DE3702005A1 - Dihydrobenzofuran- bzw. -chromancarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Dihydrobenzofuran- bzw. -chromancarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Derivate von Dihydrobenzofuran-
und -chromancarboxamide der Formel (I)
in der R und R′ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder
Methylgruppen,
n = 1 oder 2,
m = 1 oder 2 und
Z eine Gruppe der Formel
n = 1 oder 2,
m = 1 oder 2 und
Z eine Gruppe der Formel
-NR1R2 (a)
in der R1 und R2 niedere Alkylgruppen sind, oder eine Gruppe
der Formel
in der R3 eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder
Cycloalkenylalkylgruppe ist,
X ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe bedeuten,
mit der Bedingung, daß bei n = 1 und Z = eine Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Alkylgruppe ist, Y eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe ist,
oder
Z wie oben definiert,
X eine Methoxy- oder Methylgruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
oder
Z eine Gruppe der obigen Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
sowie ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und optischen Isomeren.
X ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe bedeuten,
mit der Bedingung, daß bei n = 1 und Z = eine Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Alkylgruppe ist, Y eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe ist,
oder
Z wie oben definiert,
X eine Methoxy- oder Methylgruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
oder
Z eine Gruppe der obigen Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
sowie ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und optischen Isomeren.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der
Verbindungen der Formel (I).
Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man eine
Säure der Formel (II)
in der R, X, Y und n wie oben definiert sind, oder ein
reaktives Derivat derselben mit einem Amin der Formel (III)
R′HN-(CH2) m -Z (III)
in der m, R′ und Z wie oben definiert sind, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I), in der Z eine Gruppe der
Formel (b) bedeutet, können ebenfalls hergestellt werden,
indem man eine Säure der Formel (II) wie oben definiert oder
ein Derivat derselben mit einem Dihaloalkylamin der Formel (IV)
R′HN-(CH2) m -CHHal-(CH2)2-CH2-Hal (IV)
in der Hal ein Halogenatom ist und R′ und m wie oben definiert
sind, reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der Formel (V)
in der R, R′, X, Y, m, n und Hal wie oben definiert sind, mit
einem Amin der Formel (VI)
H2N-R3 (VI)
in der R3 wie oben definiert ist, umsetzt.
Die reaktiven Derivate der Säure der Formel (II), die in dem
Verfahren der Erfindung eingesetzt werden können, umfassen
insbesondere die Säurechloride, Ester, symmetrischen Anhydride
und gemischten Anhydride.
Das reaktive Derivat der Säure der Formel (II) kann in der
Amidierungsreaktion eingesetzt werden, und zwar direkt nach
seiner Herstellung oder nach seiner Isolierung aus dem
Reaktionsgemisch.
Die Amidierungsreaktion kann in Gegenwart eines Lösemittels
wie Aceton, Methylethylketon, Chloroform und Dimethylformamid
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form der Basen
isoliert oder durch Reaktion mit einer Mineral- oder
organischen Säure in die Säureadditionssalze überführt werden.
Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) können
durch chemische Kombination der entsprechenden
Razematverbindungen mit einer optisch aktiven Säure oder durch
eine Reaktion einer Säure der Formel (II) mit einem optischen
Isomeren des Amins der Formel (III) oder, falls R eine
Methylgruppe ist, durch die Reaktion eines Amins der Formel (III)
mit einem optischen Isomeren der Säure der Formel (II)
hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der
Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere als
Neuroleptika, sowie die Zwischenprodukte der Formel (II) und
(V), mit den jeweils angegebenen Substituentendefinitionen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der
Verbindungen der Erfindung.
In einen 1 l-Kolben gibt man 630 g Chlorsulfonsäure. Man kühlt
auf 0°C und fügt portionsweise 160 g 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carbonsäure in feinpulverisierter Form hinzu,
indem man die Temperatur durch Kühlen in einem Eisbad zwischen
0° und 5°C hält.
Das Gemisch wird eine Stunde bei 5°C und eine Stunde bei
Umgebungstemperatur gerührt und anschließend unter Rühren auf
Eis gegossen, wobei man die Temperatur bei 0°C durch Kühlen in
einem Eisbad und Zugabe von Eis in den Kolben hält. Die
gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 213 g (Ausbeute = 85,5%).
Erhaltenes Gewicht: 213 g (Ausbeute = 85,5%).
In einen 2 l-Kolben gibt man 108 g einer wässrigen 40%-igen
Lösung von Methylamin und 108 ml Wasser. Man kühlt auf 5°C und
fügt anschließend in 10 g Portionen unter Kühlen in einem Eis/
Kochsalzbad zum Beibehalt einer Temperatur von 5°C 193 g
5-Chlorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure
hinzu. Nach jeder Zugabe der Säure fügt man 14,5 ml einer
Lösung von 140 ml 30%-iger Natronlaugelösung in 140 ml Wasser
hinzu.
Die erhaltene Lösung wird verdünnt, filtriert und anschließend
mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des
Kongorots angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und bei
50° getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man
119 g der Säure (Smp. = 214°C, Ausbeute = 63%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 232 g Thionylchlorid und 66 g
5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-
carbonsäure. Man erwärmt auf dem Wasserbad bis zur Auflösung
und fügt erneut 66 g Säure hinzu. Man erwärmt erneut bis zur
Auflösung. Der Überschuß des Thionylchlorids wird durch
Destillation im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz entfernt. Der
Rückstand wird mit Petrolether behandelt. Das erhaltene
pastenartige Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
In einen 2 l-Kolben gibt man 95 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-
aminomethyl-pyrrolidin und 380 ml Chloroform. Man kühlt auf
5°C und fügt anschließend tropfenweise eine Lösung von 142 g
5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydribenzofuran-7-carbonylchlorid
in 300 ml Chloroform hinzu, wobei man die Temperatur
zwischen 5° und 10°C durch äußere Kühlung hält.
Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und nimmt das
Reaktionsgemisch in Wasser auf. Nach der Entfernung des
Chloroforms wird die übriggebliebene Lösung filtriert und mit
20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht.
Der Niederschlag, der nach Zugabe von Ether fest wird, wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Die 170 g der erhaltenen Base werden in der Wärme in 510 ml
absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wird filtriert.
Anschließend werden die sich beim Abkühlen bildenden Kristalle
abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Man erhält 101 g Base, die aus 300 ml absolutem Ethanol
umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 86 g (Smp. = 155-156°C; Ausbeute = 39%).
Erhaltenes Gewicht: 86 g (Smp. = 155-156°C; Ausbeute = 39%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 930 ml Chlorsulfonsäure und fügt
anschließend allmählich 165 g 8-Chroman-carbonsäure hinzu,
indem man die Temperatur zwischen 0° und 10°C durch Kühlen
hält. Die Lösung wird eine Stunde bei 10°C gerührt;
anschließend läßt man sie bei Umgebungstemperatur eine Nacht
stehen. Sie wird anschließend allmählich unter Rühren und
unter Einhaltung einer Temperatur von 0°C durch äußere Kühlung
und durch Zugabe von Eis in den Kolben auf Eis gegeben. Die
gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 254 g (Ausbeute = 99%).
Erhaltenes Gewicht = 254 g (Ausbeute = 99%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 207 g einer 40%-igen wässrigen
Lösung von Methylamin und anschließend portionsweise 123 g
6-Chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure in feinpulverisierter
Form, indem man die Temperatur durch Kühlen zwischen 0° und
5°C hält.
Das Gemisch wird 45 Minuten bei 5°C gehalten; anschließend
läßt man die Temperatur ansteigen. Die erhaltene Lösung wird
mit 1 l Wasser verdünnt, filtriert und mit 125 ml
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Säure wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 107 g (Smp. = 204°C, Ausbeute = 90%).
Erhaltenes Gewicht = 107 g (Smp. = 204°C, Ausbeute = 90%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 76 g 6-Methylsulfamoyl-chroman-
8-carbonsäure, 200 ml Chloroform und 28,5 g Triethylamin. Man
kühlt auf 0°C und fügt anschließend tropfenweise 30,5 g
Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man durch Kühlung in
einem Eisbad die Temperatur zwischen 0° und 5°C hält. Man
rührt das Gemisch bei dieser Temperatur 30 Minuten lang und
fügt anschließend tropfenweise zwischen 0° und 5°C eine Lösung
von 55,5 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in
50 ml Chloroform hinzu.
Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und läßt das
Reaktionsgemisch eine Nacht stehen. Die erhaltene Lösung wird
in Wasser gegeben; anschließend wird das Chloroform
abkristallisiert. Die Chlorhydrat-Kristalle werden erneut in
der Wärme durch Zugabe von 1,8 l Wasser gelöst. Die siedende
Lösung wird filtriert und anschließend durch Zugabe von
30%-iger Natronlauge bis zum Umschlagpunkt des
Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird
abgekühlt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man
trocknet die Methylenchlorid-Lösung über Kaliumcarbonat und
destilliert das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz ab,
zum Ende im Vakuum.
Die 126 g des erhaltenen Produkts werden erneut in der Wärme
in 250 ml absolutem Ethanol gelöst. Die durch Abkühlen
gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen
und getrocknet. Man erhält 99,5 g Produkt, das aus 200 ml
Ethanol umkristallisiert wird.
Erhaltenes Gewicht: 90,5 g (Smp. = 144,5°C-145,5°C, Ausbeute = 72%).
Erhaltenes Gewicht: 90,5 g (Smp. = 144,5°C-145,5°C, Ausbeute = 72%).
In einen 6 l-Kolben gibt man 216 g 5-Chlorsulfonyl-2-methyl-
2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 585 ml Essigsäure und
348 g Zinn, anschließend fügt man tropfenweise 1560 ml
konzentrierte Salzsäure (d = 1,18) hinzu, indem man die
Temperatur zwischen 45° und 55°C hält. Man erwärmt
anschließend zwei Stunden lang auf 55 bis 60°C bis zur
vollständigen Auflösung des Zinns, filtriert die Lösung und
gibt sie in 12 l Wasser. Die gebildeten Kristalle werden
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 130,5 g (Smp. = 158°C; MG = 225; Ausbeute = 79,5%).
Erhaltenes Gewicht: 130,5 g (Smp. = 158°C; MG = 225; Ausbeute = 79,5%).
In einem 2 l-Kolben löst man 73 g Kaliumhydroxid in 84 ml
Wasser und fügt 387 ml absolutes Ethanol und 130,5 g
5-Mercapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu.
