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Die vorliegende Erfindung betrifft die kutane Verabreichung von Nicotin und insbesondere
ein transdermales Zuführungssystem zur Verabreichung von Nicotin durch die Haut, speziell
zum Zwecke der Befriedigung von Nicotinsucht, wobei gleichzeitig Nebeneffekte minimiert
oder eliminiert werden, die durch die Aufnahme von Tabakbestandteilen durch die Lungen
zusammen mit Tabakverbrennungsprodukten hervorgerufen werden.
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Die durch das Rauchen von Tabak entstehenden Gefahren für die Gesundheit sind
hinlänglich bekannt.
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Von den ungefähr 4000 Verbrennungsnebenprodukten, die im Zigarettenrauch vorhanden
sind und von denen viele als karzinogen bekannt sind, sind die drei am intensivsten
untersuchten Substanzen Teere, Kohlenmonoxid und Nicotin. Teere und Kohlenmonoxid werden
mit der Entstehung oder Verschlechterung von zahlreichen Krankheiten in direkten
Zusammenhang gebracht.
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Somit sind Teere jene Stoffe im Zigarettenrauch, die am häufigsten mit der Entstehung von
Krebserkrankungen, wie z. B. der Lunge, des Kehlkopfs, der Mundhöhle, der Speiseröhre,
der Blase, der Niere, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, des Uterus und der Zervix, in
Verbindung gebracht werden. Teere werden auch verantwortlich gemacht für die Indukton
der hepatitischen, mikrosomalen Enzymsysteme, was zu einer rascheren Deaktivierung
einer großen Anzahl von Medikamenten, wie z. B. Benzodiazepinen sowie Antidepressiva
und Analgetika führt. Teere werden auch verantwortlich gemacht für die Entstehung von
bronchopulmonalen Krankheiten, einschließlich Pulmonal-Emphysem, chronischer
Bronchitis und Raucher-Atmungssyndrom.
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Kohlenmonoxid, ein tödliches Gas, ist auch in kleinsten Mengen stark gesundheitsschädlich,
da es sich mit dem Hämoglobin im Blut verbindet, sodaß das Hämoglobin nicht mehr
ausreichend Sauerstoff transportieren kann. Außerdem verursacht die stimulierende Wirkung des
Nicotins im Rauch eine Zunahme der Herzbelastung und des Sauerstoffbedarfs, während
das Kohlenmonoxid die Fähigkeit des Herzmuskels, den nötigen Sauerstoff aufzunehmen,
wirksam blockiert. In anderen Worten arbeiten Kohlenmonoxid und Nicotin synergistisch
negativ in einer Weise zusammen, die häufig zu Anoxie und letztlich zu Herzschädigung
führt. Weiters wird Kohlenmonoxid als Ursache bei der Entstehung von Störungen, wie z. B.
Erkrankungen der Koronararterie und Atherosklerose, herangezogen.
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Nicotin scheint die pharmakologisch aktivste Substanz in Tabakrauch zu sein, es scheint
jedoch vom Gesundheitsstandpunkt aus nicht so bedeutend zu sein, wie die Teere und
Kohlenmonoxid. Nicotin ist jedoch von einem anderen Standpunkt aus sehr wichtig, nämlich
wegen der das Rauchen fördernden Substanz in Tabak, welche die Sucht aufrecht erhält.
Eine Feststellung, die in diesem Zusammenhang häufig von Beschäftigten in der mit
Rauchen befaßten Wissenschaft verwendet wird, lautet: "Die Menschen würden dazu bereit
sein, mit dem Rauchen aufzuhören, wenn eine Alternative für die Zufuhr von Nicotin
erfunden würde."
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Es erfolgten eine Anzahl von Versuchen, Nicotin auf alternativen Wegen zu verabreichen,
jedoch mit unterschiedlichen und im allgemeinen unwirksamen Ergebnissen. Es wurden z.
B. nicotinhältige Pillen untersucht; es wurden jedoch im Blut keine wirksamen
Nicotinmengen erreicht, da die im Magen absorbierten Medikamente zuerst die Leber durchlaufen,
wo in diesem Fall eine 80 bis 90%ige Deaktivierung des Nicotins erfolgt. Ähnliche
Erkenntnisse wurden mit Nicotinkaugummi gemacht, obwohl dieser ausreichend erfolgreich
war, um seinen Verkauf zu gewährleisten.
