DE3650504T2

DE3650504T2 - Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen

Info

Publication number: DE3650504T2
Application number: DE3650504T
Authority: DE
Inventors: Barry James Dr Marshall
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-06-13
Filing date: 1986-06-10
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2006-06-11
Also published as: ATE318144T1; EP0462631B1; BE904921A; PH25288A; ATE81010T1; AU588601B2; IE861572L; EP0206625A2; AU5859586A; DE3686836T2; DE3650787T2; NZ216516A; JPS6248623A; EP0206625A3; DE3650787D1; EP0707854A2; JPH0794390B2; IE59583B1; DE3619702A1; DE3650504D1

Description

Diese Erfindung betrifft Kits-of-parts zur Behandlung von Störungen des Gastrointestinaltraktes in Menschen und anderen Tieren.
Faktoren, welche sich nachteilig auf die Funktion des Gastrointestinalsystems in Menschen auswirken, sind ihrer Natur nach äußerst vielfältig. Solche Störungen können im oberen oder im unteren Gastrointestinaltrakt oder in beiden entstehen. Es gibt einen breiten Bereich von Ursachen für die gastrointestinalen Störungen, darunter genetische, physiologische, umweltbedingte und psychogene Faktoren. Demgemäß kann die Diagnose und Behandlung dieser Störungen außergewöhnlich schwierig sein. Eine eingehende Erörterung der Funktionen, Störungen, deren Ursachen und Behandlungen des Gastrointestinaltraktes findet sich in der Publikation von Spiro, "Clinical Gastroenterology" (3. Aufl., 1983).
Unter den chronischen Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes sind jene, welche unter die allgemeinen Kategorien von Gastritis und Geschwürerkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum fallen. (Der obere Gastrointestinaltrakt wird im allgemeinen als die Speiseröhre, den Magen, den Zwölffingerdarm, das Jejunum (den Leerdarm) und das Ileum (den Krummdarm) umfassend definiert.) Die Gastritis ist, per definitionem, typischerweise durch eine Entzündung der Magenschleimhaut gekennzeichnet. In der Praxis manifestiert sich diese Störung jedoch durch einen breiten Bereich von schlecht definierten, und bisher auch nicht in angemessener Weise behandelten Symptomen, wie z. B. Magenverstimmung, Sodbrennen, Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine allgemeine Erörterung der Gastritis findet sich in B.J. Marshall und J.R. Warren, "Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration", The Lancet, 1311-1315 (1984), und in R. Greenlaw et al., "Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease", Digestive Diseases and Sciences, 25, 660-672 (1980).
Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum sind Läsionen der Auskleidung des Gastrointestinaltraktes, welche durch einen Gewebeverlust aufgrund der Einwirkung von Verdauungssäuren und Pepsin gekennzeichnet sind. Es wurde generell angenommen, daß Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum entweder durch eine Hypersekretion von Magensäure oder (häufiger) durch eine verminderte Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber den Verdauungssäuren und Pepsin verursacht werden. Die medizinische Literatur ist voll von Methoden zum Behandeln von Geschwüren, darunter eine Modifizierung der Diät, das chirurgische Entfernen der Läsionen und die Verwendung von Arzneimitteln. Solche Arzneimittel umfassen: Antazida, welche dazu dienen, überschüssigen Magensäuresektretionen entgegenzuwirken; Anticholinergika, welche die Säuresekretion verringern; H&sub2;-Antagonisten, welche ebenfalls die Freisetzung von Magensäuren blockieren; Prostaglandine, welche die Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber Verdauungsflüssigkeiten erhöhen, und welche auch die Säuresekretion hemmen können; prokinetische Mittel, welche das selbständige Bewegungsvermögen des Gastrointestinaltraktes verstärken; und Zusammensetzungen, welche schützende Sperrschichten über den Magenläsionen bilden. Therapien mit rezeptpflichtigen und nicht-rezeptpflichtigen Medikamenten sind generell in Garnet, "Antacid products", Handbook of Non-prescription Drugs, Kapitel 3 (7. Aufl., 1982), beschrieben. Eine Gruppe von Arzneimitteln, von welchen angenommen wird, daß sie aufgrund eines Beschichtens von Geschwürstellen und aufgrund der Bildung schützender Sperrschichten wirksam sind, sind die bismuthältigen Arzneimittel. Siehe z. B. Koo et al., "Selective Coating of Gastric Ulcers by Tripotassium Dicitrato Bismuthate in the Rat", Gastroenterology, 82, 864-870 (1982).
Abgesehen von der besonderen Arzneimittelzusammensetzung, welche zum Behandeln von Gastrointestinalstörungen verwendet wird, wie z. B. von Geschwüren vom Typus eines Ulcus pepticum, ist die Behandlung oft ungenau und unvollständig. Tatsächliche "Heilungen", das heißt eine erfolgreiche Behandlung, welche zu einem völligen Abklingen der Krankheit führt, werden sehr oft nicht bewirkt. Siehe A.J. McLean et al., "Cytoprotective Agents and Ulcer Relapse", The Medical Journal of Australia, 142, Spezialbeilage S25-S28 (1985). Darüberhinaus können viele herkömmliche Behandlungen dazu führen, daß die behandelten Subjekte an Hypochlorhydrie (verminderter Salzsäureabsonderung des Magens) leiden (also niedrige Salzsäuremengen im Magen aufweisen), wodurch sie wiederum für andere Störungen prädisponiert werden können, wie z. B. für gastrointestinale Infektionen, Halitose (üblen Atemgeruch) und Magenkarzinome.