Man gibt anschließend rasch 86 g Cyclopropylmethylbromid hinzu
und erwärmt anschließend eine Stunde am Rückfluß. Nach der
Zugabe von Wasser filtriert man und säuert die Lösung durch
Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des
Kongorots an. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 133 g (Smp. = 90°C, Ausbeute = 87%).
Erhaltenes Gewicht = 133 g (Smp. = 90°C, Ausbeute = 87%).
In einem 2 l-Kolben löst man 133 g 5-Cyclopropyl-methylthio-2-
methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure in 735 ml
Essigsäure und fügt anschließend 315 ml Wasserstoffperoxid mit
107,5 Volumen hinzu. Die Temperatur steigt von 20 auf 40°C.
Man erwärmt anschließend fünf Stunden am Rückfluß, destilliert
den größeren Teil der Essigsäure ab und nimmt den Rückstand in
3 l Wasser auf.
Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 133,5 g (Smp. = 178°C, Ausbeute = 89%).
Erhaltenes Gewicht: 133,5 g (Smp. = 178°C, Ausbeute = 89%).
In einem 1 l-Kolben gibt man 97 g 5-Cyclopropylmethyl-
sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 350 ml
Chloroform und 34 g Triethylamin. Man kühlt die Lösung auf 0°C
ab und fügt tropfenweise 36 g Chlorameisensäureethylester
hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Man
rührt eine Stunde zwischen 0 und 5°C und fügt tropfenweise
zwischen 5 und 10°C 67 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-
pyrrolidin hinzu. Man rührt das Gemisch eine Stunde zwischen
5 und 10°C und läßt die Temperatur ansteigen. Die erhaltene
Lösung wird in 2 l Wasser aufgenommen. Man fügt Essigsäure bis
zu einem pH = 4 hinzu und destilliert das Chloroform. Die
zurückbleibende Lösung wird filtriert und anschließend mit
30%-iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt des
Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird
dekantiert und mit Ether extrahiert; anschließend wird die
etherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ether
wird bis zur Gewichtskonstanz, am Ende unter Vakuum,
abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht = 146 g (Ausbeute = 94%).
Erhaltenes Gewicht = 146 g (Ausbeute = 94%).
Man löst 141 g N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-
5-cyclopropylmethyl-sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carboxamid in 340 ml Ethylacetat und fügt 29 g
Methansulfonsäure hinzu.
Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Ethylacetat
gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 133 g Produkt,
das in der Wärme erneut in 400 ml Isopropylalkohol gelöst
wird.
Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Die sich
beim Abkühlen bildenden Kristalle werde abgesaugt, mit
Isopropylalkohol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Das erhaltene Produkt läßt man an der Luft stehen, bis sich
sein Gewicht nicht mehr verändert.
Man erhält 120 g eines Produkts, das 1 Mol Wasser enthält
(Smp. = 126°C - Ausbeute = 68%).
In einen 6 l-Kolben gibt man 238 g 6-Chlorsulfonyl-chroman-8-
carbonsäure und 645 ml Essigsäure. Man erwärmt das Gemisch
auf 80°C und fügt 384 g Zinn hinzu und kühlt anschließend auf
50°C. Man fügt anschließend tropfenweise 1720 ml Salzsäure
(d = 1,18) hinzu, indem man die Temperatur zunächst durch
Abkühlen in einem Eisbad und anschließend durch Erwärmen auf
einem Wasserbad zwischen 55 und 60°C hält. Man setzt
anschließend das Erwärmen auf 60° 3 Stunden lang fort und gibt
die Lösung in 6 l Wasser. Der gebildete Niederschlag wird
abgesaugt, mit 1 l verdünnter Salzsäure und danach mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 168 g (Smp. = 130-133°C, Ausbeute = 93%).
Erhaltenes Gewicht: 168 g (Smp. = 130-133°C, Ausbeute = 93%).
In einem 3 l-Kolben löst man 90 g Kaliumhydroxid in 90 ml
Wasser und fügt anschließend 900 ml Ethanol und 137 g
6-Mercapto-chroman-8-carbonsäure hinzu. Man fügt anschließend
tropfenweise 162 g 90%-iges Cyclopropylmethyltosylat hinzu.
Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß und destilliert einen Teil
des Alkohols ab; der Rückstand wird in Wasser aufgenommen.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und
anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 177 g (Smp. = 85°C, MG = 295, Ausbeute = 91% als trockenes Produkt).
Erhaltenes Gewicht = 177 g (Smp. = 85°C, MG = 295, Ausbeute = 91% als trockenes Produkt).
In einen 3 l-Kolben gibt man 177 g 6-Cyclopropylmethylthio-
chroman-8-carbonsäure, 780 ml Essigsäure und 366 ml
Wasserstoffperoxid mit 110 Volumina. Man erwärmt anschließend
5 Stunden auf dem Wasserbad, filtriert die Lösung mit
Aktivkohle und destilliert einen Teil der Essigsäure ab.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen; der erhaltene
Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40-50°C
getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 146 g (Ausbeute = 82%).
Erhaltenes Gewicht = 146 g (Ausbeute = 82%).
In einen 2 l-Kolben gibt man 100 g 6-Cyclopropylmethyl-
sulfonyl-chroman-8-carbonsäure, 500 ml Chloroform und 34 g
Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 37 g
Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur
durch Kühlen zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt das Gemisch 30
Minuten bei 5°C und fügt anschließend tropfenweise 47,5 g
1-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu, wobei man die
Temperatur zwischen 5 und 10°C hält. Man rührt anschließend
eine Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur ansteigen.
Man destilliert das Chloroform unter leichtem Vakuum ab und
nimmt den Rückstand in Wasser und Salzsäure auf.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit
20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht.
Die erhaltene Lösung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
bei 40°C getrocknet.
Man erhält 110 g Produkt, die in 210 ml Isopropanol gelöst
werden. Man fügt eine Lösung von 9,8 g Salzsäure in 25 ml
Isopropanol bis zum Umschlagpunkt des Methylrots hinzu. Das
gebildete Chlorhydrat wird abgesaugt, mit Isopropanol
gewaschen und getrocknet und anschließend in 450 ml Wasser
gelöst.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit 20%-igem
Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch
gemacht.
Man erhält 87 g eines beigen Produkts (Smp. = 104-105°C), das
erneut gereinigt wird.
Die erhaltenen 87 g Base werden in 160 ml Isopropanol gelöst;
anschließend fügt man eine Lösung von 7,8 g gasförmiger
Salzsäure in 20 ml Isopropanol bis zum Umschlagpunkt des
Methylrots hinzu. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt,
mit Isopropanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 91 g Chlorhydrat, das in 220 ml Wasser gelöst wird.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit
20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 82,5 g (Smp. = 106-106,5°C, Ausbeute = 60%).
Erhaltenes Gewicht: 82,5 g (Smp. = 106-106,5°C, Ausbeute = 60%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 102 g 6-Cyclopropylmethyl-
sulfonyl-chroman-8-carbonsäure, 350 ml Aceton und 35 g
Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend
tropfenweise 37 g Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt
20 Minuten zwischen 0 und 5°C und fügt anschließend
tropfenweise 48 g 1-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu,
wobei man die Temperatur zwischen 5 und 10°C hält. Man läßt
anschließend die Temperatur ansteigen und rührt das Gemisch 2 Stunden
lang. Man saugt den Niederschlag des Triethylamin-
chlorhydrats ab und destilliert das Aceton im Wasserbad bis
zur Gewichtskonstanz ab, zum Ende im Vakuum. Man nimmt den
Rückstand in Wasser auf und säuert die Essigsäure bis zu einem
pH von 4 an. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle
filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak bis zum
Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das
gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid
extrahiert; anschließend wird die Methylenchlorid-Lösung über
Kaliumcarbonat getrocknet. Man destilliert anschließend das
Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz ab, zum Ende im
Vakuum.
Man erhält 134 g eines öligen Produkts, das in 300 ml Ether
aufgenommen und an der Luft sowie anschließend bei 50°C
getrocknet wird.
Erhaltenes Gewicht: 124 g (Smp. = 100°C, Ausbeute = 86%).
Erhaltenes Gewicht: 124 g (Smp. = 100°C, Ausbeute = 86%).
Man löst 120 g der Base in 240 ml absolutem Ethanol und fügt
eine Lösung von 10,5 g gasförmigem Chlorwasserstoff in 50 ml
absolutem Ethanol bis zum Umschlagpunkt des Methylrots hinzu.
Das Chlorhydrat kristallisiert beim Abkühlen; es wird bei 10°C
abgesaugt, mit Ethanol und anschließend mit Ether gewaschen
und an der Luft und schließlich bei 45°C getrocknet.
Man erhält 102 g Chlorhydrat, das in Wasser gelöst wird. Man
fügt Aktivkohle hinzu und läßt eine Stunde stehen. Man
filtriert, macht die Lösung mit 20%-igem Ammoniak alkalisch
und setzt Ether zur Begünstigung der Kristallisation hinzu.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und an der Luft sowie schließlich im Trockenschrank
bei 50°C getrocknet.
Die 90 g der erhaltenen Base werden in 180 ml 95%-igem Ethanol
umkristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, gewaschen
und bei 50°C sowie anschließend einen Tag bei 60-65°C
getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 78,5 g (Smp. = 114°C, Ausbeute der Reinigungen = 65%, Gesamtausbeute = 56%).
Erhaltenes Gewicht: 78,5 g (Smp. = 114°C, Ausbeute der Reinigungen = 65%, Gesamtausbeute = 56%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 63 g 6-Cyclopropylmethyl-
sulfonyl-chroman-8-carbonsäure, 250 ml Chloroform und 21,5 g
Triethylamin. Man kühlt auf 5°C und fügt tropfenweise 23 g
Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur
zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt anschließend 30 Minuten bei
5°C und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C 35,5 g
1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man rührt
anschließend eine Stunde bei 10°C und weitere 2 Stunden, indem
man die Temperatur ansteigen läßt. Man destilliert den
größeren Teil des Chloroforms im leichten Vakuum ab und nimmt
den Rückstand in Wasser und Salzsäure auf. Man erntfernt das
restliche Chloroform durch Behandlung mit Wasser, verdünnt zum
Erhalt einer Lösung von 600 ml und macht mit 20%-igem Ammoniak
bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch. Das
gebildete Öl kristallisiert nach der Zugabe von Ether.
Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 89 g (Ausbeute = 97%).
Die 89 g Base werden in 210 ml absolutem Ethanol und 24 g
85%-iger Phosphorsäure gelöst. Die gebildeten Kristalle werden
abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 87 g Phosphat, das in 800 ml Wasser, welches etwas
Natriummetabisulfit enthält, gelöst wird. Die erhaltene Lösung
wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem
Ammoniak Gegenwart von etwas Ether alkalisch gemacht.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 30°C getrocknet.
