrochlorid des 2,4-Diamino-5-(5' ,4' ,5'-benzyl)-6-hydroxypyrimidins wird in 100 ml frisch desbilliertes Phosphoroxychlorid eingetragen. Die Suspension wird unter Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff für 4 "Stunden zum Sieden erhitzt, wobei man eine fast farblose Lösung erhält, die anschließend im Vakuum von überschüssigem Phosphoroxychlorid befreit wird. Der Rückstand wird gekühlt und mit ca. 50 g Eis, dann mit 45 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Unter ßelbsterwärmung entsteht eine klare Lösung, die gekühlt und in eiskaltes, überschüssiges Ammoniakwasser eingerührt wird. Der sofort auftretende Niederschlag wird nach kurzer Zeit abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Roh-

5 0 9 811/10 91 ordinal s.Nf-rcrsD

produkt schmilzt bei 216 - 218 C und wird als solches in der nächsten Stufe eingesetzt. Die Ausbeute beträgt 9,5 g = 87,8 % der Theorie.

c) 8,1 g des in Stufe b erhaltenen rohen 2,4-Diamino-5-(3¹ »^¹ , 5'-'trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidins werden in 100 ml 75 %iger Essigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, in Gegenwart von 5 %iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Der Katalysator wird abgetrennt und das l'iltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene Lösung mit Ammoniak alkalisch gem-acht und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum vom Chloroform befreit. Der Rückstand wird in wenig 10 %iger Essigsäure gelöst. Durch. Versetzen mit Ammoniak fällt 2,4—Diamino—5-(3' ,4·'-, 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin aus, das abgesaugt, mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet wird. Ausbeute 5»6 g - 7713 % eier Theorie.

Schmelzpunkt 197 - 198°C. Das Produkt erwies sich bei Dünnschichtchromatographie mit verschiedenen Laufmitteln als einheitlich und als mit dem vorbekannten Produkt identisch.

Beispiel 2

a) 10,2 g 2,4-Diamino-5-(3',4·',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid unter ständigem Durchleiten eines trockenen Ohlorwasserstoffstromes 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum von überschüssigem Phosphoroxychlorid befreit und der Rückstand dann analog dem in Beispiel 1b beschriebenen Vorgehen aufgearbeitet. Man erhält so das 2,4~Diamino-5(3^l »^' , 5'-trimethoxybenzy])-6-chlorpyrimidin als bei 215 - 218°C schmelzendes Rohprodukt in einer Ausbeute von 7,7 g » 72,5 % der Theorie.

- 6 -509811/1091

ΐ>) δι5 S d-es gemäß Beispiel 2a erhaltenen Produktes wurden in einem Gemisch aus 120 ml Eisessig und 4,5 S Natriumacetat gelöst und unter Zusatz von 5 %iger Palladiumkohle bis zur* Beendigung der Wasserstoffaufnahme drucklos bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestilliereh des Eisessigs wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und entsprechend Beispiel 1c weiter bearbeitet. Man erhält dünnschichtchromatographisch einheitliches 2,4-jJiamino-5-(3' »4¹ ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in einer Ausbeute von A-, 1 g = 70,? % der Theorie.

Das gleiche Ergebnis wurde auch erhalten, wenn man als Katalysator 10 %ige Palladiumkohle einsetzte.

Beispiel 3

Beispiel 2a wurde wiederholt und dann wurden 6,5 g des dabei erhaltenen 2,4-Diamino-5-(3'»4·,5'-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidins in Gegenwart von 5 %iger Palladiumkohle in 60 ml 50 %iger Essigsäure bis zur beendeten Wasserstoffaufnähme drucklos bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 20 %iger Natronlauge (bis pH 9) das Produkt ausgefällt. Die Kristalle wurden abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es zeigte sich, daß das bei dieser (gemäß Beispiel 17 der DT-OS 2 258 238 durchgeführten) Arbeitsweise erhaltene Produkt (Ausbeute 65,3 %■> Schmelzpunkt 194 - 196⁰C) dünnschichtchromatographisch nicht einheitlich war und auch nicht (wie authentisches 2,4-Diamino-5-(3' »4·¹ , 5^l-'fcrimethoxybenzyl)-pyrimidin) vollständig in Chloroform löslich war.

Beispiel 4

Analog dem in Beispiel 1a beschriebenen Vorgehen wurden 9,2g 2,4-Diamino-5-(3' ,4'-dimethoxybenzyl)-6-liydroxypyrimidin in

509811/1091

das Hydrochlorid übergeführt, welches dann der Arbeitsweise aus Beispiel 1b unterworfen wurde. Dabei fiel das 2,4--Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-6-ohlorpyrimidin als bei 218-220⁰C schmelzendes Rohprodukt an, welches ohne vorherige Reinigung in der in Beispiel 1c beschriebenen Weise hydriert und anschließend unter Gewinnung von 2,4—Diamino-5-(3' ,4-'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 231 - 232°C aufgearbeitet wurde.

Patentansprüche

509811/1091

Claims

Patentansprüche:

1) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der iormel I

worin X^ und'X₂ gleich oder verschieden sind und niedere Alkylreste mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Alkylenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen und R für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,

aus den entsprechenden 6-Hydroxypyrimidinverbindungen der Formel II

- Ch,

OH

NH,

IV

II

oder deren Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II oder deren Hydrochlorid unter ständigem üurchleiten von trockenem Chlorwasserstoff mit Phosphoroxychlorid erhitzt, insbesondere mehrere Stunden unter Rückfluß kocht und die aus dem Reaktionsgemisch isolierte Verbindung der iormel III

50981 1/1091

III

einer Hydrogenolyse mit katalytisch, erregtem 7/asserstoff unterwirft.

2) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

die Verbindung der Formel III als aus der ersten Verfahrensstufe angefallenes Rohprodukt der anschließenden Hydrogenolyse unterworfen wird.

3) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß für die Hydrogenolyse als Katalysator Palladiumkohle eingesetzt und dabei ca. 75 %ige, natriumacetathaltig-; Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird.

wqinal

5 0 9 811/10 91