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Es gibt andere schon lange bekannte und herkömmliche Arten, Nicotin durch den Mund
aufzunehmen, z. B. Kautabak, Schnupftabak und die kürzlich eingeführten Produkte, wie z. B.
"Bandits", welche Tabakdiffusionsbeutel sind, wobei alle diese Mittel auf der oralen (oder
nasalen) Aufnahme von Nicotin durch die Schleimhaut beruhen. Wegen des Geschmacks
und anderer Sinnesreizungen durch Tabak ist jedoch diese Art der Befriedigung der
Nicotinsucht nur für eine sehr beschränkte Anzahl von Personen akzeptabel. Außerdem ist damit
nachwievor die Verwendung von Tabak verbunden, und diese Verwendung bleibt ein
Problem, insbesondere für Menschen mit Problemen im Bereich von Gaumen, Mund oder
Hals als Folge von Tabakkauen oder -schnupfen über einen langen Zeitraum, die nicht fähig
sind aufzuhören.
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Was den oben angeführten Nicotinkaugummi betrifft, so erzeugte dieser bei einer Reihe von
Personen Mundgeschwüre und wurde aus diesem Grund abgelehnt. Außerdem erzeugt der
Nicotinkaugummi bis zu einem gewissen Grad eine gastrische Absorption, was zuerst zu
einem Durchlaufen der Leber führt und in der Folge zu einem raschen Verlust der Aktivität.
Weiters weisen Berichte aus erster Hand darauf hin, daß eine Anzahl von Menschen, die
den Gummi verwendeten, diesen aufgrund des Geschmacks ablehnten. Außerdem haben
Gebißträger mit dem Gummi im allgemeinen Schwierigkeiten; dies ist wichtig, da viele
Menschen, welche die mit jahrelangem Rauchen verbundenen gesundheitlichen Probleme
haben, auch Gebißträger sein können.
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Nicotin selbst wurde eingehenden Studien unterwurfen. Nicotin ist ein flüssiges Alkaloid,
welches farblos, volatil und stark alkalisch ist. Es wird braun, wenn es Luft ausgesetzt ist. Es
ist als sehr lipidlöslich bekannt. Der Merck Index, 9. Ausgabe, 1976, Seite 847, gibt an, daß
Nicotinbase sofort durch Schleimhaut und intakte Haut absorbiert wird, die Salze jedoch
nicht. Andererseits gibt es für Nicotin keine bekannte therapeutische Anwendung (The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 5. Ausgabe, Goodman und Gilman, 1970, Seite
467) und wird wissenschaftlich in erster Linie als Versuchsmittel bei der
Nervenfunktionsuntersuchung verwendet.
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Die transdermale Verabreichung einer großen Anzahl von Medikamenten durch die Haut ist
bekannt, und zwei Patente, welche Pflaster für die Verabreichung von Medikamenten
beschreiben, sind die US-Patente 3,598,122 und 3,948,254 Zaffaroni. Die angeführten,
verabreichbaren Medikamente umfassen: antimikrobielle Wirkstoffe, Sedativa, Hypnotika,
Psychostimulanzien, Tranquilizers, Hormone, Antipyretika, Antidiabetika, kardiovaskuläre
Mittel, Antispasmolytika, Antimalariamittel, Dekongestionsmittel, Nährstoffe, antibakterielle
Wirkstoffe, Antineoplastics, entzündungshemmende Mittel, desensibilisierende Mittel,
Vakzine, Antiallergika, Fungistatika, Antiperspirantien, Deodorantien, Adstringentien und
Irritantia. Obwohl das Gebiet von Medikamenten und Heilmitteln, die in diesen Patenten
erwähnt werden, sehr groß ist, wird die Verabreichung von Nicotin nicht beschrieben; und es
scheint, daß Nicotin wenig gemeinsame Eigenschaften mit den Kategorien von
Medikamenten aufweist, die in diesen Patenten erwähnt werden. Im Hinblick auf die Tatsache, daß
Nicotin keine therapeutische Verwendung hat, scheint seine Beziehung zu irgendeinem der
in diesen Patenten erwähnten Mittel noch weniger naheliegend zu sein.