Es ist nunmehr entdeckt worden, daß bestimmte Kits-ofparts, umfassend tägliche Dosen von Bismut und antimikrobiellen Mitteln für die Behandlung von Gastrointestinalstörungen wirksam sind. Insbesondere führen diese Kits-of-parts, im Vergleich zu solchen des Standes der Technik, zu einer Heilung, oder sie ergeben geringere Rückfallraten von Gastritis und Geschwüren vom Typus eines Ulcus pepticum. Diese Kits-of-parts ergeben auch andere Vorteile bei der Behandlung und Pflege von Subjekten mit Gastrointestinalerkrankungen, wie z. B. den Vorteil, daß die behandelten Subjekte keine Hypochlorhydrie bekommen.
Gemäß der Erfindung wird ein Kit-of-parts zur Verwendung in der Behandlung eines Menschen oder eines anderen Tieres mit infektiöser Störung des Gastrointestinaltraktes zur Verfügung gestellt, welcher Kit-of-parts 3 bis 56 tägliche Dosen einer Bismutverbindung oder einer Bismut enthaltenden Zusammensetzung mit einem Gehalt an 50 bis 5000 mg Bismut je Dosis, und 1 bis 21 tägliche Dosen eines antimikrobiellen Mittels oder einer ein antimikrobielles Mittel enthaltenden Zusammensetzung mit einem Gehalt an 100 bis 10.000 mg antimikrobiellem Mittel je Dosis umfaßt, und worin das antimikrobielle Mittel unter Gentamicin, Neomycin, Kanamycin, Streptomycin, Erythromycin, Clindamycin, Rifampin, Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin, Amoxycillin, Bacitracin, Polymyxin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Cephalexin, Cephalothin, Chloramphenicol, Sulfonamiden, Nitrofurazon, Nitrofurantoin, Furozolidon, Metronidazol, Tinidazol, Nimorazol und deren Gemischen ausgewählt wird.
Spezifische Verbindungen und Zusammensetzungen, welche in den Kits-of-parts der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, müssen demnach pharmazeutisch annehmbar sein. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine solche, welche für den Gebrauch bei Menschen und/oder Tieren ohne unangemessene, schädliche Nebenwirkungen (wie z. B. Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) geeignet ist, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko. Weiterhin bedeutet der Ausdruck "sichere" und wirksame Menge" im Rahmen der vorliegenden Unterlagen jene Menge einer Komponente, welche ausreicht, um eine gewünschte therapeutische Antwort ohne unangemessene, schädliche Wirkungen (wie z. B. Toxizität, Reizung oder allergische Reaktion) hervorzurufen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko, wenn diese Menge der Komponente im Sinne dieser Erfindung angewendet wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird selbstverständlich mit solchen Faktoren, wie dem besonderen, zu behandelnden Zustand, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, dem körperlichen Zustand des Patienten, der Art einer gleichzeitig durchgeführten Therapie (falls eine solche vorgenommen wird), und den spezifischen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Formulierungen variieren.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen umfaßt eine "gastrointestinale Störung" eine jegliche Krankheit oder sonstige Störung des oberen Gastrointestinaltraktes eines Menschen oder niedrigeren Tieres. Solche gastrointestinalen Störungen umfassen z. B. Störungen, welche sich nicht durch das Vorliegen von Ulzerationen in der Magenschleimhaut manifestieren (hierin als "nicht-ulzerierende gastrointestinale Störung" bezeichnet), darunter chronische oder atrophierende Gastritis, Nicht-Ulcus- Dispepsie, Reflux-Ösophagitis und Störungen der Motilität des Magens; und "Erkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum", d. h. Magen-, Duodenal- und Jejunalgeschwüre. Im spezielleren bezieht sich der Ausdruck "gastrointestinale Störung" auf solche Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes, welche durch Bakterien verursacht oder vermittelt werden, darunter Campylobacter-artige Organismen (die im Rahmen der vorliegenden Unterlagen mit "CLO" bezeichnet werden), z. B. Campylobacter pyloridis. Solche CLO umfassen die von J.R. Warren und B.J. Marshall, in "Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium in Active Chronic Gastritis", The Lancet, 1273-1275 (1983); und die von G. Kasper und N. Dickgiesser, in "Isolation from Gastric Epithelium of Campylobacter-like Bacteria that are Distinct from 'Campylobacter Pyloridis'"; The Lancet, 111-112 (1985), beschriebenen.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "verabreichen" irgendein Verfahren, nach welchem gemäß vernünftiger medizinischer Praxis die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen oder Zusammensetzungen an das zu behandelnde Subjekt derart abgegeben werden, daß sie bei der Behandlung der gastrointestinalen Störung wirksam sind.

