DE3627742A1 - Substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid derivatives

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DE3627742A1
DE3627742A1 DE19863627742 DE3627742A DE3627742A1 DE 3627742 A1 DE3627742 A1 DE 3627742A1 DE 19863627742 DE19863627742 DE 19863627742 DE 3627742 A DE3627742 A DE 3627742A DE 3627742 A1 DE3627742 A1 DE 3627742A1
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hydrogen
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Hermann Dr Amschler
Klaus Dr Eistetter
Manfrid Dr Eltze
Dieter Dr Flockerzi
Kurt Prof Dr Klemm
Norbert Prof Dr Kolassa
Karl Dr Sanders
Christian Dr Schudt
Wolf-Ulrich Dr Ruediger
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Takeda GmbH
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Abstract

Substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid derivatives of the general formula I <IMAGE> in which Ar represents a cycle of the formula <IMAGE> in which Y denotes oxygen (O), sulphur (S), vinylene (-CH=CH-), azomethine (-CH=N-) or a group of the formula <IMAGE> R1, R2 and R3 are identical or different and denote hydrogen, C1-C6-alkyl, C3-C7-alkoxyalkyl, aryl, aryl-C1-C6-alkyl or aryloxy-C1-C6-alkyl, R4 and R5 are identical or different and denote hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, completely or partially fluorine-substituted C1-C4-alkoxy, C1-C4alkoxy-carbonyl, C2-C5-acyl, amino or mono- or di-C1-C4-alkylamino, R6, R7, R8 and R9 are identical or different and denote hydrogen, hydroxyl, halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, amino, mono- or di-C1-C4-alkylamino or completely or partially fluorine-substituted C1-C4-alkoxy, A denotes straight-chain or branched C2-C5-alkylene which can be substituted by C1-C4-alkoxy or aryl, and their salts are novel compounds for the treatment and prophylaxis of circulation-related diseases.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.The invention relates to substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid derivatives, Process for their preparation, their use and containing them Drug. The compounds of the invention are used in pharmaceutical Industry used for the manufacture of pharmaceuticals.

Bekannter technischer HintergrundKnown technical background

Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen, die im Unterschied zu den Verbindungen des Standes der Technik einen in 4-Position durch einen Diphenylmethylenrest substituierten Piperidinring tragen, besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.It is known that certain substituted in different ways 1,4-Dihydropyridine derivatives have pharmacologically useful properties. Surprisingly, it has now been found that the below is closer described new connections that differ from the connections the prior art one in 4-position by a diphenylmethylene wear substituted piperidine ring, particularly interesting have pharmacological properties that distinguish them from distinguish the compounds of the prior art in an advantageous manner.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Gegenstand der Erfindung sind substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurederivate der Formel I worin
Ar einen Cyclus der Formel darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel oder bedeutet,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6- alkyl, C3-C7-alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryloxy- C1-C6-alkyl bedeuten,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy, C1-C4- alkoxycarbonyl, C2-C5-aryl, Amino oder Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino- bedeuten,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, Amino, Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeuten,
A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, das durch C1-C4-alkoxy oder Aryl substituiert sein kann
und ihre Salze.The invention relates to substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid derivatives of the formula I. wherein
Ar is a cycle of the formula represents in which Y represents oxygen (O), sulfur (S), vinylene (-CH = CH-), azomethine (-CH = N-) or a group of the formula or means
R1, R2 and R3 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -alkoxyalkyl, aryl, aryl-C 1 -C 6 -alkyl or aryloxy-C 1 -C 6 -alkyl ,
R4 and R5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, completely or partially substituted by fluorine substituted C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 2 -C 5 -aryl, amino or mono- or di-C 1 -C 4 -alkylamino-,
R6, R7, R8 and R9 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono- or di-C 1 -C 4 alkylamino or whole or C 1 -C 4 alkoxy partially substituted by fluorine,
A denotes straight-chain or branched C 2 -C 5 alkylene, which can be substituted by C 1 -C 4 alkoxy or aryl
and their salts.

C1-C6-alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.C 1 -C 6 alkyl is straight-chain or branched and means, for example, hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or in particular Ethyl or methyl radical.

C3-C7-alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-methylethyl- oder 2-Ethoxy-1-methylethylrest. C 3 -C 7 alkoxyalkyl is, for example, a methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-1-methylethyl or 2-ethoxy-1-methylethyl radical.

Aryl steht allgemein für Phenyl oder substituiertes Phenyl mit ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxycarbonyl, C2-C5-acyl, Amino und Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino.Aryl generally stands for phenyl or substituted phenyl with one or two substituents from the group halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 2 -C 5 acyl, Amino and mono- or di-C 1 -C 4 alkylamino.

Aryl-C1-C6-alkyl ist C1-C6-alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Aryl-C1-C6-alkyl ist beispielsweise Phenethyl, 3-(4-Chlorphenyl)propyl oder insbesondere Benzyl.Aryl-C 1 -C 6 -alkyl is C 1 -C 6 -alkyl which is substituted by aryl. Aryl-C 1 -C 6 -alkyl is, for example, phenethyl, 3- (4-chlorophenyl) propyl or in particular benzyl.