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Es ist weiters bekannt, daß die Absorption von vielen topisch angewandten Medikamenten
durch Okklusion verbessert werden kann, welche darin besteht, daß die behandelte Haut mit
einer undurchlässigen, dünnen Lage oder einem Film aus Kunststoff bedeckt wird, welcher
die Wasserverdampfung oder den Abbau des Medikaments verhindert. Unter solchen
Bedingungen wird die Keratinschicht dann weicher und weniger wirksam als Träger, sodaß
die Absorption des Medikaments erleichtert wird (Annual Review of Medicine, Band 33,
Kapitel 18, 1982, "The Principles of Drug Therapy in Skin Disorders", R.C. Heading, Seiten
475-476).
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Soweit bekannt ist, wurde bis jetzt die transdermale Verabreichung eines Medikamentes für
die Verringerung oder Beseitigung einer Abhängigkeit oder für eine Verabreichung von
Rauschmitteln, die sicherer und weniger schädigend ist als jener Weg, über den solche
Mittel normalerweise verabreicht werden, nicht vorgeschlagen. Soweit bekannt ist, wurden
ganglienstimulierende Mittel bisher nie transdermal verabreicht, und es wird angenommen,
daß die transdermale Verabreichung von Nicotin zu einem früheren Zeitpunkt nicht
vorgeschlagen wurde.
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DE-A-3 438 284 beschreibt ein nicotinhältiges Pflaster für die Verabreichung durch die Haut.
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Es ist somit ein Ziel der Erfindung, Probleme des Standes der Technik, wie oben erwähnt,
zu beseitigen.
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Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines transdermalen Zuführungssystems.
Diese und andere Ziele der Erfindung werden weitgehend durch die in Anspruch 1
geoffenbarte Einrichtung erreicht. Diese Einrichtung führt Nicotin durch Anwendung auf der Haut zu,
durch welche es transdermal in den Körper gelangt. Unter diesen Bedingungen wird das
Nicotin, da es stark lipidlöslich ist, direkt und schnell durch die Haut absorbiert, wodurch die
Nicotinsucht befriedigt wird und gleichzeitig Nebenwirkungen minimiert oder eliminiert
werden, die sonst durch die Aufnahme von Nicotin durch die Lungen zusammen mit
Verbrennungsprodukten hervorgerufen werden. Ein solches Zuführsystem kann einem Menschen
auch helfen, das Rauchen aufzugeben.
Ein transdermaler Pflasterstreifen umfassend einen Nicotinbehälter kann an verschiedenen
unauffälligen Stellen am menschlichen Körper, z.B. hinter dem Ohr, angebracht werden.
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Durch die Versorgung des Rauchers mit einer alternativen Nicotinquelle im Dosisbereich
zwischen 15 und 25 Nanogramm pro Liter Blut wird die Sucht nach Zigaretten reduziert oder
beseitigt. Die Verwendung einer solchen Verabreichungsmethode ergibt wie folgt eine Reihe
von vorteilhaften Ergebnissen:
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1. Es steht ein verbessertes System zur Verfügung, um motivierten Rauchern bei der
Befreiung von ihrer Zigarettensucht zu helfen. Zahlreiche starke, nicht pharmakologische
Faktoren, welche zur Beibehaltung der Zigarettensucht beitragen, sind die mit dem Rauchen
verbundenen Ritualien, wie der Anblick einer Zigarettenpackung, der Geruch, der
Geschmack usw.. Diese zuerst neutralen Signale erlangen starke, fördernde Eigenschaften
als Ergebnis von Langzeitassoziationen mit Nicotin. Die Anwendung des vorliegenden
System hilft jedoch dabei, diese suchterhaltenden Signale zu eliminieren, indem Nicotin in
Abwesenheit solcher Signale verabreicht wird.