Bismut

Die Kits-of-parts der vorliegenden Erfindung umfassen eine Anzahl von täglichen Dosen, die zur täglichen Verabreichung von 50 mg bis 5.000 mg Bismut während 3 bis 56 Tagen geeignet sind. (Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bezieht sich die Bismutmenge auf das Gewicht von elementarem Bismut. Daher ist das tatsächliche Gewicht einer bismuthältigen Verbindung größer.) Vorzugsweise betragen die täglichen Dosen 500 mg bis 1.500 mg Bismut. Die Anzahl der täglichen Bismutdosen variiert entsprechend der spezifischen zu behandelnden gastrointestinalen Störung. Im allgemeinen erfordern nicht-ulzerierende gastrointestinale Störungen jedoch 3 bis 21 tägliche Bismutdosen. Geschwürerkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum erfordern 14 bis 56 tägliche Dosen.
In den Kits der vorliegenden Erfindung wird das Bismut vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet. Solche Bismutsalze umfassen, z. B., Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat, und Gemische hievon. Bismutcitrat, Bismutsubcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat, und Gemische hievon sind die für den Gebrauch im Rahmen dieser Erfindung bevorzugten Bismutsalze. Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützliche Bismut kann allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Komponenten, in einer bismuthältigen Zusammensetzung, verwendet werden. Im Handel ist eine Vielfalt solcher Bismutsalze enthaltender Zusammensetzungen erhältlich, darunter z. B. DeNol (RTM) mit einem Gehalt an Trikaliumdicitratobismutat (vertrieben von der Firma Gist-Brocades N.V.), Noralac mit einem Gehalt an Bismutaluminat, Alginsäure und Magnesiumcarbonat (hergestellt von der Firma North American Pharmaceuticals), Roter (RTM) Bismut mit einem Gehalt an Bismutsubnitrat (vertrieben von der Firma Roter Laboratories), Fensobar Polvo (RTM) mit einem Gehalt an Bismutsubcarbonat unter anderen Materialien (hergestellt von der Firma USV Pharmaceutical Corporation), und Pepto-Bismol (RTM) mit einem Gehalt an Bismutsubsalicylat (vertrieben von der Firma The Procter & Gamble Company).