Aryloxy-C1-C6-alkyl ist C1-C6-alkyl, das durch Aryloxy substituiert ist. Aryloxy-C1-C6-alkyl ist beispielsweise Phenoxyethyl.Aryloxy-C 1 -C 6 alkyl is C 1 -C 6 alkyl which is substituted by aryloxy. Aryloxy-C 1 -C 6 alkyl is, for example, phenoxyethyl.

Halogen bedeutet Brom und insbesondere Fluor und Chlor.Halogen means bromine and especially fluorine and chlorine.

C1-C4-alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest.C 1 -C 4 -alkyl is straight-chain or branched and means, for example, a butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or in particular methyl radical.

C1-C4-alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten C1-C4-alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.In addition to the oxygen atom, C 1 -C 4 alkoxy contains one of the C 1 -C 4 alkyl radicals mentioned above. The methoxy radical is preferred.

Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy ist beispielsweise 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Difluormethoxy.C 1 -C 4 alkoxy substituted in whole or in part by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or difluoromethoxy.

C1-C4-alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten C1-C4-alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.In addition to the carbonyl group, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl contains one of the C 1 -C 4 alkoxy radicals mentioned above. The methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical are preferred.

C2-C5 enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten C1-C4-alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.In addition to the carbonyl group, C 2 -C 5 contains one of the C 1 -C 4 alkyl radicals mentioned above. The acetyl radical is preferred.

Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatomen einen oder zwei der vorstehend genannten C1-C4-alkylreste. Bevorzugt ist Di- C1-C4-alkylamino, und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.In addition to the nitrogen atoms, mono- or di-C 1 -C 4 -alkylamino contains one or two of the aforementioned C 1 -C 4 -alkyl radicals. Di-C 1 -C 4 -alkylamino is preferred, and here in particular dimethyl-, diethyl- or diisopropylamino.

Geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen ist beispielsweise Tetramethylen, 1,2-Dimethylethylen, 1,1-Dimethylethylen, 2,2-Dimethylethylen, Isopropyliden, 1-Methylethylen, 2-Ethylpropylen und insbesondere Ethylen oder Propylen.Straight-chain or branched C 2 -C 5 -alkylene is, for example, tetramethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, isopropylidene, 1-methylethylene, 2-ethylpropylene and in particular ethylene or propylene.

Durch C1-C4-alkoxy substituiertes C2-C5-alkylen ist beispielsweise 1-Methoxy-propylen, 2-Ethoxy-propylen oder 1,2-Dimethoxyethylen.C 2 -C 5 alkylene substituted by C 1 -C 4 alkoxy is, for example, 1-methoxypropylene, 2-ethoxypropylene or 1,2-dimethoxyethylene.

Durch Aryl substituiertes C2-C5-alkylen ist beispielsweise 1-Phenylethylen oder 2-(4-Chlorphenyl)-propylen.C 2 -C 5 alkylene substituted by aryl is, for example, 1-phenylethylene or 2- (4-chlorophenyl) propylene.

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.All salts with acids can be considered as salts. Specifically mentioned the pharmacologically acceptable salts are those in the pharmaceutical Industry commonly used inorganic and organic Acids. Pharmacologically incompatible salts, for example in the preparation of the compounds according to the invention in industrial Scale as process products may initially arise, are pharmacologically acceptable by methods known to those skilled in the art Salts transferred. Suitable as such are, for example water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, Hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, Citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, Maleate, laurate, malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate, Embonate, metembonate, stearate, tosilate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate, but also salts with bumetanide, Furosemide, azosemide, galosemide, besunid, piretanide, etacrynic acid, tienilic acid or 4-chloro-sulfamoyl-benzoic acid.

Hervorzuhebende Reste Ar sind der Phenyl-, 3-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Cyanophenyl-, 3-Cyanophenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)- phenyl-, 2-Difluormethoxyphenyl-, 3-Difluormethoxyphenyl-, 2-Tolyl-, 3-Tolyl-, 4-Tolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl-, 5-Methyl-2-thienyl- und insbesondere der 2-Nitrophenyl- und der 3-Nitrophenylrest.Ar to be emphasized are the phenyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl-, 3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) - phenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 2-tolyl, 3-tolyl, 4-tolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2,1,3-benzoxdiazol-4-yl, 5-methyl-2-thienyl and especially 2-nitrophenyl and  3-nitrophenyl group.

Ausgestaltungen der Erfindung sowie bevorzugte und besonders bevorzugte Ausführungsformen sind in den Ansprüchen aufgeführt.Embodiments of the invention and preferred and particularly preferred Embodiments are listed in the claims.

Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- ethyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-- 3-(2-methoxyethyl)-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[4-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1]-butyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-- 3-(propyl-2)-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-- 3-hexyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-- 3-(2-n-butoxyethyl)-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-{2-[4-di(4-methoxyphenyl)-methylenpiperidyl-1]-ethyl}-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure- 3-ethyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)- ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-[4-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-butyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{2-[4-di(4-hydroxyphenyl)-methylenpiperidyl-1]-ethyl}-ester,
4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
4-(3-Cyanphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-hexyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-n-butoxyethyl)-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[4-di(4-methoxyphenyl)-methylenpiperidyl-1]-propyl}-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl- 1))-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[4-di(4-hydroxyphenyl)-methylenpiperidyl-1]-propyl}- ester,
4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
4-(2,1,3-Benzoxodiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]- ester,
4-(3-Cyanphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester und
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester
und ihre Salze.The following compounds may be mentioned as examples:
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl 5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3- (2-methoxyethyl) -5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) - propyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4-diphenylmethylene piperidyl-1] butyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-diethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3- (propyl-2) -5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) - ethyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-hexyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester ,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3- (2-n-butoxyethyl) -5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1 ) ethyl] esters,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {2- [4-di (4-methoxyphenyl) methylene piperidyl-1 ] -ethyl} -ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-dica-rbonic acid-3-ethyl-5- [2- (4-diphenylmethylene-piperidyl-1) -ethyl] - ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- ( 4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-difluoromethoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-difluoromethoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [4- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) butyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {2- [4-di (4-hydroxyphenyl) methylene piperidyl-1 ] -ethyl} -ester,
4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) -ethyl] ester,
4- (3-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-methoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-pyridyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (5-methyl-2-thienyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl ] -ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-diethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (propyl-2) -5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl ] -ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-hexyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-n-butoxyethyl) -5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) -propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- {3- [4-di (4-methoxyphenyl) methylene piperidyl-1 ] -propyl} -ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- ( 4-diphenylmethylene piperidyl 1)) propyl ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-difluoromethoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- {3- [4-di (4-hydroxyphenyl) methylene piperidyl-1 ] -propyl} - esters,
4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
4- (2,1,3-benzoxodiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) -propyl] - esters,
4- (3-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-2,6-dimethyl-4- (2-methoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) -propyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-pyridyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene-piperidyl-1) propyl] ester and
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (5-methyl-2-thienyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl ] -ester
and their salts.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der 4-Position im 1,4-Dihydropyridin ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und bei Vorliegen eines weiteren Chiralitätszentrums die Diastereomeren, als auch deren Gemische und Racemate.The compounds of formula I have at the 4-position in 1,4-dihydropyridine a chirality center. The invention therefore includes both the enantiomers and if there is another chirality center the diastereomers, as well as their mixtures and racemates.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß manAnother object of the invention is a method for manufacturing of the compounds according to the invention and their salts. The procedure is characterized in that one

a) Zimtsäurederivate der Formel II mit Enaminderivaten der Formel III odera) cinnamic acid derivatives of the formula II with enamine derivatives of the formula III or

b) Zimtsäurederivate der Formal II mit Ammoniak und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV oderb) cinnamic acid derivatives of the formal II with ammonia and β- ketocarboxylic acid derivatives of the formula IV or

c) Enamine der Formel V mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI oderc) enamines of formula V with benzylidenecarboxylic acid derivatives of the formula VI or

d) Ketoverbindungen der Formel VII mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oderd) keto compounds of the formula VII with ammonia and benzylidenecarboxylic acid derivatives of the formula VI, or

e) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminen der Formel V und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, odere) aldehydes of the formula VIII with enamines of the formula V and β-ketocarboxylic acid derivatives of the formula IV, or

f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oderf) aldehydes of the formula VIII with enamine derivatives of the formula III and Keto compounds of the formula VII, or

g) 1,4-Dihydropyridine der Formel IX mit Diarylverbindungen der Formel X als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat (z. B. ein Carbonsäurehalogenid) darstellt.g) 1,4-dihydropyridines of the formula IX with diaryl compounds of formula X as such (s) or in the form of their salts and, if desired, subsequently obtained salts are converted into the free bases or bases obtained into the salts, where Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y and A has the meanings given above and Z together with the carbonyl group to which it is attached represents a carboxyl group or a reactive carboxylic acid derivative (e.g. a carboxylic acid halide).

Das Verfahren gemäß den Varianten a bis f wird in geeigneten, vorzugsweise inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Alkohole, wie Ethanol, Methanol, Isopropanol oder tert.- Butanol, Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether, Glykoldimethylether oder sonstige, beispielsweise polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorethylen.The method according to variants a to f is suitable, preferably inert organic solvents. For example be mentioned alcohols, such as ethanol, methanol, isopropanol or tert. Butanol, ethers, such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether, Glycol dimethyl ether or other, for example polar Solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or Hexamethylphosphoric triamide, or especially chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or tetrachlorethylene.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.The reaction temperatures - depending on the reactivity of the starting materials - in vary over a wide range. In general, the implementation of Temperatures between 20 ° C and 150 ° C, preferably between 20 ° C and 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent used carried out.

Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist und erhöhter Druck insbesondere bei Umsetzungen mit Ammoniak zur Anwendung kommen kann.The process can be carried out at normal pressure or at elevated pressure are, whereby working at normal pressure is the rule and increased Pressure can be used especially for reactions with ammonia can.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Varianten a bis f werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe in der Regel jeweils in molaren Mengen eingesetzt, wobei jedoch - je nach Reaktionsbedingung - gewünschtenfalls auch ein Überschuß (beispielsweise an Ammoniak bei den Varianten b und d) eingesetzt werden kann.When carrying out the method according to the invention according to variants a to f are usually the substances involved in the reaction each used in molar amounts, but - depending on the reaction condition - If desired, an excess (for example, to Ammonia can be used in variants b and d).