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Eine Reihe von suchtbeseitigenden Techniken können in Verbindung mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Anstatt das Rauchen vollständig durch die Technik der
vorliegenden Erfindung zu ersetzen, kann eine Diät eingeschoben werden, bei der
nicotinhältige, erfindungsgemäße Einrichtungen zur transdermalen Verabreichung abwechselnd
mit Zigaretten verwendet werden können, um die das Rauchen fördernden Eigenschaften
der nicht pharmakologischen Faktoren langsam zu eliminieren und weiters die Schwierigkeit
beim Aufhören des Rauchens sowie das Eintreten eines Rückfalls zu reduzieren. Wenn die
nicht pharmakologischen Faktoren an Bedeutung verlieren, wird es leichter, die Nicotinsucht
zu behandeln.
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2. Patienten, mit Erkrankungen, wie z.B. Emphysem, Herzproblemen oder Lungenkrebs, die
nicht fähig sind, mit dem Rauchen aufzuhören und somit ihre gesundheitlichen Probleme
verschlimmern, können ihre Nicotinsucht befriedigen und gleichzeitig weiteren Schaden
durch die Teere und das Kohlenmonoxid im Tabakrauch verhindern.
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3. Durch die Haut absorbiertes Nicotin wird nicht zuerst durch die Leber transportiert, wo 80
- 90 % der Nicotindeaktivierung erfolgt, sondern geht direkt und schnell in den systemischen
Kreislauf, wobei ein rasches Ansteigen des Nicotingehalts im Blut erfolgt. Somit kann die
Nicotinsucht befriedigt und gleichzeitig der Körper weit geringeren Nicotinmengen
ausgesetzt werden.
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4. Durch die Verwendung der vorliegenden Einrichtung können Nicotinmengen im Blut
leichter auf akzeptable und wirksame Dosen für die Beseitigung der Sucht eingestellt
werden, indem die Menge und Dauer der Nicotinverabreichung variiert wird. Dies ist mit
Nicotingummi schwierig, da die Kaurate ein wichtiger Faktor ist, der die Dosierung
manipuliert.
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5. Menschen mit Zahnfleisch-, Mund- und Halsproblemen als Folge von Tabakkauen
oder -schnupfen über einen langen Zeitraum, die nicht aufhören können, werden durch die
Verwendung von transdermal verabreichtem Nicotin bei der Aufgabe ihrer Gewohnheiten
unterstützt.
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Weitere Vorteile im Vergleich zu nicotinhältigem Gummi umfassen die Beseitigung der
Probleme von Mundgeschwüren bei einer Reihe von Menschen; die Eliminierung des
Nicotingeschmackes als sekundärer fördernder Faktor; Beschaffung einer weniger
sichtbaren Form des Nicotinkonsums (ein Hautpflaster ist viel weniger auffällig als das Kauen
von Gummi; z. B. in Streßsituationen, die ein charakteristischer Anlaß für das Rauchen sind,
wie z. B. geschäftliche Besprechungen usw., ist das Kauen von Gummi weniger akzeptabel
als die Verwendung eines Hautpflasters); die Verwendbarkeit durch jene, die den Gummi
aufgrund des Geschmackes ablehnen und durch Gebißträger, die Gummi nicht kauen
können; und die Schaffung einer alternativen Nicotinverabreichung. Im Hinblick auf letzteres,
schafft dies, auch wenn die transdermale Verabreichung für viele Menschen in der
Wirksamkeit nur Nicotingummi gleichkommt, eine weitere Methode zur Herabsetzung der
Abhängigkeit vom Rauchen, da bekannt ist, daß verschiedene Techniken bei verschiedenen
Menschen besser wirken.
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7. Wenn der Gegenstand der vorliegenden Erfindung über den Ladentisch (wie Zigaretten,
Schnupf-, Kautabak usw.) erhältlich wird, schafft die vorliegende Erfindung Mittel für jene,
die unfähig oder nicht gewillt sind, mit dem Rauchen aufzuhören, Nicotin aufzunehmen,
ohne sich selbst und ihre Umgebung dem Rauchen mit den damit verbunden Gefahren
durch Kohlenmonoxid und Teere auszusetzen. Er würde auch die Aufnahme von Nicotin an
Orten ermöglichen, wo das Rauchen verboten ist, um die Folgen von aus akutem Entzug
resultierenden Leistungsabnahmen zu verhindern. Weiters würde transdermal verabreichtes
Nicotin bei Frauen, die nicht fähig sind, das Rauchen während der Schwangerschaft
einzustellen, zumindest das Kohlenmonoxid eliminieren, wodurch die schädlichen Wirkungen des
Rauchens auf den Fötus durch die blockierenden Wirkungen von Kohlenmonoxid auf die
Sauerstoffabsorption verhindert werden.