Die 69 g der erhaltenen Base werden aus 140 ml Isopropanol
umkristallisiert. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man
55 g Produkt, die in der Wärme in 110 ml Isopropanol
umkristallisiert werden. Die siedende Lösung wird mit
Aktivkohle filtriert. Die Base kristallisiert beim Abkühlen,
wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 30°C
getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 43,5 g (Smp. = 95-95,5°C, Ausbeute der Reinigungen: 50%, Gesamtausbeute = 48%).
Erhaltenes Gewicht: 43,5 g (Smp. = 95-95,5°C, Ausbeute der Reinigungen: 50%, Gesamtausbeute = 48%).
In einen 3 l-Kolben gibt man 461 ml Wasser, 100 g wasserfreies
Natriumsulfit und 134 g Natriumbicarbonat. Man erwärmt bis auf
70°C unter Rühren und fügt allmählich zwischen 70 und 80°C
147 g 6-Chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu. Man hält
die Temperatur 2 Stunden zwischen 70 und 80°C.
Man kühlt die Lösung auf 20°C und fügt 106 ml 30%-ige
Natronlauge, 530 ml Ethanol und 249 g Ethyljodid hinzu. Das
Gemisch wird zur Rückflußtemperatur erhitzt, die sich
beginnend mit 60°C allmählich im Verlauf der Reaktion nach 18
bis 20 Stunden des Erwärmens auf 82°C steigert. Nach dem
Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch in Wasser auf,
filtriert die Lösung mit Aktivkohle und säuert mit
konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots
an. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 121 g (Smp. = 156-157°C, Ausbeute = 84,5%).
Erhaltenes Gewicht = 121 g (Smp. = 156-157°C, Ausbeute = 84,5%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 80,5 g 6-Ethylsulfonyl-chroman-8-
carbonsäure, 440 ml Aceton und 30 g Triethylamin. Man kühlt
auf 0°C und fügt tropfenweise 32,5 g Chlorameisensäureethylester
hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält.
Man rührt das Reaktionsgemisch bei 5°C 30 Minuten lang und
fügt anschließend tropfenweise unter Kühlen 46 g 1-Cyclopropylmethyl-
2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man rührt eine
Stunde, wobei man die Temperatur ansteigen läßt, und saugt das
Triethylamin-Chlorhydrat ab. Man destilliert das Aceton bis
zur Gewichtskonstanz ab, zum Ende im Vakuum, und löst den
Rückstand in Wasser und Salzsäure. Die erhaltene Lösung wird
mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem
Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch
gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Anschließend wird die Methylenchlorid-Lösung über
Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird bis zur
Gewichtskonstanz abdestilliert; zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 115 g (Ausbeute = 95%).
Erhaltenes Gewicht: 115 g (Ausbeute = 95%).
Man löst 130 g N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-
6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid in 230 ml Ethanol und
fügt eine Lösung von 12 g gasförmiger Salzsäure in 20 ml
absolutem Ethanol bis zum Umschlagspunkt des Methylrots hinzu.
Die nach dem Animpfen gebildeten Kristalle werden abgesaugt,
mit absolutem Ethanol gewaschen und an der Luft sowie
anschließend bei 60°C getrocknet.
Die erhaltenen 106 g Chlorhydrat werden in der Wärme in 212 ml
absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wird mit
Aktivkohle filtriert. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten
Kristalle abgesaugt, mit absolutem Ethanol und mit Ether
gewaschen und an der Luft sowie anschließend bei 60°C
getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 96 g (Smp. = 182-183°C, Ausbeute = 68%).
Erhaltenes Gewicht: 96 g (Smp. = 182-183°C, Ausbeute = 68%).
In einen 4 l-Kolben gibt man 460 g 66%-igen Bromwasserstoff,
820 ml Wasser und 209 g 4-Amino-methylsalicylat. Die erhaltene
Suspension wird auf 0°C gekühlt. Anschließend gibt man
tropfenweise eine Lösung von 92 g Natriumnitrit in 90 ml
Wasser hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C
hält. Das Gemisch wird anschließend eine Stunde gerührt.
In einen 6 l-Kolben gibt man 498 g 66%-igen Bromwasserstoff,
185 ml Wasser und 125 g Kupferbromid. Die Temperatur steigt
auf 40°C. Man fügt anschließend tropfenweise die zuvor
erhaltene Lösung hinzu. Die Temperatur derselben wird zwischen
45 und 50°C gehalten.
Der bromierte Ester scheidet sich in Form einer öligen Schicht
ab, die sich beim Abkühlen verfestigt.
Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und mit
10%-iger Salzsäure gewaschen und schließlich in Ether gelöst.
Die etherische Lösung wird mit 10%-iger Salzsäure bis zum
Verschwinden der Cu2+-Ionen und anschließend mit Wasser
gewaschen sowie über Natriumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Ethers destilliert man das
zurückbleibende Produkt im Vakuum.
Man sammelt das zwischen 142 und 158°C bei 14 mm Hg
übergehende Produkt, das mit der erwarteten Struktur in
Einklang steht.
Man erhält 236 g Produkt, das kristallisiert (Ausbeute = 82%,
Smp. = 38°C).
In einen 3 l-Kolben gibt man 139 g pulverisiertes
Kaliumcarbonat, 470 ml Acetonitril, 16 g
Benzyltributylammoniumchlorid und 136 g Allylbromid und fügt
anschließend allmählich 236 g 4-Brom-methylsalicylat in
pulverisierter Form hinzu. Man erwärmt unter heftigem Rühren 5 Stunden
am Rückfluß und destilliert im leichten Vakuum einen
Teil des Acetonitrils ab; der Rückstand wird in Wasser
aufgenommen.
Man erhält einen Niederschlag von 2-Allyloxy-4-brom-
methylbenzoat, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der
Luft getrocknet wird.
Erhaltenes Gewicht: 280 g (Smp. = 62°C).
Erhaltenes Gewicht: 280 g (Smp. = 62°C).
In einen 500 ml-Kolben gibt man 93 g 2-Allyloxy-4-brom-methylbenzoat
und erwärmt vorsichtig bis zum Schmelzen des Produkts.
Man erhitzt bis zum Sieden und beendet das Erwärmen; die
Reaktion setzt sich von selbst unter Wärmeentwicklung fort.
Man beginnt die gleichen Operationen zweimal von neuem mit
93 g Produkt. Die Produkte der drei Cherchen werden vereinigt
und destilliert. Man sammelt die bei 105-115°C unter
0,1-0,3 mm Hg übergehende Fraktion.
Erhaltenes Gewicht: 254 g (Ausbeute = 91%).
Erhaltenes Gewicht: 254 g (Ausbeute = 91%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 254 g 2-Hydroxy-3-allyl-4-brom-
methylbenzoat und 191 g Essigsäureanhydrid und fügt 2 ml
Schwefelsäure hinzu.
Man erwärmt anschließend 3 Stunden im Wasserbad und gibt die
erhaltene Lösung in Eiswasser.
Das sich bildende kristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und anschließend bei Umbegungstemperatur
sowie im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 272 g (Ausbeute = 93%, Smp. = 59°C).
Erhaltenes Gewicht: 272 g (Ausbeute = 93%, Smp. = 59°C).
In einen 3 l-Kolben gibt man 282 g 2-Acetoxy-3-allyl-4-brom-
methylbenzoat, 850 ml Tetrachlorkohlenstoff und 7 g
Benzoylperoxid und kühlt die erhaltene Lösung auf -5°C.
Anschließend leitet man einen Bromwasserstoffstrom hindurch,
bis die Gewichtszunahme des Reaktionsgemisches etwa 110 g
beträgt. Man hält diese Temperatur zwischen -5° und 0°C
während der Dauer der Absorption.
Man rührt anschließend zwischen -5° und 0°C für 2 Stunden und
läßt anschließend die Temperatur ansteigen.
Die erhaltene Lösung wird mit 3 l Wasser aufgenommen. Die
organische Phase wird dekantiert und die wässrige Phase mit
Tetrachlorkohlenstoff extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer eiskalten
Lösung von 4%igem Natriumbicarbonat bis zur Neutralität
gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Man destilliert das Tetrachlorkohlenstoff bis zur
Gewichtskonstanz, zum Ende unter Vakuum, ab. Das
zurückbleibende Produkt wird in der Wärme in 450 ml
Isopropanol gelöst.
Die nach dem Abkühlen erhaltene Kristalle werden abgesaugt,
mit Isopropanol gewaschen und bei 20°C in einem belüfteten
Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 256 g (Ausbeute = 72%, Smp. = 83°C).
Erhaltenes Gewicht: 256 g (Ausbeute = 72%, Smp. = 83°C).
In einen 4 l-Kolben gibt man 326 g 2-Acetoxy-3-(γ-brompropyl)-
4-brom-methylbenzoat und 1655 ml 10%ige Natronlauge.
Anschließend erwärmt man 1 Stunde am Rückfluß.
Man nimmt die Lösung in siedendem Wasser auf und fügt
anschließend konzentrierte Salzsäure bis zum Umschlagspunkt
des Kongorots hinzu.
Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Produkt abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 210 g (Ausbeute = 99%, Smp. = 167°C).
Erhaltenes Gewicht: 210 g (Ausbeute = 99%, Smp. = 167°C).
In einen 2 l-Kolben gibt man 817 ml Chlorsulfonsäure und fügt
anschließend allmählich 210 g 5-Brom-chroman-8-carbonsäure
hinzu. Die Temperatur steigt auf 40°C.
Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man 4 Stunden lang auf dem
Wasserbad auf 40°C.
Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf Eis gegossen, wobei
man die Temperatur durch äußere Kühlung auf 0°C hält. Der
gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und
anschließend an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 255 g (Ausbeute = 88%).
Erhaltenes Gewicht: 255 g (Ausbeute = 88%).
In einen 6 l-Kolben gibt man 765 ml Wasser, 136 g wasserfreies
Natriumsulfit und 181 g Natriumbicarbonat. Man erwärmt unter
Rühren auf 70°C und fügt allmählich zwischen 70 und 80°C 255 g
5-Brom-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu. Man
erwärmt anschließend 2 Stunden auf eine Temperatur zwischen 70
und 80°C.
Nach dem Abkühlen auf 20°C fügt man 890 ml Ethanol, 144 ml
30%ige Natronlauge und 314 g Ethyljodid hinzu und erwärmt
anschließend am Rückfluß, wobei man das Reaktionsgemisch durch
Zugabe von Natronlauge alkalisch hält. Am Ende der Reaktion
steigert sich die Rückflußtemperatur allmählich von 60° auf
82°C.