Antimikrobielle Mittel

Die Kits der vorliegenden Erfindung schließen auch 1 bis 21 tägliche Dosen eines antimikrobiellen Mittels mit einem Gehalt an 100 mg bis etwa 10.000 mg je Dosis ein. Vorzugsweise umfassen die Kits 1 bis 14 tägliche Dosen antimikrobielles Mittel. Die spezifische Dosis zu verabreichendes antimikrobielles Mittel sowie die Dauer der antimikrobiellen Behandlung stehen in Abhängigkeit zueinander und hängen auch von Faktoren, wie dem spezifischen verwendeten antimikrobiellen Mittel, dem Resistenzmuster des infizierten Organismus auf das verwendete antimikrobielle Mittel, der Fähigkeit des antimikrobiellen Mittels, an der infizierten Stelle Mindesthemmkonzentrationen zu erreichen, der Beschaffenheit und dem Ausmaß anderer Infektionen (falls vorhanden), den persönlichen Eigenschaften des Subjekts, dem Einverständnis mit der Behandlungsform und dem Vorhandensein und der Schwere etwaiger Nebenwirkungen der Behandlung ab.
Eine Vielfalt antimikrobieller Mittel ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar. Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bezieht sich der Ausdruck "antimikrobielles Mittel" auf eine natürlich vorkommende, synthetische oder halbsynthetische, als Antibiotikum wirksame Verbindung oder Zusammensetzung, oder auf ein Gemisch hievon, welche bzw. welches bei ihrer bzw. seiner Verwendung in den Verfahren dieser Erfindung für die Anwendung beim Menschen sicher ist, und welche bzw. welches bei ihrer bzw. seiner Verwendung in den Verfahren dieser Erfindung zum Abtöten von CLO oder im Sinne einer wesentlichen Hemmung des Wachstums von CLO wirksam ist. Geeignete Antibiotika können im allgemeinen, je nach ihrer chemischen Zusammensetzung, in die folgenden Hauptgruppen eingeteilt werden: Aminoglykoside, ausgewählt aus Gentamicin, Neomycin, Kanamycin und Streptomycin; Macrolide, ausgewählt aus Erythromycin, Clindamycin und Rifampin; Penicilline, ausgewählt aus Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin und Amoxycillin; Polypeptide, ausgewählt aus Bacitracin und Polymyxin; Tetracycline, ausgewählt aus Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Doxycyclin; Cephalosporine, ausgewählt aus Cephalexin und Cephalothin; und das verschiedenartige Antibiotikum Chloramphenicol. Von diesen Antibiotika läßt sich generell sagen, daß sie auf eine von vier Weisen funktionieren: Hemmung der Synthese der Zellwände, Änderung der Durchlässigkeit der Zellwände, Hemmung der Proteinsynthese oder Hemmung der Synthese von Nukleinsäuren.
Andere im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbare antimikrobielle Mittel sind die Sulfonamide; Nitrofurane, ausgewählt aus Nitrofurazon, Nitrofurantoin und Furazolidon; und Metronidazol, Tinidazol und Nimorazol. Antimikrobielle Mittel, welche unter die im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbaren fallen, sind in den folgenden Publikationen beschrieben: "Remington's Pharmaceutical Sciences" (15. Aufl., 1975); F.H. Meyers et al., "Review of Medical Pharmacology" (7. Aufl., 1980), "Gaddum's Pharmacology" (8. Aufl., 1978); und A. Goodman, A.G. Goodman und L.S. Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" (6. Aufl., 1980).
Obgleich beliebige dieser antimikrobiellen Mittel verwendet werden können, sind Penicillin, Erythromycin, Doxycyclin, Metronidazol, Tinidazol, Amoxycillin, Ampicillin und Nitrofurantoin unter den bevorzugten antimikrobiellen Mitteln für den Gebrauch im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise wird eine Probe von CLO aus dem Magen des zu behandelnden Subjektes, z. B. durch Biopsie, Ansaugen oder nach einer anderen geeigneten Methode, gewonnen, und der Organismus wird kultiviert und auf seine Empfindlichkeit gegenüber den verschiedenen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbaren, antimikrobiellen Mitteln geprüft. Vorzugsweise wird eine solche Empfindlichkeitsprüfung durch Bestimmung der relativen Mindesthemmkonzentrationen der antimikrobiellen Mittel unter Verwendung von Brühe - oder Plattenverdünnungstechniken vorgenommen. Dasjenige antimikrobielle Mittel, welches als am wirksamsten gegen die kultivierten Bakterien befunden wird (nämlich als bei der niedrigsten Mindesthemmkonzentration für wirksam befunden wird) wird dann für den Gebrauch im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausgewählt.