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Zum besseren Verständnis der Erfindung, sowie der oben angeführten und anderer Ziele
und der Art und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden mögliche Ausführungsbeispiele
nun unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen beschrieben, wobei diese
Ausführungsbeispiele selbstverständlich nur als Beispiele und in keiner Weise einschränkend zu
betrachten sind.
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Die Fig. 1 ist ein schematischer Querschnitt eines ersten erfindungsgemäßen
Ausführungsbeispieles; und die Fig. 2 ist ein schematischer Querschnitt eines zweiten
erfindungsgemäßen Ausführungsbeispieles.
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Die Fig. 1 ist ein schematischer Querschnitt eines nicotinhältigen transdermalen
Pflasterstreifens 10 mit einer Breite oder einem Durchmesser von ungefähr 1,5 cm und einer Dicke
von ungefähr 2,0 cm. Er umfaßt eine nicotinundurchlässige Abdeckschicht 12 aus einem
geeigneten, weichen und undurchlässigen Kunststoff oder Gummi, wie z.B.
Polyvinylidenchlorid, Polyethylen, Polypropylen, Nylon, Siloconkautschuk usw. mit einem Raum 14
entlang einer ihrer Flächen. Das Innere des Raumes 14 umfaßt einen Behälter mit Nicotin 16 in
einer Menge von 1-4 Mikroliter. Das Nicotin dichtet ein Film 18 wiederum aus einem
geeigneten mikroporösen und weichen Kunststoff oder Gummi ab, der gegen Nicotin inert ist.
Schließlich ist an jeder Seite der nicotindurchlässigen Membran oder diese vollständig
umgebend ein geeigneter Klebstoff 20 angebracht.
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Die genaue Art der Materialien, aus denen das Pflaster 10 besteht, ist allgemein bekannt,
wie in den oben genannten Zaffaroni Patenten geoffenbart, gekoppelt - wenn nötig - mit
Routinetests auf Beständigkeit gegen Nicotin. Das Pflaster 10 kann vor dem Gebrauch in
einem luftdichten Beutel verschlossen sein, um die Reaktion zwischen Nicotin und Luft zu
verhindern.
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Die Fig. 2 zeigt ein zweites Ausführungsbeispiel eines Nicotinpflasters 110 mit einer für
Nicotin undurchlässigen Abdeckschicht 112 mit einem relativ großen Raum 114, welcher mit
einer nicotindurchlässigen Membran oder einen mikroporösen Film 118 bedeckt ist. Der
Behälter 114 wird von einem Klebstoff 120 umgeben. Im Raum befindet sich ein geeignetes
absorbierendes Material 122, wie z. B. ein Schwamm oder Watte, auf welchem die
gewünschte Menge an flüssigem Nicotin absorbiert ist, vorzugsweise im Bereich von 1 - 4
Mikroliter, um eine erwünschte Dosierung im Bereich von ungeführt 15 - 25 Nanogramm pro
Liter Blut pro Verabreichung zu erreichen.
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Die Dosierung und Dauer der transdermalen Nicotinverabreichung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann auf verschiedene Weise getrennt und kombiniert gesteuert werden. Im
allgemeinen kann ein Träger mit dem Nicotin gemischt werden, welcher den Durchgang
durch die mikroporöse Membran und/oder in die Haut entweder beschleunigt oder
verlangsamt. Die Dicke, Anzahl an Poren und/oder Größe der Poren kann variiert werden, um die
Durchlaßgeschwindigkeit des Nicotins durch die mikroporöse Membran zu erhöhen oder zu
reduzieren. Die Nicotinmenge im Behälter kann entweder verringert oder erhöht werden, um
die Verabreichungsdauer oder -menge zu reduzieren oder zu erhöhen.