Anschließend destilliert man einen Teil des Alkohols ab und
nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird
mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von
konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots
angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen, im Trockenschrank bei 50°C getrocknet und
aus 450 ml absolutem Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 223 g (Ausbeute = 89%, Smp. = 177°C).
Erhaltenes Gewicht: 223 g (Ausbeute = 89%, Smp. = 177°C).
In einen 1 l-Autoklaven gibt man 118 g 5-Brom-6-ethylsulfonyl-
chroman-8-carbonsäure, 460 ml 34%igen Ammoniak, 5 g
Kupferpulver und 4 g Kupferchlorid und erwärmt anschließend
unter Rühren 10 bis 12 Stunden auf 115 bis 120°C.
Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohle
filtriert und anschließend mit Essigsäure bis zu einem pH von
4 angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 40°C getrocknet. Die erhaltenen 63,5 g
Produkt werden in 90 ml siedendem 2-Methoxyethanol
suspendiert.
Die Suspension wird abgekühlt, abgesaugt, mit 2-Methoxyethanol
gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 58 g (Ausbeute = 60%, Smp. = 260°C).
Erhaltenes Gewicht: 58 g (Ausbeute = 60%, Smp. = 260°C).
In einen 500 ml-Kolben gibt man 44 g 5-Amino-6-ethylsulfonyl-
chroman-8-carbonsäure, 170 ml Chloroform und 15,5 g
Triethylamin und kühlt anschließend auf 5°C.
Man fügt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C 17 g
Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt 30 Minuten bei
10°C und fügt anschließend zwischen 10 und 15°C 26 g
1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu.
Man rührt 1 Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur ansteigen.
Man destilliert anschließend das Chloroform und nimmt den
Rückstand in Wasser und zum Erreichen eines pH von 4
erforderlicher Essigsäure auf.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und durch
Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des
Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Die erhaltenen 60 g
Produkt werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C
getrocknet sowie anschließend in der Wärme in 116 ml absolutem
Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle
filtriert. Da die Kristallisation sehr rasch erfolgt,
kristallisiert die Base auf dem Filter.
Nach Konzentration der alkoholischen Mutterlaugen wird das
gesamte Produkt in angesäuertem Wasser aufgenommen.
Die Lösung wird filtriert und durch Zugabe von Ammoniak bis
zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen,
bei 50°C getrocknet und aus 112 ml Methanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 46 g (Ausbeute = 71%, Smp. = 151° bis 152°C).
Erhaltenes Gewicht: 46 g (Ausbeute = 71%, Smp. = 151° bis 152°C).
In einen 4 l-Kolben gibt man 147 g Natriumsulfit, 196 g
Natriumbicarbonat und 870 ml Wasser. Man erwärmt auf 80°C und
fügt allmählich zwischen 70 und 80°C 215 g 5-Chlorsulfonyl-2-
methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu. Man erwärmt
anschließend 2 Stunden auf 80°C bis zum Ende der
Gasentwicklung.
Man kühlt auf 20°C und fügt 800 ml Ethanol, 240 ml 30%ige
Natronlauge und 364 g Ethyljodid hinzu und erwärmt am
Rückfluß, indem man die Verluste an Ethyljodid ersetzt.
Innerhalb von 54 h 30 min hat man 86 g Ethyljodid ersetzt und
die Temperatur hat sich von 60 auf 82°C gesteigert.
Nach Destillation eines Teils des Alkohols nimmt man den
Rückstand in 1,6 l Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird mit
Aktivkohle filtriert und anschließend mit konzentrierter
Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, bei 50°C getrocknet und schließlich in 900 ml
Wasser und Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wird mit
Aktivkohle filtriert und anschließend mit konzentrierter
Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei
50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 172 g (Smp. = 191°C, Ausbeute = 82%).
Erhaltenes Gewicht: 172 g (Smp. = 191°C, Ausbeute = 82%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 81 g 5-Ethylsulfonyl-2-methyl-
2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 300 ml Chloroform und
30 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise
32 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die
Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt 2 Stunden und
fügt anschließend tropfenweise 46,5 g 1-Cyclopropylmethyl-2-
aminomethylpyrrolidin hinzu, indem man die Temperatur
zwischen 5 und 10°C hält.
Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und nimmt die
Lösung in 1600 ml Wasser auf. Man säuert mit Essigsäure bis zu
einem pH 4 an. Das Chloroform wird abdestilliert; anschließend
wird die zurückbleibende wässrige Lösung mit Aktivkohle
filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des
Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ether extrahiert. Die
erhaltene Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet.
Anschließend wird der Ether bis zur Gewichtskonstanz
abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 104 g (Ausbeute = 85%).
Erhaltenes Gewicht: 104 g (Ausbeute = 85%).
Man löst 104 g der Base in 370 ml Ethylacetat und fügt
anschließend eine Lösung von 9,5 g gasförmigem
Chlorwasserstoff in 70 ml Ethylacetat hinzu.
Der Niederschlag des Chlorhydrats wird abgesaugt, mit 50 ml
Ethylacetat und anschließend mit Ether gewaschen sowie an der
Luft und anschließend bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 104 g Chlorhydrat werden in 520 ml Wasser
gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit
20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ether extrahiert. Die
erhaltene Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet.
Anschließend wird mit Ether bis zur Gewichtskonstanz
abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Die erhaltenen 91 g Base werden in 320 ml Ethylacetat gelöst.
Anschließend fügt man eine Lösung von 8 g gasförmigem
Chlorwasserstoff in 50 ml Ethylacetat hinzu.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethylacetat und
anschließend mit Ether gewaschen und an der Luft und
schließlich bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 96 g wasserhaltiges Produkt (es enthält ein halbes Mol Wasser). (Smp. = 137 bis 138°C, Ausbeute = 83%).
Erhaltenes Gewicht: 96 g wasserhaltiges Produkt (es enthält ein halbes Mol Wasser). (Smp. = 137 bis 138°C, Ausbeute = 83%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 46 g Chroman-8-carbonsäure,
188 ml Chloroform und 26 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und
fügt anschließend allmählich zwischen 0 und 5°C 28 g
Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt 30 Minuten bei
5°C und gibt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C
36 g 1-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man rührt
anschließend 1 Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur
ansteigen. Man destilliert das Chloroform unter leichtem
Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und fügt
Essigsäure bis zu einem pH 4 hinzu. Die erhaltene Lösung wird
mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem
Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch
gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid
extrahiert.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und über
Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird das
Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum
Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 76,5 g.
Erhaltenes Gewicht: 76,5 g.
Man löst in der Wärme 76 g der Base in 200 ml Isopropanol und
30 g Fumarsäure.
Die nach dem Animpfen und Abkühlen gebildeten Fumaratkristalle
werden abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 40°C
getrocknet.
Man erhält 74 g Fumarat, die in der Wärme in 148 ml absolutem
Ethanol gelöst werden.
Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und
anschließend abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden
abgesaugt, mit Ethanol gewaschen, bei 40°C getrocknet und
anschließend aus 124 ml Isopropanol umkristallisiert. Man
erhält 56 g Fumarat, das in 600 ml Wasser gelöst wird.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit
20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit
Ether extrahiert. Die Lösung wird über Kaliumcarbonat
getrocknet. Anschließend wird der Ether bis zur
Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Man erhält 38 g Base, die in 103 ml absolutem Ethanol und 15 g
Fumarsäure gelöst wird. Die durch Abkühlen gebildeten
Kristalle werden abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und
anschließend bei 40°C getrocknet. Man erhält 53 g Fumarat, die
aus 100 ml absolutem Ethanol umkristallisiert werden. Nach dem
Abkühlen, Absaugen und Waschen wird das Produkt unter
Normaldruck und anschließend im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 44 g (Smp. = 122-123°C, Ausbeute = 42%).
Erhaltenes Gewicht: 44 g (Smp. = 122-123°C, Ausbeute = 42%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 75 g 6-Ethylsulfonyl-chroman-8-
carbonsäure, 280 ml Chloroform und 28 g Triethylamin. Man
kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 30 g Chlorameisensäureethylester
hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C
hält. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten zwischen und 0
und 5°C gerührt.
In einen 2 l-Kolben gibt man 54 g 2,5-Dichlorpentylamin-
chlorhydrat, 280 ml Chloroform und 28 g Triethylamin.
Anschließend fügt man tropfenweise die zuvor bereitete Lösung
hinzu. Die Temperatur steigert sich auf 27°C. Die Lösung wird
anschließend in Wasser aufgenommen. Die Chloroformschicht wird
dekantiert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Chloroform bis zur Gewichtskonstanz
abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 107 g (Ausbeute = 94%).
Erhaltenes Gewicht: 107 g (Ausbeute = 94%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 107 g N-(2,5-Dichlorpentyl)-6-
ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid, fein pulverisiert, und
203,5 g 1-Cyclohexenylmethylamin. Man erwärmt 2 Stunden auf
60°C und läßt die Lösung in einem Ofen 48 Stunden bei 60°C
stehen. Nach Zugabe von Wasser und 30 ml 30%iger Natronlauge
destilliert man das überschüssige Amin. Man kühlt und
extrahiert den Niederschlag mit Ether. Die gebildeten
Kristalle werden abgesaugt, mit Ether gewaschen und an der
Luft getrocknet.
Man erhält 47 g Produkt.
Andererseits werden die etherischen Mutterlaugen eingedampft;
der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung
wird über Kaliumcarbonat getrocknet; anschließend wird das
Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz destilliert, zum Ende
im Vakuum.
Der Rückstand wird in Ether aufgenommen; anschließend werden
die gebildeten Kristalle abgesaugt, gewaschen und an der Luft
getrocknet.
Man erhält 21 g zusätzliches Produkt.
Die 68 g Produkt werden in der Wärme in 136 ml Isopropanol
gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und
anschließend abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden
abgesaugt und mit Isopropanol sowie mit Ether gewaschen und an
der Luft und anschließend bei 35°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 57 g (Smp. = 91°C, Ausbeute = 49%).
Erhaltenes Gewicht: 57 g (Smp. = 91°C, Ausbeute = 49%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 68 g 5-Cyclopropyl-methylsulfonyl-
2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 500 ml
Chloroform und 23 g Triethylamin.
Man kühlt auf 5°C und fügt anschließend allmählich 25 g Chlorameisensäureethylester
hinzu, wobei man die Temperatur
zwischen 0 und 5°C hält.