Wie bereits vorstehend festgestellt, hängen die spezifisch bevorzugte Menge an antimikrobiellem Mittel und die Behandlungsdauer zusammen mit anderen Faktoren von dem speziellen verwendeten antimikrobiellen Mittel und seiner Pharmakologie ab. Im allgemeinen werden jedoch bevorzugt Tetracycline in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 2000 mg täglich verabreicht. Macrolide (wie Erythromycin) werden bevorzugt in einer Menge von etwa 1000 mg bis etwa 4000 mg täglich verabreicht. Penicilline werden vorzugsweise in einer Menge von etwa 500 mg bis etwa 3000 mg täglich verabreicht. Aminoglycoside (wie Neomycin) werden vorzugsweise in einer Menge von etwa 100 mg bis etwa 8000 mg täglich verabreicht. Nitrofurane (wie Nitrofurantoin) werden bevorzugt in Mengen von etwa 100 mg bis etwa 800 mg täglich verabreicht. Vorzugsweise wird Metronidazol in einer Menge von etwa 500 bis etwa 2000 mg täglich verabreicht.
Die spezifische Methode zur Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln kann von solchen Faktoren wie dem speziellen verwendeten antimikrobiellen Mittel, der infizierten Stelle, der Menge an zu verabreichendem antimikrobiellen Mittel täglich, dem Vorhandensein etwaiger nachteiliger Nebenwirkungen und Wechselwirkungen (wenn vorhanden) zwischen dem antimikrobiellen Mittel und dem Bismut abhängen. Die antimikrobiellen Mittel können daher in einzelnen Tagesdosen oder durch Verabreichung in zwei, drei, vier oder mehr Dosen täglich verabreicht werden. Ein Faktor ist im speziellen die potentielle Wechselwirkung zwischen dem antimikrobiellen Mittel und dem in diesen Verfahren abgegebenen Bismut. Bekanntlich hat das Vorhandensein von Bismut eine nachteilige Auswirkung auf die Wirksamkeit der Tetracycline. Siehe beispielsweise C.D. Ericsson, et al., "Influence of Subsalicylate Bismuth on Absorption of Doxycycline", J. of American Medical Assoc. 247, 2266 (1982) Es wird daher bevorzugt, diese antimikrobiellen Mittel, welche einer schädlichen Bismuteinwirkung unterliegen, so zu verabreichen, daß Wechselwirkungen minimiert werden, d. h. durch Minimieren des gleichzeitigen Vorliegens von antimikrobiellem Mittel und Bismut im Magen. Solche Methoden schließen eine oder mehrere der nachfolgenden ein: versetzt verabreichte orale Dosis von Bismut und antimikrobiellem Mittel durch getrennte Verabreichung jeder Verbindung oder Zusammensetzung im Abstand von mindestens (vorzugsweise) zwei Stunden zwischen den Dosen; eine orale Verabreichung des antimikrobiellen Mittels in einer einen darmlöslichen Überzug aufweisenden Form, d. h. mit einem Überzug des antimikrobiellen Mittels, welcher die Auflösung des antimikrobiellen Mittels im Magen verhindert; Verwendung der Verfahren, worin die Stufe der Verabreichung von Bismut vor dem Beginn der Stufe einer oralen Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln beendet wird; und Verabreichung des antimikrobiellen Mittels durch einen nicht-oralen Weg, z. B. durch intravenöse oder intramuskulare Injektion.
Die in den Kits der vorliegenden Erfindung angewandten Zusammensetzungen können fakultative Komponenten enthalten, welche die physischen und therapeutischen Kennmerkmale der Zusammensetzungen beeinflussen. Im spezielleren kann eine Vielfalt von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienzien einverleibt werden, und zwar in Abhängigkeit von der besonderen, zu verwendenden Dosierungsform. Es können verschiedene orale Dosierungsformen verwendet werden, darunter solche festen Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermassen. Die Tabletten können komprimiert werden, zu Tablettenpulver zerrieben, mit einem darmlöslichen Überzug versehen, mit einem Zuckerüberzug versehen, mit einem Film überzogen oder mehrfach komprimiert werden, und sie können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, das Fließen induzierende Mittel und das Schmelzen fördernde Mittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht aufbrausenden Granulaten rekonstituiert worden sind, und aufbrausende Präparate, die aus aufbrausenden Granulaten rekonstituiert worden sind, wobei diese flüssigen oralen Dosierungsformen geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, das Schmelzen fördernde Mittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten.
Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienzien, welche zum Formulieren der oralen Dosierungsformen verwendet werden können, sind in der am 2. September 1975 für Robert ausgegebenen US-A-3 903 297 beschrieben.
Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbaren Dosierungsformen sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: "Modern Pharmaceutics", 7, Kapitel 9 und 10 (Banker und Rhodes, Hsg., 1979); und Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (1981); und Ansel, "Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms" (2. Aufl., 1976).
Eine bevorzugte Methode zur Verwendung der Kits der vorliegenden Erfindung zieht eine Verzögerung, vorzugsweise von 1 bis 21 Tagen, stärker bevorzugt von 1 bis 10 Tagen, noch stärker bevorzugt von 1 bis 5 Tagen, bei der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels nach der ursprünglichen Verabreichung eines Bismutsalzes nach sich. Solche bevorzugte Methoden umfassen also die Schritte:
a) Verabreichung von 50 bis 5000 mg eines Bismutsalzes täglich während 3 bis 56 Tagen an den Patienten; und
b) Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge eines antimikrobiellen Mittels täglich während 1 bis 21 Tagen an den Patienten;
worin der Schritt der Verabreichung eines antimikrobiellen Mittels 1 bis 21 Tage nach dem Beginn des Schrittes der Verabreichung von Bismut begonnen wird. Es wird auch vorzugsweise eine Probe an Magenmaterial aus dem Magen des Subjekts erhalten, und die infizierenden CLO werden kultiviert und auf ihre Empfindlichkeit gegenüber hierin nützlichen antimikrobiellen Mitteln (wie oben beschrieben) während des Zeitraums der ursprünglichen Verabreichung von Bismut, jedoch vor der Verabreichung des antimikrobiellen Mittels, getestet.
Geeignete Methoden für den Nachweis von CLO im oberen Gastrointestinaltrakt von Menschen oder anderen Tieren umfassen Gram-Färbungen von Magengeweben (die z. B. durch Biopsie erhalten wurden), serologische Tests zum Prüfen auf das Vorliegen von Antikörpern gegen die Organismen, Tests von Körperflüssigkeiten zum Prüfen auf das Vorliegen von Metaboliten der Organismen, Silberfärbungen von Gewebesektionen oder sonstige, speziell gefärbte Gewebesektionen von Geweben und den Nachweis von Urease-Enzym im Magen des Subjektes.
Ein bevorzugtes Nachweisverfahren ist die Feststellung von Urease-Enzym (Harnstoff-Amidohydrolase) im Magen des Menschen oder des niedrigeren Tieres, der bzw. das eine Gastrointestinalstörung hat. Ein solcher Nachweisschritt kann z. B. das Gewinnen einer Probe von Magenflüssigkeit (z. B. über einen Magenschlauch oder aus Erbrochenem) oder von Magenschleimhaut (z. B. durch Biopsie) und das Analysieren des Materials auf das Vorliegen des Urease-Enzyms umfassen. Ein solches Verfahren zum Diagnostizieren einer Gastrointestinalstörung umfaßt das Gewinnen einer Probe von Magenschleimhaut und das Einlegen dieser Probe in eine Zusammensetzung, welche enthält:
a) Harnstoff, in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 40 g/l;
b) ein Bakterizid, in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 5 g/l;
c) einen Indikator mit einem pKa-Wert von etwa 6,5 bis etwa 8,5, in einer wirksamen Konzentration; und
d) Wasser;
wobei diese Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 5,0 bis etwa 6,5 aufweist, und wobei dieser pH-Wert um wenigstens eine pH- Einheit kleiner als der pKa-Wert dieses Indikators ist. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung ein Gelierungsmittel, wie z. B. ein Nicht-Nähragar, in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 50 g/l. Typischerweise liegt der Indikator in einer Konzentration von etwa 20 bis 100 mg/l vor. (Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen sind alle Konzentrationsangaben durch das Gewicht der Komponente je Gesamtvolumen der Zusammensetzung ausgedrückt.) Eine Farbänderung der Zusammensetzung zeigt das Vorliegen von Urease-Enzym und das Vorliegen einer Gastrointestinalstörung an.
Die nachstehenden, nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Kits der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL I