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Im allgemeinen ist kein Zusatz nötig, um die transdermale Verabreichung von Nicotin zu
unterstützen, da Nicotinbase sehr stark lipidlöslich ist und rasch und vollständig in den
systemischen Kreislauf absorbiert wird. Ist jedoch eine Erhöhung oder Verringerung der
Durchdringungsrate erwünscht, dann kann die Nicotinbase von einem geeigneten
Lösungsmittel, wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Mineralöl, Polyethylenglykol, DMSO, oder
Alkohol getragen werden. Sie kann auch mit Wasser gemischt werden, in dem das Alkaloid
leicht löslich ist, wodurch sich ein wasserlösliches Salz bildet; ein solches Salz ist jedoch
weniger lipidlöslich und durchdringt die Haut viel langsamer als die Alkaloidbase.
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Der Zusatz eines Trägers, der die Absorption verlangsamt, kann im Hinblick auf die
Tatsache erwünscht sein, daß Nicotin stark toxisch ist. Dabei kann das Nicotin verdünnt
werden, um die Gefahren von Mißbrauch zu reduzieren; z. B. kann das Nicotin mit einem Öl,
wie oben angeführt, oder vorzugsweise mit einem Öl mit unangenehmen Geschmack, wie z.
B. Rizinusöl, gemischt werden. Andere Arten von Füllstoffen können ebenfalls Verwendung
finden. Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Nicotin in einer gelatinartigen
Basis gehalten werden. Andere Zusätze können verwendet werden, um die Möglichkeit
einer zufälligen oralen Aufnahme zu reduzieren, wie z. B. ein Mercaptan.
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Bei der transdermalen Verabreichung kann durch Variieren der Porösität der Membran,
welche das Nicotin von der menschlichen Haut trennt, und/oder der Nicotinmenge und der
Art, in welcher dieses gehalten wird, die Dosis und Dauer der Nicotinverabreichung genau
gesteuert werden. Weiters kann die Gesamtdosis und Verabreichungsrate leicht auf die
Bedürfnisse des einzelnen Patienten eingestellt werden, d. h. eine unterschiedliche
Nicotindosis wird erwünscht sein, um die Sucht eines Rauchers, der eine Packung Zigaretten
pro Tag konsumiert, im Gegensatz zu einem Raucher, der drei Packungen Zigaretten an
einem Tag konsumiert, zu reduzieren. Es ist erfindungsgemäß möglich, das Rauchen im
Hinblick auf die verabreichte Nicotinmenge nachzuahmen, wodurch die Abhängigkeit von
irgendeiner Art von Tabak reduziert oder eliminiert wird.
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Das Nicotin wird transdermal unter Verwendung einer Verschlußtechnik verabreicht, nämlich
durch Verwendung eines Pflasters, bei dem die Abdeckschichten (z. B. Abdeckschicht 12
oder 112 im gezeigten Ausführungsbeispiel) undurchlässig und undurchsichtig sind, um
Schutz gegen Licht und Luft zu geben, sodaß der Transport durch die Haut gewährleistet
ist, bevor das Nicotin desaktiviert werden kann.
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Bevorzugt soll das Pflaster 10 oder 110 oder ähnliches unauffällig auf einem Hautbereich
angebracht werden können, wie z. B. hinter dem Ohr. Dieser Bereich hinter dem Ohr
gewährleistet den schnellen Transport zum Gehirn mit geringer Blutverdünnung. Das Pflaster
kann auch an einer anderen Stelle angebracht werden, z. B. an der Unterseite des
Handgelenks, wobei ein verzögerter Transport des Nicotins zum Gehirn mit erhöhter
Blutverdünnung stattfindet. Die Wahl von bestimmten Stellen wird von der Schwere der Sucht
bestimmt. Das Einsetzen der Nicotinaktivität liegt im Bereich von 1 - 2 Minuten mit einer
Wirkungsdauer über 30 - 45 Minuten, wobei diese Werte abhängig von der verabreichten Dosis,
der Durchlässigkeit der porösen Membran, der vom Nicotin bedeckten Fläche und der
Anwendungsstelle variieren.