Man rührt das Reaktionsgemisch 1: 30 h und fügt anschließend
tropfenweise zwischen 5 und 10°C eine Lösung von 32 g 1-Ethyl-
2-aminomethylpyrrolidin in 100 ml Chloroform hinzu.
Man läßt die Temperatur anschließend ansteigen und rührt 1 Stunde
bei Umgebungstemperatur. Man destilliert das Chloroform
im leichten Vakuum und nimmt den Rückstand in Wasser sowie zum
Erreichen eines pH von 4 erforderlicher Essigsäure auf.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit
20%igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird
über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird das
Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum
Ende im Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Der
erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 73 g Base werden 146 ml Isopropanol und
anschließend in 142 ml absolutem Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 55 g (Smp. = 111 bis 112°C, Ausbeute = 59%).
Erhaltenes Gewicht: 55 g (Smp. = 111 bis 112°C, Ausbeute = 59%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 246 g Thionylchlorid und 55 g
6-Chlor-chroman-8-carbonsäure. Anschließend erwärmt man auf
dem Wasserbad auf 40 bis 50°C bis zur Auflösung. Man kühlt ein
wenig ab, fügt erneut 55 g 6-Chlor-chroman-8-carbonsäure hinzu
und erwärmt von neuem bis zur Auflösung.
Man erwärmt anschließend 1 Stunde auf dem Wasserbad und
destilliert das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab.
Man erhält 109 g des Säurechlorids (Ausbeute = 91%).
In einen 2 l-Kolben gibt man 101 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-
aminomethyl-pyrrolidin und 200 ml Methylethylketon. Man kühlt
auf 5°C und fügt tropfenweise eine Lösung von 109 g 6-Chlor-
chroman-8-carbonylchlorid in 500 ml Methylethylketon hinzu,
wobei man eine Temperatur zwischen 0 und 5°C einhält.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1 Stunde bei 5°C und
eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen.
Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Methylethylketon
gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 195 g Produkt werden erneut in der Wärme in 2 l
Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und
anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des
Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird mit
Ether extrahiert. Anschließend wird die etherische Phase über
Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ether wird bis zur
Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 177 g (Ausbeute = 97%).
Erhaltenes Gewicht: 177 g (Ausbeute = 97%).
Man löst in der Wärme 197 g N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-
pyrrolidinylmethyl)-6-chlor-chroman-8-carboxamid in 450 ml
absolutem Ethanol und 59 g Fumarsäure. Die nach dem Abkühlen
gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen
und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 218 g Fumarat, das aus 650 ml 95%igem Ethanol
umkristallisiert wird.
Die Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und bei 40°C
getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 196 g (Smp. = 166-167°C, Ausbeute = 77%).
Erhaltenes Gewicht = 196 g (Smp. = 166-167°C, Ausbeute = 77%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 34 g 2,3-Dihydrobenzofuran-7-
carbonsäure und 204 ml Essigsäure. Anschließend leitet man
einen Chlorgasstrom durch die erhaltene Suspension, wobei man
in einem Eis/Kochsalz-Bad kühlt. Nach 2 bis 3 Stunden hat sich
die Suspension verflüssigt. 40 g Chlor sind absorbiert worden.
Anschließend entfernt man das überschüssige Chlor durch
Belüftung im Vakuum mit dazwischen geschalteter, Natronlauge
enthaltender Falle. Der größere Teil der Essigsäure wird im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen.
Die erhaltene Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
bei 50°C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 28,5 g Produkt, die in 30 ml Ether aufgenommen
werden. Man saugt ab, wäscht und trocknet an der Luft sowie
bei 40°C.
Erhaltenes Gewicht: 20 g (Smp. = 226°C, Ausbeute = 48%).
Erhaltenes Gewicht: 20 g (Smp. = 226°C, Ausbeute = 48%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 32 g 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carbonsäure, 130 ml Chloroform und 16 g Triethylamin.
Man kühlt auf 0 bis 5°C und fügt anschließend tropfenweise
17,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu und rührt das Gemisch
1 h 30. Man fügt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C
eine Lösung von 34 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin
in 68 ml Chloroform hinzu. Anschließend rührt man das
Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 5°C und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur.
Man destilliert das Chloroform im leichten Vakuum und nimmt
anschließend den Rückstand in Wasser und zum Erreichen eines
pH von 4 erforderlicher Essigsäure. Die erhaltene Lösung wird
mit Aktivkohle filtriert und mit 30%iger Natronlauge bis zum
Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Der
gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und in einem belüfteten Trockenschrank bei 40°C getrocknet.
Man erhält 60 g Base, die aus 150 ml 90%igem Ethanol
umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 39 g (Smp. = 104°C, Ausbeute = 65%).
Erhaltenes Gewicht: 39 g (Smp. = 104°C, Ausbeute = 65%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 51 g 5-Chlor-2-methyl-2,3-
dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 240 ml Chloroform und 24,5 g
Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend
tropfenweise 26 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man
die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält.
Man rührt das Gemisch 2 Stunden und fügt tropfenweise zwischen
5 und 10°C 46,5 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin
hinzu. Man rührt 30 Minuten und läßt die Temperatur
ansteigen. Man nimmt anschließend die Lösung in Wasser auf und
stellt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Das
Chloroform wird im Vakuum destilliert. Anschließend wird die
erhaltene Lösung mit Aktivkohle filtriert und mit 20%igem
Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch
gemacht.
Das gebildete Öl wird mit Ether extrahiert. Anschließend wird
die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und der
Ether bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im
Vakuum.
Die erhaltenen 83 g Base werden in 332 ml absolutem Ethanol
gelöst. Man fügt 24,8 g Fumarsäure hinzu und erwärmt bis zur
Auflösung. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden
abgesaugt, mit absolutem Ethanol gewaschen und bei 50°C
getrocknet.
Die erhaltenen 85 g Fumarat werden aus 500 ml Wasser
umkristallisiert. Der nach dem Abkühlen gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet;
anschließend löst man ihn in 2 l Wasser.
Die erhaltene Lösung wird mit 20%igem Ammoniak bis zum
Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird mit Ether extrahiert. Anschließend wird
die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether
wird bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im
Vakuum.
Man erhält 56 g eines öligen Produktes (Ausbeute = 60%).
Man löst 56 g der Base in 250 ml absolutem Ethanol. Man fügt
33 g Ethandisulfonsäure mit einem Wassergehalt von 18% hinzu.
Man erwärmt das Gemisch bis zur Auflösung. Nach dem Abkühlen
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Ethanol
gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Die erhaltenen 57 g Produkt werden in der Kälte in 570 ml
Wasser gelöst; anschließend wird die Lösung auf dem Wasserbad
konzentriert.
Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden im
Trockenschrank getrocknet. Nach der Pulverisierung läßt man
das Produkt an der Luft stehen, bis sich sein Gewicht
stabilisiert hat.
Das Produkt enthält 2 Mol Wasser.
Erhaltenes Gewicht: 53 g des wasserhaltigen Produkts (Smp. = 85-90°C, Ausbeute = 71%).
Erhaltenes Gewicht: 53 g des wasserhaltigen Produkts (Smp. = 85-90°C, Ausbeute = 71%).
Diese Säure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8
hergestellt.
In einen 1 l-Kolben gibt man 70 g Methylamin in 40%iger
wässriger Lösung und 70 ml Wasser. Man kühlt auf 0°C und fügt
anschließend 160 g 5-Brom-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure
in Portionen von 16 g hinzu, wobei auf jede Zugabe einer
Portion der Säure 18 ml einer Lösung von 90 ml 30%iger
Natronlauge in 90 ml Wasser folgt. Man hält die Temperatur
während der gesamten Dauer der Zugabe und anschließend eine
weitere Stunde zwischen 0 und 5°C. Anschließend läßt man die
Temperatur ansteigen. Die erhaltene Lösung wird in 1 l Wasser
aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter
Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 40°C im ventilierten Trockenschrank
getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 142 g (Smp. = 234°C, Ausbeute = 90%).
Erhaltenes Gewicht: 142 g (Smp. = 234°C, Ausbeute = 90%).
In einen 1 l-Autoklaven gibt man 75 g 5-Brom-6-methylsulfamoyl-
chroman-8-carbonsäure, 284 ml 34%igen Ammoniak, 3 g
Kupfer und 3 g Kupferchlorid. Man erwärmt anschließend 15
Stunden auf 120°C.
Man macht unter den gleichen Bedingungen einen zweiten Ansatz
und vereinigt anschließend die zwei Lösungen, die man mit
400 ml Wasser verdünnt.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter
Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhält 103 g der Säure,
die erneut in 500 ml Wasser und 40 ml 30%-iger Natronlauge
gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle
filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum
Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und im ventilierten Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 97 g Produkt (Smp. = 250°C), die aus 270 ml
Dimethylformamid mit einem Wassergehalt von 35%
umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 67 g (Ausbeute = 55%).
Erhaltenes Gewicht: 67 g (Ausbeute = 55%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 71 g 5-Amino-6-methylsulfamoyl-
chroman-8-carbonsäure, 152 ml Dimethylformamid und 25 g
Trethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 27 g
Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur
zwischen 0 und 5°C hält. Das Gemisch wird anschließend bei der
gleichen Temperatur 15 Minuten lang gehalten. Anschließend
fügt man tropfenweise 28,5 g 1-Cyclopropylmetyhl-2-aminomethyl-
pyrrolidin hinzu. Man läßt anschließend die Temperatur
ansteigen und rührt 2 Stunden.
Man nimmt die Lösung in Wasser auf und stellt den pH durch
Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Die erhaltene Lösung wird mit
Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak
bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Anschließend wird die Methylenchloridlösung über
Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird
anschließend bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende
im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 74 g (Ausbeute = 70%).
Erhaltenes Gewicht: 74 g (Ausbeute = 70%).
105 g Base werden bei 40°C in 210 ml Methanol gelöst.
Anschließend wird eine Lösung von 9 g gasförmigen
Chlorwasserstoffs in 20 ml Methanol zugegeben. Man läßt das
Reaktionsgemisch eine Nacht stehen. Anschließend werden die
gebildeten Kristalle bei 5°C abgesaugt, mit Methanol gewaschen
und bei 50°C im ventilierten Trockenschrank getrocknet. Man
erhält 42 g Chlorhydrat.
Die methanolischen Mutterlaugen werden im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in 160 ml
Isopropanol gelöst. Man läßt eine Nacht stehen; die gebildeten
Kristalle werden bei 5°C abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen
und bei 50°C getrocknet. Man erhält 15 g Produkt, das man aus
75 ml Methanol umkristallisiert. Man gewinnt 4 g Chlorhydrat.