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante g kommen ähnliche Reaktionsbedingungen wie bei den Varianten a bis f zur Anwendung, jedoch sind - je nach Art des Substituenten Z - gegebenenfalls zusätzliche Maßnahmen erforderlich. Stellt Z beispielsweise eine Hydroxylgruppe dar, so ist die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines wasserabspaltenden oder wasserbindenden Kondensationsmittels (wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) durchzuführen. Stellt Z ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom) dar, so ist die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. eines tertiären organischen Amins, wie Triethylamin, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat) durchzuführen.When carrying out the method according to variant g, there are similar ones Reaction conditions as for variants a to f, however, depending on the nature of the substituent Z, additional ones may be present Measures required. For example, Z represents a hydroxyl group is, the reaction is preferably in the presence of a water-releasing  or water-binding condensing agent (such as dicyclohexylcarbodiimide) perform. If Z is a halogen atom (e.g. Chlorine atom), the reaction is, if desired, in the presence of a Base (e.g. a tertiary organic amine such as triethylamine or an inorganic carbonate, such as sodium carbonate).

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.The substances according to the invention are isolated and purified in a known manner z. B. such that the solvent in Vacuum distilled off and the residue obtained from a suitable Recrystallized solvent or one of the usual cleaning methods, such as column chromatography on a suitable support material, submits.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in one suitable solvent, e.g. B. in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic Alcohol (ethanol, isopropanol), which is the desired acid contains, or to which the desired acid is then added.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.The salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporating the solvent won.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.Salts obtained can by alkalization, e.g. B. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn are converted into Acid addition salts can be transferred. Let it this way pharmacologically incompatible acid addition salts in convert pharmacologically acceptable acid addition salts.

Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die Zimtsäurederivate II und die Benzylidencarbonsäurederivate VI können beispielsweise in Analogie zu G. Jones ["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)] hergestellt werden. Die Enaminderivate III bzw. die Enamine V sind beispielsweise analog A. C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)] erhältlich. β-Ketocarbonsäurederivate IV und Ketoverbindungen VII können gemäß D. Borrmann ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230ff (1968)] oder Y. Oikawa et al. [J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)] hergestellt werden. Die Verbindungen IX sind aus entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Verfahrensvariante a bis f zugänglich. Verbindungen X sind durch Umsetzung entsprechend substituierter Diphenylmethylenpiperidine, die aus Azacyclonol bzw. seinen Derivaten zugänglich sind, mit ω-Halogenalkanolen erhältlich.The starting compounds are known from the literature or can be obtained in analogy to methods known from the literature. The cinnamic acid derivatives II and the Benzylidencarbonsäurederivate VI can for example in Analogy to G. Jones ["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)]. The enamine derivatives III or the enamines V are, for example, analogous to A.C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)]. β-ketocarboxylic acid derivatives IV and keto compounds VII can according to D. Borrmann ["implementation of diketene with Alcohols, phenols and mercaptans "in Houben-Weyl, Methods of  Organic Chemistry, Vol. VII / 4, 230ff (1968)] or Y. Oikawa et al. [J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)]. The compounds IX are analogous to process variants from corresponding starting compounds a to f accessible. Compounds X are corresponding by implementation substituted diphenylmethylene piperidines, which are made from azacyclonol or its derivatives are accessible, available with ω-haloalkanols.

Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist nicht auf diese Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modifikation dieser Verfahren in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.The above manufacturing processes are for illustration only indicated, and the preparation of the compounds of the invention Formula I is not limited to these processes. Rather is also any modification of these processes in the same way for the production of the compounds of the invention applicable.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp. steht für Siedepunkt. Bei den 1H-NMR-Spektren wurde als interner Standard Tetramethylsilan verwendet. The following production examples are intended to explain the invention in greater detail without restricting it. Mp. Means melting point, Kp. Stands for boiling point. In the 1 H-NMR spectra, tetramethylsilane was used as the internal standard.

BeispieleExamples 1. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester- hydrochlorid1. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester hydrochloride

3,15 g 2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-[3-(4diphenylmethylenpiperidyl- 1)-propyl]-ester und 0,69 g 3-Aminocrotonsäuremethylester werden in 100 ml 2-Propanol und 0,1 ml Essigsäure 3 Stunden unter Rückfluß und N2-Begasung zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit etherischer Salzsäure versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der feste, aufgeschäumte Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung 2 mal mit je 50 ml H2O gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Einengen der filtrierten, leicht gelblichen Lösung wird der erhaltene feste, aufgeschäumte Rückstand in 15 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelöst und die klare Lösung mit soviel Essigsäureethylester/Diisopropylether (1+1) versetzt, bis eine erste feine Trübung bestehen bleibt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank erhält man 2,6 g grobe Kristallnadeln, die erneut nach der oben beschriebenen Methode umkristallisiert werden. Man erhält die analysenreine Titelverbindung als feine Kristallklümpchen vom Schmp. 170-171°C; Ausbeute: 2,3 g.3.15 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid [3- (4diphenylmethylenepiperidyl-1) propyl] ester and 0.69 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of 2-propanol and 0.1 ml of acetic acid heated to boiling under reflux and N 2 gassing for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with ethereal hydrochloric acid and concentrated to dryness in vacuo. The solid, foamed residue is taken up in 150 ml of methylene chloride and the solution is washed twice with 50 ml of H 2 O. After drying the organic phase with sodium sulfate and concentrating the filtered, slightly yellowish solution, the solid, foamed residue obtained is dissolved in 15 ml of methylene chloride at room temperature and the clear solution is mixed with as much ethyl acetate / diisopropyl ether (1 + 1) until a first fine one Turbidity remains. After standing overnight in the refrigerator, 2.6 g of coarse crystal needles are obtained, which are recrystallized again using the method described above. The analytically pure title compound is obtained as fine crystal lumps with a melting point of 170-171 ° C .; Yield: 2.3 g.

Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt erhalten:The starting compounds are obtained as follows:

a) 2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl- 1)-propyl]-estera) 2-Acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl- 1) -propyl] ester

10,85 g Acetessigsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]- ester, 4,18 g 3-Nitrobenzaldehyd, 2 ml Essigsäure und 0,2 ml Piperidin werden in 100 ml Benzol am Wasserabscheider solang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, bis sich die theoretisch zu erwartende Menge Wasser abgeschieden hat (nach 3 Stunden Reaktionszeit). Die Reaktionslösung wird nach dem Abkühlen mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 2 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Einengen der filtrierten Lösung erhält man die rohe Titelverbindung als zähes, dunkelbraunes Öl, das durch Chromatographie über 3 × 25 cm Kieselgel (Eluens: Methylenchlorid/- Essigsäureethylester 18+2) weiter gereinigt wird. Nach dem Einengen der Produktfraktion (cis-/ trans-Isomerengemisch) bis zur Gewichtskonstanz erhält man die Ausgangsverbindung als hellgelbes, sehr zähes Öl. Ausbeute: 10,4 g.10.85 g acetoacetic acid- [3- (4-diphenylmethylenepiperidyl-1) propyl] - ester, 4.18 g 3-nitrobenzaldehyde, 2 ml acetic acid and 0.2 ml piperidine are in 100 ml of benzene on a water separator as long as under reflux  Boil heated until the theoretically expected amount of water has deposited (after a reaction time of 3 hours). The reaction solution after cooling is diluted with 100 ml of ethyl acetate and successively with 50 ml saturated sodium bicarbonate solution and 2 times washed with 50 ml of water. After drying the organic Phase with sodium sulfate and concentration of the filtered solution is obtained the crude title compound as a viscous, dark brown oil that passes through Chromatography over 3 × 25 cm silica gel (eluent: methylene chloride / - Ethyl acetate 18 + 2) is further purified. After narrowing the Product fraction (cis / trans isomer mixture) to constant weight the starting compound is obtained as a light yellow, very viscous oil. Yield: 10.4 g.

Analog wird 2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-[2-(4diphenylmethylenpiperidyl- 1)-ethyl]-ester aus Acetessigsäure-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl- 1)-ethyl]-ester und 3-Nitrobenzaldehyd hergestellt. Ausbeute: 60% der Theorie (nach Chromatographie); zähes rot-braunes Öl.Analogously, 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid- [2- (4diphenylmethylene piperidyl- 1) -ethyl] -ester from acetoacetic acid- [2- (4-diphenylmethylenepiperidyl- 1) -ethyl] ester and 3-nitrobenzaldehyde. Yield: 60% of the Theory (after chromatography); viscous red-brown oil.

b) Acetessigsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-esterb) Acetoacetic acid [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester

10 g 3-(4-Diphenylmethylenpiperidyl-1)-propanol werden in 70 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen der klaren Lösung auf -10°C tropft man 6,4 ml einer 50%-igen Lösung von Diketen in Aceton so zu, daß die Temperatur konstant bleibt. Nach Rühren und Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht wird der Ansatz im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Das erhaltene hellgelbe, zähe Öl wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 12 g.10 g of 3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propanol are dissolved in 70 ml of absolute Dissolved methylene chloride. After cooling the clear solution to -10 ° C 6.4 ml of a 50% solution of diketene in acetone are added dropwise so that the temperature remains constant. After stirring and warming to room temperature overnight, the batch is applied in a high vacuum to constant weight constricted. The light yellow, viscous oil obtained is without further Cleaning used for the next stage. Yield: 12 g.

Analog wird Acetessigsäure-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester aus 3-(4-Diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethanol und Diketen hergestellt und als Rohprodukt (hellgelbes zäh-viskoses Öl) direkt weiter umgesetzt. Analogous is acetoacetic acid [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester made from 3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethanol and diketene and directly implemented as a raw product (light yellow viscous viscous oil).  

c) 3-(4-Diphenylmethylenpiperidyl-1)-propanolc) 3- (4-Diphenylmethylene piperidyl-1) propanol