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Die folgenden Beispiele sind eine weitere Erläuterung der praktischen Anwendung der
vorliegenden Erfindung, wobei die angeführten speziellen Bedingungen nicht als
Einschränkung der Erfindung zu verstehen sind.
Vergleichsbeispiel Eins
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Eine Reihe von Tests wurden mit Ratten zur Feststellung von Geschmacksaversionen
durchgeführt. Wenn eine Ratte zum Probieren eines neuen Geschmackes, wie z.B.
Saccharin, gezwungen wird, und einige Stunden später bei dieser durch X-Reizung,
Injizieren eines Medikamentes oder Drehbewegungen gastromtestinale Beschwerden
hervorgerufen werden, lehnt die Ratte den ihr in der Folge angebotenen Geschmack, der vorher als
angenehm empfunden wurde, ab. Die Ratte verhaltet sich so, als ob der Saccharin für die
Beschwerden verantwortlich wäre. Bei diesem Test versuchte man, die gastomtestinalen
Beschwerden durch die Verabreichung von 2 mg/kg IP Nicotinbase hervorzurufen. Ein
Zeitraum von 30 Minuten lag zwischen dem Ende des Saccharin-Trinkens (15 Minuten waren für
das Trinken erlaubt) und der Nicotininjektion. Vier Gruppen Ratten wurden verwendet, einer
wurde physiologische Kochsalzlösung injiziert, einer 0,5 mg/kg Nicotinbase, der dritten 1,0
mg/kg Nicotinbase und der vierten 3,0 mg/kg Nicotinbase, jedes Mal IP.
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Es waren keine Zeichen von Aversionen bei diesen Tieren feststellbar. Es schien, daß die
Halbwertzeit von Nicotin zu kurz war für das Zustandekommen einer Aversion. Außerdem
traten bei allen Ratten, denen 3 mg/kg verabreicht wurden, Konvulsionen auf,
möglicherweise eine retrograde Amnesie.
Beispiel 1
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Acht Studien wurden analog zum oben angeführten Vergleichsbeispiel 1 durchgeführt, mit
der Ausnahme, daß das Nicotin den Ratten transkutan verabreicht wurde.
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Bei einer dieser Studien wurde unrasierten Ratten entweder Kochsalzlösung, oder 10,30
oder 50 mg/kg Nicotin 30 Minuten nach Aufnahme der Saccharinlösung verabreicht. Das
Nicotin wurde in einem Bereich ungefähr 1 Zoll hinter dem Kopf des Tieres angebracht, um
zu verhindern, daß das Tier die Droge während der Reinigung zu sich nimmt. Es war eine
sichere Dosisreaktion und starke Aversionen gegen die Saccharinlösung feststellbar. Je
mehr Nicotin verabreicht wurde, umso größer war der Widerstand der Ratten, die
Saccharinlösung zu trinken. Weiters war die Dauer der Beschwerden beträchtlich länger als
bei der IP-Injektion von Nicotin des Vergleichsbeispiels 1. Diese Studie zeigte, daß
ausreichende Nicotinabsorption durch die Haut möglich ist, um ein solches Ausmaß an Übelkeit zu
verursachen, daß ein Geschmacksaversion eintritt.
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Andere Studien dieser Reihe umfaßten verschiedene Techniken zur Haarentfernung an der
Stelle der transdermalen Verabreichung des Nicotins. In einer Studie wurde das
Enthaarungsmittel "Nair" verwendet. Dieses beeinträchtigte jedoch für einige Tage nach der
Anwendung die Durchlässigkeit der Haut und es war dafür verantwortlich, daß vorher
tolerierbare Nicotindosen stark toxisch wurden und massive Konvulsionen auftraten.