Die alkoholischen Mutterlaugen werden zur Trockene
konzentriert. Anschließend nimmt man den Rückstand in 95%-igem
Ethanol auf und läßt eine Nacht kristallisieren. Man erhält
6 g Chlorhydrat.
Man erhält somit insgesamt 52 g Chlorhydrat, die in der Wärme
in 104 ml 85%-igem Ethanol gelöst werden. Man läßt die Lösung
eine Nacht bei 0 bis 5°C stehen. Anschließend werden die
gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 85%-igem Ethanol sowie mit
absolutem Ethanol gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man
erhält 36 g Chlorhydrat.
Nach dem Konzentrieren der Mutterlaugen zur Trockene nimmt man
mit absolutem Ethanol auf; man erhält 7 g Chlorhydrat.
Erhaltenes Gesamtgewicht: 43 g (Smp. = 248-249°C; Ausbeute = 38%).
In einen 500 ml-Kolben gibt man 218 g Chlorsulfonsäure und fügt
anschließend allmählich 65 g 4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-
7-carbonsäure, feinpulverisiert, hinzu. Die
Temperatur steigt auf 38°C. Man erwärmt anschließend auf 50°C.
Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung allmählich unter
Rühren auf Eis gegossen.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 76 g (Ausbeute = 80%).
Erhaltenes Gewicht: 76 g (Ausbeute = 80%).
In einen 2 l-Kolben gibt man 220 ml Wasser, 47 g Natriumsulfit
und 62,5 g Natriumbicarbonat; anschließend erwärmt man auf
70°C. Man fügt danach allmählich 76 g 5-Chlorsulfonyl-4-
methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu.
Man hält das Erwärmen auf 70-80°C für 1 h 30 bis zum Ende der
Entwicklung von Kohlendioxid aufrecht. Man kühlt anschließend
auf 20°C und gibt 256 ml Ethanol, 49,5 ml 30%-ige Natronlauge
und 116 g Ethyljodid hinzu. Man erwärmt 30 Stunden am
Rückfluß, indem man die Verluste an Ethyljodid ausgleicht und
den pH durch Zugabe von Natronlauge erneut einstellt, wenn das
Reaktionsgemisch nicht mehr alkalisch ist.
Man destilliert anschließend einen Teil des Alkohols, nimmt
den Rückstand in Wasser auf, filtriert die erhaltene Lösung
und säuert das Reaktionsgemisch durch Zugabe von
konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots
an.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 52 g (Smp. = 176°C, Ausbeute = 70%).
Erhaltenes Gewicht: 52 g (Smp. = 176°C, Ausbeute = 70%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 51,5 g 5-Ethylsulfonyl-4-methoxy-
2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 250 ml
Chloroform und 17 g Triethylamin. Man rührt 30 Minuten und
kühlt auf 5°C. Man fügt anschließend tropfenweise 18,5 g
Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man eine Temperatur
zwischen 0 und 5°C einhält. Man rührt das Gemisch bei dieser
Temperatur 30 Minuten und gibt anschließend tropfenweise
zwischen 5 und 10°C 22 g 1-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin
hinzu. Man hält anschließend das Rühren bei 10°C für 30
Minuten bei und läßt die Temperatur ansteigen.
Man nimmt die Lösung in Wasser auf und stellt den pH durch
Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Man destilliert das
Chloroform, filtriert die zurückbleibende wässrige Lösung mit
Aktivkohle und macht das Gemisch durch Zugabe von 30%-iger
Natronlauge bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins
alkalisch. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit
Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird die
Methylenchloridlösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Das
Methylenchlorid wird anschließend bis zur Gewichtskonstanz
destilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 63 g (Ausbeute = 90%, MG = 424).
Erhaltenes Gewicht: 63 g (Ausbeute = 90%, MG = 424).
Man löst in der Wärme 62,5 g der Base in 130 ml Ethanol und
12,5 ml konzentrierter Salzsäure (11,8 N). Nach dem Abkühlen
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 95%-igem
Ethanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Die 48 g erhaltenes Produkt werden aus 96 ml 95%-igem Ethanol
umkristallisiert. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle
filtriert. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle
abgesaugt, mit 95%-igem Ethanol gewaschen und bei 40°C
getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 41 g Chlorhydrat, das 1 Mol Wasser enthält (Smp. = 138-140°C, Ausbeute = 60%).
Erhaltenes Gewicht: 41 g Chlorhydrat, das 1 Mol Wasser enthält (Smp. = 138-140°C, Ausbeute = 60%).
In einen 4 l-Kolben gibt man 265 g Kaliumcarbonat, 637 ml
Acetonitril, 300 g Benzyltributylammoniumchlorid und 279 g
Allylbromid und fügt langsam 319,5 g 2-Hydroxy-4-methyl-
methylbenzoat hinzu. Die Temperatur steigert sich auf 36°C.
Man erwärmt anschließend unter starkem Rühren 4 Stunden lang
am Rückfluß, kühlt ab und gibt das Reaktionsgemisch in 7 l
Wasser. Die gebildete ölige Schicht wird dekantiert und mit
Ether extrahiert; anschließend wird die etherische Lösung über
Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wird schließlich bis zur
Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 388,5 g (Ausbeute = 98%).
Erhaltenes Gewicht: 388,5 g (Ausbeute = 98%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 194 g 2-Allyloxy-4-methyl-methylbenzoat.
Man erwärmt vorsichtig bis zum Sieden und beendet das
Erwärmen. Die Reaktion setzt sich von selbst unter
Wärmeentwicklung fort. Man nimmt die gleichen Operationen mit
einem zweiten Anteil von 194 g vor und destilliert die zum
Ende der beiden Ansätze erhaltenen Produkte zusammen. Man
sammelt die Fraktion, die bei 160-163°C bei 23 mm Hg übergeht.
Erhaltenes Gewicht: 355 g (Ausbeute = 92%).
Erhaltenes Gewicht: 355 g (Ausbeute = 92%).
In einen 2 l-Kolben gibt man 351 g Essigsäureanhydrid und
anschließend allmählich 2,5 ml Schwefelsäure (d = 1,84) und
schließlich 355 g 2-Hydroxy-3-allyl-4-methyl-methylbenzoat
hinzu. Die Temperatur steigt auf 35°C. Man erwärmt 3 Stunden
am Rückfluß und gibt die erhaltene Lösung in 2 l Eiswasser.
Die gebildete ölige Schicht wird dekantiert und mit Ether
extrahiert. Anschließend wird die etherische Lösung über
Natriumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Ethers wird das erhaltene Produkt im
Vakuum destilliert.
Erhaltenes Gewicht: 350 g (Ausbeute = 82%).
Erhaltenes Gewicht: 350 g (Ausbeute = 82%).
In einen 3 l-Kolben gibt man 350 g 2-Acetoxy-3-allyl-4-methyl-
methylbenzoat, 1060 ml Tetrachlorkohlenstoff und 3,7 g
Benzoylperoxid. Man kühlt die erhaltene Lösung auf -5°C und
leitet einen Strom gasförmigen Wasserstoffs hindurch, bis sich
eine Gewichtszunahme des Reaktionsgemisches von 132 g ergibt,
wobei man die Temperatur während der Dauer der Absorption
zwischen -5 und 0°C hält.
Man rührt anschließend 30 Minuten und läßt eine Nacht stehen.
Die Lösung wird anschließend in 2 l Wasser aufgenommen. Die
organische Phase wird dekantiert, und die wässrige Phase wird
mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit einer 4%-igen Natriumbicarbonat-Lösung
gewaschen sowie anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Das Tetrachlorkohlenstoff wird anschließend bis zur
Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 438 g (Ausbeute = 94%).
Erhaltenes Gewicht: 438 g (Ausbeute = 94%).
In einen 6 l-Kolben gibt man 438 g 2-Acetoxy-3-(γ-brompropyl)-
4-methyl-methylbenzoat und 2660 ml 10%-ige Natronlauge und
erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird in
Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und mit
konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots
angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 253 g
Produkt, das man in der Wärme in 506 ml Isopropylalkohol löst.
Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt,
mit 100 ml Isopropylalkohol gewaschen und anschließend bei
40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 158 g (Smp. = 140°C, Ausbeute = 62%).
Erhaltenes Gewicht: 158 g (Smp. = 140°C, Ausbeute = 62%).
In eine 2 l-Kolben gibt man 725 ml Chlorsulfonsäure. Man kühlt
auf 5°C und fügt allmählich 139 g 5-Methyl-chroman-8-
carbonsäure hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5 und
10°C hält.
Man rührt anschließend und läßt die Temperatur ansteigen;
anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine Nacht stehen.
Die erhaltene Lösung wird auf 5 kg Eis unter äußerer Kühlung
in einem Trockeneis/Alkohol-Bad gegeben. Der gebildete
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der
Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 211 g.
Erhaltenes Gewicht: 211 g.
In einen 6 l-Kolben gibt man 855 ml Wasser, 137 g
Natriumsulfit und 183 g Natriumbicarbonat. Man erwärmt bis auf
70°C unter Rühren und fügt anschließend allmählich 211 g
5-Methyl-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu, wobei
man die Temperatur zwischen 70 und 80°C hält. Man erwärmt
anschießend 2 Stunden auf 70 bis 80°C bis zur Beendigung der
Entwicklung von Kohlendioxid. Man kühlt anschließend auf 20°C
und fügt 511 ml Ethanol, 145 ml 30%-ige Natronlauge und 340 g
Ethyljodid hinzu. Anschließend erwärmt man am Rückfluß, wobei
man die Verluste an Ethyljodid ersetzt und Natronlauge
hinzufügt, wenn das Reaktionsgemisch nicht mehr alkalisch ist.
Die Rückflußtemperatur steigert sich im Verlauf von 30 Stunden
von 56 auf 84°C.
Man destilliert anschließend einen Teil des Alkohols und nimmt
den Rückstand in Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird
filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum
Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert. Der gebildete
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C
getrocknet. Man erhält 161 g Produkt, die aus 322 ml 2-Ethoxyethanol
umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 115 g (Smp. = 190°C, Ausbeute = 56%).
Erhaltenes Gewicht: 115 g (Smp. = 190°C, Ausbeute = 56%).
In einen 250 ml-Kolben gibt man 28,5 g 5-Methyl-6-ethylsulfonyl-
chroman-8-carbonsäure, 100 ml Chloroform und 10 g
Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend
tropfenweise zwischen 0 und 5°C 11 g Chlorameisensäureethylester
hinzu. Man rührt 2 Stunden bei der gleichen Temperatur
und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C 13 g 1-Ethyl-2-
aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man läßt anschließend die
Temperatur ansteigen und rührt 1 Stunde.