10 g 4-Diphenylmethylenpiperidin-hydrochlorid werden zusammen mit 0,1 g Benzyltrimethylammoniumchlorid, 6,4 g 3-Brompropanol und 22 ml 4 N Natronlauge in 100 ml Methylenchlorid unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 26 Stunden Reaktionszeit läßt man den Ansatz abkühlen, trennt von der wässerigen Phase ab und wäscht die organische Phase noch 2 mal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Einengen der mit Natriumsulfat getrockneten organischen Phase wird das erhaltene bräunliche Öl mit 300 ml Petrolether (Siedebereich 100-140°C) in der Siedehitze behandelt und die Lösung von unlöslichem Rückstand abdekantiert. Nach Einengen der Lösung erhält man die Ausgangsverbindung als zähes, bräunliches Harz, das für die folgende Stufe direkt eingesetzt wird. Ausbeute: 10,4 g. Die Ausgangsverbindung läßt sich aus Petrolether (Siedebereich 100-140°C) in feinen Nädelchen vom Schmp. 99-101°C auskristallisieren.10 g of 4-diphenylmethylene piperidine hydrochloride together with 0.1 g Benzyltrimethylammonium chloride, 6.4 g of 3-bromopropanol and 22 ml of 4 N sodium hydroxide solution heated to boiling under reflux in 100 ml of methylene chloride. After a reaction time of 26 hours, the mixture is allowed to cool, separated from from the aqueous phase and washes the organic phase 2 more times 100 ml of water each. After concentrating those dried with sodium sulfate organic phase, the brownish oil obtained with 300 ml of petroleum ether (Boiling range 100-140 ° C) treated at the boiling point and the solution decanted from insoluble residue. After concentrating the solution the starting compound is obtained as a tough, brownish resin which is suitable for the following stage is used directly. Yield: 10.4 g. The initial connection can be obtained from petroleum ether (boiling range 100-140 ° C) Crystallize fine needles with a melting point of 99-101 ° C.

Analog wird 2-(4-Diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethanol aus 4-Diphenylmethylenpiperidin- hydrochlorid und 2-Bromethanol erhalten. Ausbeute: 52% der Theorie.Analogously, 2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethanol is made from 4-diphenylmethylene piperidine hydrochloride and 2-bromoethanol obtained. Yield: 52% of theory.

d) 4-Diphenylmethylenpiperdin-hydrochloridd) 4-diphenylmethylene piperdine hydrochloride

4,1 g Diphenylpiperidyl-4-carbinol-hydrochlorid (INN: Azacyclonol) werden in 15 ml Dioxan und 15 ml konzentrierter Salzsäure über Nacht unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Volumen der abgekühlten Lösung wird langsam auf die Hälfte eingeengt, dabei kristallisiert die farblose Titelverbindung in scharfkantigen, feinen Nadeln analysenrein aus. Schmp. 278-281°C (Zersetzung); Ausbeute: 3,4 g. 4.1 g of diphenylpiperidyl-4-carbinol hydrochloride (INN: azacyclonol) in 15 ml of dioxane and 15 ml of concentrated hydrochloric acid overnight Reflux heated to boiling. The volume of the cooled solution becomes slowly concentrated to half, the colorless crystallizes Pure title compound in sharp-edged, fine needles. Mp 278-281 ° C (decomposed); Yield: 3.4 g.  

2. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester-fumarat2. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester fumarate

Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 3,06 g 2-Acetyl-3-(3- nitrophenyl)-acrylsäure-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester und 0,69 g 3-Aminocrotonsäuremethylester.
Ausbeute: 1,7 g; Schmp.: 192-193°C.Analogously to Example 1, the title compound is obtained from 3.06 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid [2- (4-diphenylmethylenepiperidyl-1) ethyl] ester and 0.69 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester.
Yield: 1.7 g; Mp: 192-193 ° C.

3. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydrochlorid3. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-fluorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester hydrochloride

3,5 g 3-Aminocrotonsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester und 2 g 2-Acetyl-3-(3-fluorphenyl)-acrylsäuremethylester werden in 100 ml 2-Propanol und 0,1 ml Eisessig 7 h unter Rückfluß und N2-Begasung zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit etherischer Salzsäure versetzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält die analysenreine Titelverbindung vom Schmp. 165-166°C als feine Nadeln nach dem Umkristallisieren in Essigsäureethylester/Chloroform (1:1). Ausbeute: 3,2 g.3.5 g of 3-aminocrotonic acid- [3- (4-diphenylmethylene-piperidyl-1) -propyl] ester and 2 g of 2-acetyl-3- (3-fluorophenyl) -acrylic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of 2-propanol and 0.1 ml of glacial acetic acid heated to boiling under reflux and N 2 gassing for 7 h. The cooled reaction mixture is mixed with ethereal hydrochloric acid and worked up as in Example 1. The analytically pure title compound with a melting point of 165-166 ° C. is obtained as fine needles after recrystallization in ethyl acetate / chloroform (1: 1). Yield: 3.2 g.

a) 3-Aminocrotonsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-estera) 3-Aminocrotonic acid- [3- (4-diphenylmethylenepiperidyl-1) propyl] ester

3,9 g Acetessigsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester werden in 150 ml mit Ammoniak gesättigtem 2-Propanol gelöst. In die Lösung wird nach Abkühlen auf 5°C noch ca. 5 h ein schwacher Ammoniak-Strom eingeleitet und die Lösung anschließend bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Das erhaltene gelbliche Öl (38 g) wird direkt weiter umgesetzt.3.9 g of acetoacetic acid- [3- (4-diphenylmethylenepiperidyl-1) propyl] ester dissolved in 150 ml of 2-propanol saturated with ammonia. In the solution a weak ammonia stream is introduced for about 5 hours after cooling to 5 ° C and the solution was then concentrated to constant weight. The yellowish oil obtained (38 g) is directly reacted further.

4. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-isopropyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydrochlorid4. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-isopropyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester hydrochloride

Analog Beispiel 3 wird die Titelverbindung aus 3,12 g 3-Aminocrotonsäure- [3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester und 2,22 g 2-Acetyl-4-(3- nitrophenyl)-acrylsäureisopropylester als feine Nadeln (aus Essigsäureethylester/ Dichlormethan) vom Schmp. 211-212°C erhalten. Ausbeute: 2,6 g. Analogously to Example 3, the title compound is prepared from 3.12 g of 3-aminocrotonic acid [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester and 2.22 g of 2-acetyl-4- (3- Isopropyl nitrophenyl) acrylic acid as fine needles (from ethyl acetate / Dichloromethane) of mp. 211-212 ° C. Yield: 2.6 g.  

5. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)- propyl]-ester-fumarat5. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine- 3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) - propyl] ester fumarate

3,13 g Acetessigsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester, 1,03 g 3-Aminocrotonsäureethylester und 1,78 g 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)- benzaldehyd werden in 15 ml 2-Propanol und 0,1 ml Essigsäure 22 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird weitgehend eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Dichlormethan/ Ethanol (20:1) chromatographiert. Den Rückstand der eingeengten Produktfraktion überführt man in das Fumarat und fällt die Titelverbindung in Petrolether/Diethylether (4:1) amorph aus. Ausbeute: 1,4 g; Schmelzbereich: 88-96°C.3.13 g of acetoacetic acid- [3- (4-diphenylmethylenepiperidyl-1) propyl] ester, 1.03 g of 3-aminocrotonic acid ethyl ester and 1.78 g of 3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) - Benzaldehyde in 15 ml of 2-propanol and 0.1 ml of acetic acid under 22 h Reflux heated to boiling. The cooled reaction mixture is largely concentrated and the residue on silica gel with dichloromethane / Chromatographed ethanol (20: 1). The residue of the restricted product fraction is transferred into the fumarate and the title compound falls into Petroleum ether / diethyl ether (4: 1) amorphous. Yield: 1.4 g; Melting range: 88-96 ° C.

6. 4-(Benzo[c][1,2,5]oxdiazolyl-4)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5- dicarbonsäure-3-ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]- ester-fumarat6. 4- (Benzo [c] [1,2,5] oxdiazolyl-4) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5- dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] - ester fumarate

Analog Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung aus 1,16 g 3Aminocrotonsäureethylester, 3,52 g Acetessigsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)- propyl]-ester und 1,33 g Benzo[c][1,2,5]oxdiazol-4-aldehyd nach 22 h Reaktionszeit als amorph ausgefälltes farbloses Pulver vom Schmelzbereich 107-120°C. Ausbeute: 1,7 g.Analogously to Example 5, the title compound is obtained from 1.16 g of 3-minocrotonic acid ethyl ester, 3.52 g acetoacetic acid- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) - propyl] ester and 1.33 g of benzo [c] [1,2,5] oxdiazol-4-aldehyde after a reaction time of 22 h as an amorphous, colorless powder from the melting range 107-120 ° C. Yield: 1.7 g.

7. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester-maleat7. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester maleate

Analog Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung aus 1,04 g 3Aminocrotonsäuremethylester, 3,52 g Acetessigsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)- propyl]-ester und 1,26 g 2-Chlorbenzaldehyd nach 20 h Reaktionszeit als amorph ausgefälltes farbloses Pulver vom Schmelzbereich 111-125°C. Ausbeute: 1,3 g.Analogously to Example 5, the title compound is obtained from 1.04 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester, 3.52 g acetoacetic acid- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) - propyl] ester and 1.26 g of 2-chlorobenzaldehyde after 20 h reaction time as amorphous, colorless powder with a melting range of 111-125 ° C. Yield: 1.3 g.

8. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester-hydrochlorid8. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-cyanophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester hydrochloride

Analog Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung aus 1,3 g 3-Aminocrotonsäuremethylester, 3,92 g Acetessigsäure-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl- 1)-propyl]-ester und 1,31 g 3-Cyanbenzaldehyd nach 20 h Reaktionszeit als amorph ausgefälltes farbloses Pulver vom Schmelzbereich 123-129°C. Ausbeute: 2,1 g. Analogously to Example 5, the title compound is obtained from 1.3 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester,  3.92 g acetoacetic acid- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl- 1) -propyl] ester and 1.31 g of 3-cyanobenzaldehyde after 20 h reaction time as Amorphous, colorless powder with a melting range of 123-129 ° C. Yield: 2.1 g.  