Ein menschliches Subjekt, das unter atrophierender Gastritis leidet, wurde unter Verwendung eines Kits der vorliegenden Erfindung behandelt. Im speziellen wurde das Subjekt einer Endoskopie unterzogen, und es wurde eine Biopsie der Magenschleimhaut des Subjekts vorgenommen. Eine Analyse der Biopsieprobe zeigte eine Entzündung der Schleimhaut und eine Erschöpfung der schützenden Schleimhautschicht. Das Subjekt wurde dann durch Verabreichung einer Zusammensetzung mit einem Gehalt an Trikaliumdicitratobismutat, hergestellt von der Firma Gist- Brocades, N.V. und verkauft unter dem Namen "DeNol", behandelt. Die Zusammensetzung, in Tablettenform (jede Tablette mit einem Gehalt an 120 mg Bismut) wurde viermal täglich während 28 Tagen verabreicht (was eine Verabreichungsgesamtmenge von 480 mg Bismut täglich ergab). Gleichzeitig wurden Amoxicillintabletten (jede Tablette enthielt 500 mg) dreimal täglich während 21 Tagen verabreicht (was eine Gesamtmenge von 1500 mg Antibiotikum täglich ergab). Das Subjekt wurde 28 Tage nach Beginn seiner Behandlung neuerlich einer Endoskopie und einer Biopsie unterzogen, wobei eine im wesentlichen normale, geheilte Magenschleimhaut gefunden wurde. Das Subjekt blieb weiter ohne Symptome, und eine weitere, fünf Monate später durchgeführte Biopsie offenbarte gleichfalls eine normale Magenschleimhaut.
Im obigen Beispiel wird Trikaliumdicitratobismutat jeweils durch Bismutcitrat, Bismuttartrat, Bismutsubcitrat und Bismutsubsalicylat ersetzt, wobei im wesentlichen ähnliche Ergebnisse erzielt werden. In ähnlicher Weise wird Amoxycillin jeweils durch Penicillin, Doxycyclin, Erythromycin und Ampicillin ersetzt, wobei im wesentlichen ähnliche Ergebnisse erhalten werden.