Die erhaltene Lösung wird in 250 ml Wasser und zum Erreichen
eines pH von 4 erforderliche Essigsäure aufgenommen. Das
Chloroform wird zusammen mit Wasser abdestilliert. Die
zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Aktivkohle filtriert
und mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des
Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 36 g Base, die aus 68 ml absolutem Ethanol
umkristallisiert werden. Die erhaltenen 31 g Produkt werden
aus 62 ml absolutem Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 28 g (Smp. = 149°C, Ausbeute = 71%).
Erhaltenes Gewicht: 28 g (Smp. = 149°C, Ausbeute = 71%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 66 g 5-Methyl-6-ethylsulfonyl-
chroman-8-carbonsäure, 232 ml Chloroform und 23,5 g
Triethylamin. Die Temperatur steigert sich auf 40°C. Man kühlt
anschließend auf 0°C und fügt tropfenweise 25 g
Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur
zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt anschließend 2 Stunden lang
zwischen 0 und 5°C und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C
36 g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man
läßt anschließend die Temperatur ansteigen und rührt das
Reaktionsgemisch 1 Stunde.
Die erhaltene Lösung wird in 2 l Wasser aufgenommen; der pH
wird durch Zugabe von Essigsäure auf 4 eingestellt. Man
destilliert das Chloroform zusammen mit Wasser ab. Die
zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Aktivkohle filtriert
und mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des
Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 87 g Base
(Ausbeute = 89%). Man löst 81 g der Base in 255 ml absolutem
Ethanol und fügt anschließend eine Lösung von 7 g gasförmiger
Salzsäure in 30 ml Ethanol bis zum Umschlagspunkt des
Methylrots hinzu. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt,
mit 60 ml Ethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man
erhält 82 g Chlorhydrat, das aus 164 ml 95%-igem Ethanol
umkristallisiert wird. Die nach dem Abkühlen gebildeten
Kristalle werden abgesaugt, mit 95%-igem Ethanol sowie
anschließend mit Ether gewaschen und an der Luft sowie danach
bei 50°C getrocknet. Man erhält 78 g Chlorhydrat (Smp. = 212°c).
Die 78 g Chlorhydrat werden in der Kälte in 1 l Wasser gelöst.
Die erhaltene Lösung wird filtriert und anschließend mit
20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht. Die erhaltene Lösung wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 68 g (Smp. = 100°C, Ausbeute = 75%).
Erhaltenes Gewicht: 68 g (Smp. = 100°C, Ausbeute = 75%).
In einen 2 l-Kolben gibt man 138 g Kaliumcarbonat, 16,5 g
Benzyltributylammoniumchlorid, 650 ml Acetonitril und 133 g
Allylbromid und fügt allmählich 209 g 2-Hydroxy-4-acetamino-
methylbenzoat, pulverisiert, hinzu. Man erwärmt 11 Stunden am
Rückfluß und destilliert einen Teil des Acetonitrils ab. Man
nimmt den Rückstand in Wasser auf. Der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei
50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 240,5 g (Smp. = 121°C, Ausbeute = 96,5%).
Erhaltenes Gewicht: 240,5 g (Smp. = 121°C, Ausbeute = 96,5%).
In einen 500 ml-Kolben gibt man 84 g 2-Allyloxy-4-acetamino-
methylbenzoat und 84 g N-Methyl-pyrrolidon. Man erwärmt rasch
zum Rückfluß der 30 Minuten beibehalten wird. Anschließend
kühlt man leicht und gibt die Lösung in Wasser. Es tritt
augenblickliche Kristallisation ein. Man wiederholt die
gleiche Operation mit gleichen Mengen 2-Allyloxy-4-acetamino-
methylbenzoat und N-Methyl-pyrrolidon und vereinigt die
beiden Ansätze, die abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und bei 50°C getrocknet werden.
Man erhält 158 g Produkt, die man in 450 ml 2-Methoxyethanol
in der Siedehitze löst.
Das nach dem Abkühlen erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit
2-Methoxyethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 118 g (Ausbeute = 70%).
Erhaltenes Gewicht: 118 g (Ausbeute = 70%).
In einen 3 l-Kolben mit abgedichtetem Rührer, Thermometer und
einem Sicherheitsrohr, das Quecksilber enthält, um in der
Apparatur einen Druck von etwa 2 cm Hg aufrechtzuerhalten,
gibt man 2277 g 66%-igen Bromwasserstoff und 308 g 2-Hydroxy-
3-allyl-4-acetamino-methylbenzoat. Das Reaktionsgemisch wird
4 Stunden gerührt, anschließend läßt man über Nacht stehen.
Man fügt 5 l Wasser hinzu. Der gebildete Niederschlag wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 302 g (Smp. = 159°C, Ausbeute = 74%).
Erhaltenes Gewicht: 302 g (Smp. = 159°C, Ausbeute = 74%).
In einen 3 l-Kolben gibt man 250 g 2-Hydroxy-3-(γ-brompropyl)-
4-acetamino-methylbenzoat und 1250 ml Essigsäure.
Anschließend leitet man einen langsamen Chlorstrom hindurch,
wobei man kühlt, um die Temperatur zwischen 20 und 25°C zu
halten. Die Reaktion ist nach 3 Stunden nach Absorption von
74 g Chlor beendet.
Das Reaktionsgemisch wird in 9 l Wasser aufgenommen; das
erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei
50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 265 g (Smp. = 175°C, Ausbeute = 96%).
Erhaltenes Gewicht: 265 g (Smp. = 175°C, Ausbeute = 96%).
In einen 4 l-Kolben gibt man 1450 ml 10%-ige Natronlauge und
265 g 2-Hydroxy-3-(γ-brompropyl)-4-acetamino-5-chlor-methylbenzoat.
Man erwärmt bis zur vollständigen Auflösung und
erwärmt anschließend 3 Stunden am Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wird in 1450 ml Wasser aufgenommen, mit
Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum
Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert. Der gebildete
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C
getrocknet.
Man erhält 139 g Produkt, das man aus 278 ml Isopropanol
umkristallisiert.
Die erhaltenen 97 g Produkt werden in 1 l Wasser und 160 ml
30%iger Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit
Aktivkohle filtriert und anschließend einige Stunden nach
Zugabe von 5 g Natriumdisulfit stehengelassen. Anschließend
wird die Lösung mit 140 ml konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 90 g (Smp. = 178°C, Ausbeute = 54,5%).
Erhaltenes Gewicht: 90 g (Smp. = 178°C, Ausbeute = 54,5%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 56 g 4-Amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure,
200 ml Chloroform und
25 g Triethylamin.
Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 5°C und fügt anschließend
tropfenweise 27 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man
die Temperatur zwischen 5 und 10°C hält. Man rührt 30 Minuten
bei 10°C und fügt tropfenweise zwischen 10 und 15°C 30 g
Diethylaminoethylamin hinzu. Man rührt anschließend bei 10°C
weiter und läßt die Temperatur anschließend ansteigen.
Man destilliert das Chloroform unter leichtem Vakuum und nimmt
den Rückstand in angesäuertem Wasser auf. Die erhaltene Lösung
wird mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 20%igem
Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch
gemacht. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die erhaltenen 68 g Base werden in der Wärme in 180 ml
Isopropanol und 24 g Fumarsäure gelöst. Der Fumaratniederschlag,
der sich beim Abkühlen bildet, wird abgesaugt,
mit Isopropanol gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält
76 g Produkt, das man aus 152 ml absolutem Ethanol
umkristallisiert.
Die erhaltenen 61 g Fumarat werden in 600 ml Wasser gelöst.
Man fügt 2 g Natriummetabisulfit hinzu, filtriert die Lösung
mit Aktivkohle und versetzt mit 20%igem Ammoniak bis zum
Umschlagspunkt des Phenolphthaleins. Die gebildeten Kristalle
werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die erhaltenen 43 g Base werden mit 15,5 g Fumarsäure in
120 ml absolutem Ethanol behandelt.
Die gebildeten 49,5 g Fumarat werden in 520 ml Wasser gelöst.
Die Lösung wird filtriert und anschließend mit 20%igem
Ammoniak bis zum Umschlag des Phenolphthaleins alkalisch
gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 34 g Base (Smp. = 88-89°C, Ausbeute = 42%).
Man erhält 34 g Base (Smp. = 88-89°C, Ausbeute = 42%).
In einen 1 l-Kolben gibt man 86,5 g 4-Amino-5-chlor-2-methyl-
2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 350 ml Chloroform und
38,5 g Triethylamin. Man kühlt das Gemisch auf 0°C und fügt
tropfenweise 41,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei
man kühlt, um eine Temperatur unterhalb 5°C
aufrechtzuerhalten. Man rührt 30 Minuten zwischen 0 und 5°C
und fügt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C 52 g
N-Methyl-N′-diethylaminoethylamin hinzu. Man rührt
anschließend 1 Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur
ansteigen. Man destilliert anschließend das Chloroform unter
leichtem Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser und zum
Erhalt eines pH von 4 erforderlicher Essigsäure.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und
anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum
Umschlag des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete
Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet.
Anschließend wird das Methylenchlorid bis zur
Gewichtskonstanz, zum Ende im Vakuum, abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht: 111 g Produkt, enthaltend 77% Benzamid und 23% N-Methyl-N-carbethoxy-N′-diethylaminoethylamin.
Erhaltenes Gewicht: 111 g Produkt, enthaltend 77% Benzamid und 23% N-Methyl-N-carbethoxy-N′-diethylaminoethylamin.
93 g des erhaltenen Pruduktes werden in der Wärme in 300 ml
Acetonitril und 69 g Ethandisulfonsäure-dihydrat gelöst. Man
destilliert einen kleinen Teil des Acetonitrils ab, um so viel
Wasser wie möglich mitzuschleppen.
Das nach dem Abkühlen gebildete feste Produkt wird abgesaugt,
mit Acetonitril gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält
160 g des Ethandisulfonats, die in Wasser gelöst werden. Die
Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von
20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins
alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit
Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird über
Kaliumcarbonat getrocknet, und der Ether wird bis zur
Gewichtskonstanz, zum Ende im Vakuum, abdestilliert. Man
erhält 62 g Base, die man in der Wärme in 210 ml Acetonitril
und 42 g Ethandisulfonsäure-dihydrat löst. Man destilliert
einen Teil des Acetonitrils unter leichtem Vakuum ab. Die nach
dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit
Acetonitril gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 86 g
Ethandisulfonat, die in 800 ml Wasser gelöst werden. Die
erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis
zum Umschlag des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das
gebildete Öl wird mit Ether extrahiert. Die etherische Lösung
wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ether wird bis zur
Gewichtskonstanz, zum Ende im Vakuum, abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht: 51,5 g (Ausbeute = 49%).