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Bei einer späteren Studie dieser Reihe wurde das Fell der Ratten im Bereich der
transdermalen Verabreichung rasiert. Dadurch wurde die Verabreichung von viel kleineren Dosen
möglich, und es ist denkbar, daß die Verabreichung von Nicotin auf der unrasierten Haut
bewirkt, daß durch das Fell ein "Auffangen" eines beträchtlichen Teiles des Nicotins von der
Haut weg erfolgt. Daraus resultierte in einem bestimmten Ausmaß eine Zersetzung des
Nicotins. Dosen von 3, 9 und 27 mg/kg bei rasierten Ratten verursachten im wesentlichen
identische Aversionen, wie 10, 30 bzw. 50 mg/kg bei unrasierten Ratten.
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Bei einer weiteren Studie verursachte das Mischen von Nicotin mit DMSO in einem
Verhältnis von 1:1 und 1:4 Nicotin: DMSO zum Zwecke einer rascheren Absorption eine erhabene
Blase auf der Haut von rasierten Ratten.
Beispiel 2
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Um die transkutane Anwendung zu testen, verabreichte sich der vorliegende Erfinder im
Bereich hinter dem Ohr bei verschiedenen Gelegenheiten 3 mg bzw. 5 mg Nicotinbase.
Übelkeit trat bei diesen Dosen nicht auf, jedoch war bei der 5 mg-Dosis eine bestimmte
Wirkung fühlbar.
Beispiel 3
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Ein Pflasterstreifen, wie in der Fig. 1 gezeigt, besteht aus einem Okklusionspflaster 10 mit
einem Abdeckelement 12, welches einen Durchmesser von ungefähr 1,5 cm aufweist und
einen mit Nicotinbase gefüllten Behälter 14 umfaßt. Der Behälter enthält 1 bis 4 Mikroliter
Nicotin, was ungefähr 1-4 mg entspricht. Ein dichtender, Nicotin-undurchlässiger Schutzfilm
bestehend aus Kunststoff oder wachsbeschichtetem Papier, Aluminiumfolie oder aus einer
Reihe von anderen dichtenden Materialien ist zum Abdecken des Nicotinbehälters
vorgesehen. Dieser dichtende Film wird unmittelbar vor der Verwendung vom Pflaster abgezogen.
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Eine mikroporige Nicotin-durchlässige Membran 18 mit einer Dicke von 20-50 Mikrometer
deckt den Behälter 14 ab. Bei der Anwendung des Pflasters 10 berührt die Membran 18 die
Haut. die Nicotin-undurchlässige Abdeckschicht 12 umschließt im wesentlichen oder
bedeckt das Nicotin 16 und bildet den eigentlichen Behälter 14, um die Droge vor der
Zersetzung durch Licht- oder Lufteinwirkung zu schützen, wodurch eine verlängerte Lagerung
möglich ist.
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Die Abdeckschicht kann aus Materialien, wie z.B. Siliciumkautschuk oder Kunststoff
bestehen. Die Nicotin-durchlässige Membran sowie die hohe Lipidlöslichkeit des Nicotins
gewährleistet einen raschen Transport durch passive Diffusion aus dem Behälter 14 durch die
Haut zum darunterliegenden Gefäßgewebe Entlang dem äußeren Rand des Pflasters ist
ein Haft- oder Kontaktklebstoff 20 vorgesehen, der das Pflaster an der Haut festklebt sowie
eine Dichtung bewirkt, um ein Austreten der Droge aus dem Pflaster zu verhindern.
Beispiel 4
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Ein Pflasterstreifen, wie in der Fig. 2 gezeigt, umfaßt ein Okklusionspflaster 110 mit einer
Abdeckschicht 112, die einen Durchmesser von ungefähr 1,5 cm aufweist und einen
offenen Behälter 114 umfaßt, der von einem Nicotin-undurchlässigen dichtenden Film
abgedeckt ist, der vor dem Anbringen des Pflasters 110 auf der Haut zu entfernen ist. Der offene
Behälter 114 enthält eine dichte Matrix aus inertem fasrigem oder porigem Material, wie z.B.
Baumwolle, um ein Austreten des Nicotins vor dem Anbringen des Pflasters auf der Haut zu
verhindern. Bei der Verwendung tritt das Nicotin aus der Baumwollmatrix aus und diffundiert
durch die Haut.
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Die hier verwendete Phraseologie oder Terminologie dient selbstverständlich nur der
Beschreibung und bedeutet keine Einschränkung.