BEISPIEL II

Ein menschliches Subjekt, das unter einer Erkrankung vom Typus eines Ulcus pepticum leidet, wird unter Verwendung eines Kits der vorliegenden Erfindung behandelt. Im speziellen wird eine Probe von Erbrochenem von dem Subjekt erhalten und auf Vorliegen von Urease analysiert. Nach dem Feststellen von Urease wird das Subjekt anschließend durch Verabreichung von 500 mg Bismutsubsalicylat täglich (zwei Dosen täglich) während 28 Tagen behandelt. Nach dem fünften Tag (beginnend am sechsten Tag) der Bismutbehandlung wird das Subjekt auch durch Verabreichung von 750 mg Nitrofurantoin täglich während 14 Tagen behandelt. (Daher dauert die Bismutbehandlung nach dem letzten Tag der Behandlung mit antimikrobiellen Mitteln noch weitere 9 Tage an). Das Subjekt wird dann einer Endoskopie unterzogen, die ein Abheilen der Läsionen vom Typus eines Ulcus pepticum zeigt.
Im obigen Beispiel wird Nitrofurantoin jeweils durch Nitrofurazon, Metronidazol und Tinidazol ersetzt, wobei im wesentlichen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.

BEISPIEL III

Ein menschliches Subjekt, das unter einer Nicht-Ulcus-Dyspepsie leidet, wird unter Verwendung eines Kits der vorliegenden Erfindung behandelt. Im speziellen wird eine Biopsie der Magenschleimhaut aus dem Magen des Subjekts entnommen. Die Probe wird dann in 0,5 ml eines wäßrigen Gels einer Zusammensetzung mit der folgenden Formel eingebracht: Komponente Menge, g Endkonzentration Harnstoff Phenol-Rot* Methylhydroxybenzoat bakteriologischer Agar Zitronensäure Natriumphosphat * Phenolsulfonphthaleinindikator mit pKa = 7.9, der im nicht dissoziierten Zustand eine gelbe Farbe (pH-Wert unter 6.4) und im dissoziierten Zustand eine rote Farbe zeigt (pH-Wert über 8.2).
(Die Komponenten, mit Ausnahme von Harnstoff, werden in 100 Milliliter Wasser, das auf etwa 65ºC erwärmt wird, gelöst und gerührt, bis die Lösung klar ist. Die Zusammensetzung wird unter etwa 45ºC abkühlen gelassen, und der Harnstoff wird zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird ein Gel mit einem pH-Wert von 6.0 und einer tiefgelben Farbe ausgebildet.) Nach dem Einführen der Biopsieprobe in die Zusammensetzung wechselt die Farbe der Zusammensetzung von Gelb auf Rot während eines Zeitraums von etwa fünfzehn Minuten, was das Vorhandensein von Harnstoff in der Biopsieprobe und das Vorliegen von CLO im Magen des Subjekts anzeigt. Das Subjekt wird dann durch Verabreichung von 500 mg Bismut, als Bismutsubsalicylat, täglich während 10 Tagen behandelt. Am zehnten Tag der Bismutbehandlung werden dem Subjekt mittels intravenöser Injektion auch 5000 mg Penicillin verabreicht. Fünf Tage später wird das Subjekt einer Endoskopie unterzogen, die eine normale Magenschleimheit zeigt, und eine Biopsieprobe wird erhalten. Die Probe wird dann in 0.5 ml einer Testzusammensetzung mit der oben angeführten Zusammensetzung eingebracht, und die Farbe der Zusammensetzung blieb nach 24 Stunden unverändert, was auf ein Fehlen einer CLO-Infektion hinweist.

Claims

1. Kit-of-parts zur Verwendung bei der Behandlung eines Menschen oder eines anderen Tieres mit infektiöser Störung des Gastrointestinaltraktes, welcher Kit-of-parts 3 bis 56 tägliche Dosen einer Bismutverbindung oder einer Bismut enthaltenden Zusammensetzung mit einem Gehalt an 50 bis 5000 mg Bismut je Dosis, und 1 bis 21 tägliche Dosen eines antimikrobiellen Mittels oder einer ein antimikrobielles Mittel enthaltenden Zusammensetzung mit einem Gehalt an 100 bis 10.000 mg antimikrobiellem Mittel je Dosis umfaßt, und worin das antimikrobielle Mittel unter Gentamicin, Neomycin, Kanamycin, Streptomycin, Erythromycin, Clindamycin, Rifampin, Penicillin G, Penicillin V, Ampicillin, Amoxycillin, Bacitracin, Polymyxin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycyclin, Cephalexin, Cephalothin, Chloramphenicol, Sulfonamiden, Nitrofurazon, Nitrofurantoin, Furozolidon, Metronidazol, Tinidazol, Nimorazol und deren Gemischen ausgewählt wird.

2. Kit-of-parts nach Anspruch 1, worin die tägliche Dosis der Bismutverbindung oder der Bismut enthaltenden Zusammensetzung 500 bis 1500 mg Bismut je Dosis enthält.

3. Kit-of-parts nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung einer nicht-ulcerierenden gastrointestinalen Störung, worin der Kit-of-parts 3 bis 21 tägliche Dosen dieser Bismutverbindung oder Bismut enthaltenden Zusammensetzung umfaßt.

4. Kit-of-parts nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung einer Erkrankung vom Typus eines Ulcus pepticum, worin der Kitof-parts 14 bis 56 tägliche Dosen dieser Bismutverbindung oder Bismut enthaltenden Zusammensetzung umfaßt.

5. Kit-of-parts nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Bismutverbindung unter Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und deren Gemischen ausgewählt ist.

6. Kit-of-parts nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin diese Bismutverbindung Trikaliumdicitratobismutat ist.

7. Kit-of-parts nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin diese Bismutverbindung Bismutsubsalicylat ist.