Erhaltenes Gewicht: 51,5 g (Ausbeute = 49%).
Man löst in der Wärme 51,5 g N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-
amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure in
160 ml Ethanol und 29 g Citronensäure und kühlt die erhaltene
Lösung. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit
absolutem Ethanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 75 g Citrat werden in der Wärme in 150 ml
absolutem Ethanol gelöst. Der beim Abkühlen gebildete
Niederschlag wird in der Kälte in 150 ml absolutem Ethanol
suspendiert und anschließend eine Nacht stehengelassen. Der
Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei
40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 67 g (Smp. = 119-120°C, Ausbeute = 83%).
Erhaltenes Gewicht: 67 g (Smp. = 119-120°C, Ausbeute = 83%).
Die Verbindungen der Erfindung werden in einer toxikologischen
und pharmakologischen Studie untersucht.
Ihre akute Toxizität wurde an der Maus untersucht, wobei die
Verbindungen auf intravenösem, subkutanem intraperitonealem
und oralem Weg verabreicht wurden.
Die eine Mortalität von 50% der Tiere verursachenden Dosen
(DL 50) wurden nach der Methode von Bliss, bestimmt; es wurden
die folgenden Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle
erhalten.
Gemäß dem Stand des pharmakologischen Wissens legt die
chemische Struktur der Verbindungen der Erfindung nahe, daß
sie neuroleptische Eigenschaften aufweisen.
Dementsprechend wurde eine Studie bezüglich ihrer Wirkung auf
das zentrale Nervensystem durchgeführt, und zwar mittels der
klassischen Tests, die auf diese Eigenschaft hinweisen. So
wurden insbesondere ein inhibitorischer Effekt hinsichtlich
der Spontanmotilität bei der Maus, eine kataleptigene Wirkung
bei der Ratte und Antagonismen gegenüber bestimmten
begleitenden, von Apomorphin und Amphetamin verursachten
Effekten untersucht. Hinsichtlich der Spontanmotilität bei der
Maus wurde ein inhibitorischer Effekt der Verbindungen in der
Tat beobachtet und mittels eines fotoelektrischen Verfahrens
gemäß einer Technik registriert, welche ähnlich derjenigen von
Winter und Flataker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1951, 101,
156-162) ist, weiterhin durch eine Aktivografie unter
Verwendung eines Animex-Apparates.
Die Verbindungen wurden auf intraperitonealem oder oralem Wege
verabreicht, und zwar 15 bzw. 60 Minuten nach den
Aufzeichnungen gemäß der Haltemethode.
Die Werte der inhibitorischen Dosen 50% der Motilität (DI 50)
der Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle
zusammengefaßt.
Die kataleptigene Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde
bei der Ratte untersucht. Jede Verbindung wurde an Gruppen von
10 Ratten subkutan mit steigenden Dosen verabreicht (eine
Gruppe für jede Dosis). Jede Gruppe wurde 7 Stunden lang
beobachtet. Der Prozentsatz der Tiere, die eine Katalepsie
zeigten, wurde jede Stunde aufgezeichnet, wobei das Kriterium
für den kataleptischen Zustand in einer 30 Sekunden währenden
Immobilität bestand und die vorderen Glieder der Ratte
gespreizt und auf Holzwürfel mit 4 cm Höhe gesetzt wurden.
Die die Katalepsie bewirkende Dosis bei 50% der Tiere (DE 50)
wurde grafisch am Maximaleffekt bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind hier tabellarisch
zusammengefaßt.
Apomorphin und Amphetamin bewirken bei der Ratte stereotype
Bewegungen, die von Neuroleptika antagonisiert werden.
Verschiedene Apomorphindosierungen wurden auf verschiedenen
Wegen verabreicht, um diese Bewegungen zu verursachen:
1,25 mg/kg, i. v. wie in dem von Janssen (Arzn. Forsch. 1960,
10, 1003-1005) empfohlenen Test; die zu untersuchende
Verbindung wird subkutan 60 Minuten verabreicht und die
Beobachtung des Antagonismus erfolgt 20 Minuten nach der
Verabreichung von Apomorphin, oder 0,50 mg/kg subkutan, gemäß
einer Technik, die von derjenigen von Puech (Eur. J.
Pharmacol. 1978, 50, 291-300) abgeleitet ist, wobei die
Verbindung intraperitoneal 30 Minuten zuvor verabreicht wird
und der Effekt 20 Minuten nach der Verabreichung von
Apomorphin beobachtet wird.
In dem Test, in dem Dexamphetamin verwendet wird, der gemäß
der Technik von Janssen (Arzn. Forsch. 1961, 11, 932-938)
durchgeführt wird, werden 10 mg/kg Dexamphetamin intravenös
injiziert, wobei das zu untersuchende Produkt gleichzeitig
subkutan injiziert und der Effekt 60 Minuten nach diesen
Injektionen gemessen wird.
Bei diesen unterschiedlichen Versuchsbedingungen konnten die
Dosen, die 50% Stereotypien antagonisieren (DI 50)
entsprechend den unterschiedlichen Komponenten der
beobachteten Bewegungen festgelegt werden.
Die Werte dieser DI 50 sind in der folgenden Tabelle
zusammengefaßt.
Ein anderer Test mit Apomorphin wurde angewendet, und zwar
durch die Beobachtung des Aufrichtverhaltens, das es bei der
Ratte hervorruft; dieses Verhalten wird durch Neuroleptika
antagonisiert, und zwar gemäß Puech (Eur. J. Pharmacol. 1978,
50, 291-300).
Die Verbindung wird auf intrapertonealem Wege 30 Minuten nach
dem Apomorphin (1 mg/kg, subkutan) verabreicht. Der
Antagonismus wird 45 bis 50 Minuten nach der Verabreichung der
Verbindung beurteilt.
Die inhibitorischen Dosen 50% dieses Verhaltens (DI 50), die
unter diesen Bedingungen bestimmt wurden, sind in der
folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die in den vorstehend beschriebenen Versuchen erhaltenen
Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung bei sehr
niedrigen Dosierungen die Spontanmotilität bei der Maus
inhibieren, bei der Ratte eine Katalepsie hervorrufen und
verschiedene Verhaltensformen (Stereotypien, Aufrichten), die
von Apomorphin und Amphetamin bei der Maus oder der Ratte
hervorgerufen werden, antagonisieren.
Die Verbindungen der Erfindung weisen somit typische
pharmakologische Eigenschaften von Neuroleptika auf, wobei
einige in dieser Hinsicht äußerst wirksam sind.
Klinische Tests, die mit den Verbindungen der Erfindung
durchgeführt wurden, haben das neuroleptische Potential
derselben, das sich in der Pharmakologie zeigte, bestätigt.
Claims (16)
1. Dihydrobenzofuran- bzw. -chromancarboxamide der Formel (I)
in der
R und R′ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
n = 1 oder 2,
m = 1 oder 2 und
Z eine Gruppe der Formel -NR1R2,6(a)in der R1 und R2 niedere Alkylgruppen sind,
oder eine Gruppe der Formel in der R3 eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe ist,
X ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe bedeuten,
mit der Bedingung, daß bei n = 1 und Z = eine Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Alkylgruppe ist, Y eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe ist,
oder
Z wie oben definiert,
X eine Methoxy- oder Methylgruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
oder
Z eine Gruppe der obigen Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
sowie ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und optischen Isomeren.
R und R′ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
n = 1 oder 2,
m = 1 oder 2 und
Z eine Gruppe der Formel -NR1R2,6(a)in der R1 und R2 niedere Alkylgruppen sind,
oder eine Gruppe der Formel in der R3 eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe ist,
X ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe bedeuten,
mit der Bedingung, daß bei n = 1 und Z = eine Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Alkylgruppe ist, Y eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe ist,
oder
Z wie oben definiert,
X eine Methoxy- oder Methylgruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
oder
Z eine Gruppe der obigen Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
sowie ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und optischen Isomeren.
2. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methyl-
sulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid
gemäß Anspruch 1.
3. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methyl-
sulfamoyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
4. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethyl-
sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-
carboxamid gemäß Anspruch 1.
5. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethyl-
sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
6. N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethyl-
sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
7. N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethyl-
sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
8. N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethyl-
sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß
Anspruch 1.
9. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethyl-
sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
10. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-chlor-
chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
11. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2,3-
dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
12. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-
2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß
Anspruch 1.
13. N-(Diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-
dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
14. N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-
2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Säure der Formel (II)
in der R, X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Amin der
Formel (III)
R′HN-(CH2) m -Z,6(III)in der m, R′ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder, falls Z eine Gruppe der Formel (b), definiert wie in Anspruch 1, ist, indem man eine Säure der Formel (II) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Dihaloalkylamin der Formel (IV)R′HN-(CH2) m -CHHal-(CH2)2-CH2-Hal,6 (IV)in der Hal ein Halogenatom und R′ und m wie in Anspruch 1 definiert sind, behandelt und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel (V) in der R, R′, X, Y, m, n und Hal wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel (VI)H2N-R3,6(VI)in der R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
oder, falls Z eine Gruppe der Formel (b), definiert wie in Anspruch 1, ist, indem man eine Säure der Formel (II) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Dihaloalkylamin der Formel (IV)R′HN-(CH2) m -CHHal-(CH2)2-CH2-Hal,6 (IV)in der Hal ein Halogenatom und R′ und m wie in Anspruch 1 definiert sind, behandelt und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel (V) in der R, R′, X, Y, m, n und Hal wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel (VI)H2N-R3,6(VI)in der R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 14 als Wirkstoff sowie
pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8601279A FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3702005A1 true DE3702005A1 (de) | 1987-08-06 |
Family
ID=9331629
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873702005 Withdrawn DE3702005A1 (de) | 1986-01-30 | 1987-01-23 | Dihydrobenzofuran- bzw. -chromancarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE8787400194T Expired - Lifetime DE3774888D1 (de) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Dihydrobenzofuran- und chromancarboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als neuroleptica. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE8787400194T Expired - Lifetime DE3774888D1 (de) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Dihydrobenzofuran- und chromancarboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als neuroleptica. |
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Cited By (2)
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