Gewerbliche AnwendbarkeitIndustrial applicability

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutischen Eigenschaften dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer langsam eintretenden, starken und langanhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie salidiuretische Eigenschaften.The compounds of the formula I according to the invention and their salts valuable properties that make them commercially viable. they are particularly effective vasodilators with coronary therapy Properties. The pharmacological activity of the invention Compounds that are paired with low toxicity especially in a slow, strong and long lasting Lowering blood pressure. In addition, the inventive Connections peripheral, coronary, cerebral and renal vasodilator as well salidiuretic properties.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik. Als vorteilhafte Eigenschaften sind beispielsweise zu nennen: der langsame Eintritt der Blutdrucksenkung, das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das lange Anhalten der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die nur geringe und bei wiederholter Gabe verschwindende Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.In its excellent effectiveness, which is paired with a low one Toxicity and the absence of significant side effects the compounds of the invention in surprising and advantageously from the compounds of the prior art. As Examples of advantageous properties are: the slow one Onset of lowering blood pressure, the extent of lowering blood pressure, the long-lasting lowering of blood pressure, good controllability of lowering blood pressure, the only slight and disappearing after repeated administration Heart rate increase, the excellent bioavailability, the big one therapeutic breadth, the lack of central side effects, the lack kinetic interactions with other substances, the absence of one Tolerance development, the balanced physical properties and the great stability.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebrale Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, renale Arterienverengung etc.) und Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen, in Betracht kommen. The excellent activity of the compounds of the invention Formula I and its salts allow its use in human medicine, primary (essential) and secondary as indications Hypertensions of all degrees of severity, coronary heart diseases (coronary insufficiency, Angina pectoris, myocardial infarction etc.), peripheral and cerebral Circulatory disorders (stroke, temporary cerebral circulatory disorders, renal artery narrowing etc.) and diseases that based on increased water and sodium retention come.  

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.Another object of the invention is therefore a method for Treatment of mammals, especially humans who are on one of the diseases mentioned above are ill. The process is characterized by that the sick individual is treated therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount of one or more Compounds of formula I administered.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.The invention also relates to the compounds of the formula I. for use in the treatment of the diseases mentioned.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.The invention also includes the use of compounds of the formula I in the manufacture of drugs to combat the above Diseases are used.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.Another object of the invention are pharmaceuticals, the one or contain several compounds of the general formula I.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.The pharmaceuticals are made according to the known and known to the expert Process manufactured. The medicinal products according to the invention pharmacologically active compounds (= active ingredients) either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical Excipients in the form of tablets, coated tablets, capsules, suppositories, Patches (e.g. as TTS), emulsions, suspensions or solutions used, the active ingredient content advantageously is between 0.1 and 95%.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.Which excipients are suitable for the desired pharmaceutical formulations are familiar to a person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, gel pictures, suppository bases, tablet Excipients and other active ingredient carriers can, for example, antioxidants, Dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, Preservatives, solubilizers, dyes or especially permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) be used.

Die Wirkstoffe können oral oder parenteral (insbesondere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden. The active substances can be administered orally or parenterally (especially perlingually, intravenously or percutaneously).  

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschließender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.In general, it has proven to be beneficial in human medicine proven the active ingredient (s) when given orally in a daily dose from about 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight, if desired in the form of several, preferably 1 to 4 individual doses To achieve the desired result. At a Parenteral treatment can be similar or (especially in the intravenous administration of the active substances) usually lower Dosages are used. With inclusive dosage given a lower dose at the start of treatment, then slowly switched to a higher dose. After reaching the desired one Therapy success is reduced again to a lower dose.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.The determination of the optimal dosage and required The nature of the active ingredients can be determined by any specialist of his specialist knowledge easily.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, β-Rezeptorenblocker, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Propanolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-Gesamtkaloide etc. enthalten. Should the compounds of the invention and / or their salts for treatment of the diseases mentioned can be used pharmaceutical preparations also include one or more other pharmacological active components of other drug groups, like others Vasodilators, antihypertensives, β-receptor blockers, diuretics, saluretics, Alkaloids, etc., such as nifedipine, dihydralazine, propanolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazide, hydrochlorothiazide, reserpine, dihydroergocristine, rescinnamine, Total rauwolfia kaloids etc. included.  

Pharmakologiepharmacology

Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Modell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.The antihypertensive activity of the compounds according to the invention can be demonstrated on the model of the spontaneously hypertensive rat.

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6 Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm ♂, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (RR ≦λτ 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe.To determine the antihypertensive effect, the ones listed below are used Connections in the specified doses on four consecutive Days with 6 rats each (strain SHR / N / Ibm / Bm ♂, 250-350 g) genetic high pressure (RR ≦ λτ 180 mmHg) once a day using Gavage administered. Blood pressure is measured 6 times and optionally 2 or 24 hours after substance administration.

Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36°C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20-40 Min. nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung des systolischen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et al.: Microprocessor- based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswertung graphisch aufgezeichnet.The blood pressure measurement is made in a heat chamber at 36 ° C to achieve better blood flow to the tail artery. For this the animals are placed in perforated perforated cages and 20-40 Measured min. After warm-up begins. For measuring the systolic arterial pressure becomes an annular cuff with inflatable Rubber membrane to prevent circulation and a ring-shaped Piezo crystal pickup to capture the pulse waves on the tail postponed. After the blood flow in the Tail artery, the cuff pressure is continuously reduced. The Recurrence of the pulse waves during pressure relief is automatically considered to be more systolic Blood pressure recognized and printed (Bühler, R. et al .: Microprocessor based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, pp. 410-413). Pulse signals and pressure curve are recorded graphically for evaluation.

Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft. In order to get used to the measuring process, the animals are tested 14 Trained for days. In the second week of training there will be blood pressure pre-readings raised. Animal groups that receive substance are against one Control group checked.  

In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende Nummern gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet sind: In the table below, the examined connections are identified by consecutive numbers, which are assigned as follows:

Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.Table I gives the representatives of the compounds of the invention Percentage decrease in blood pressure after oral administration at the Rat again.

Tabelle I Table I

%-Änderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p. o.-Applikation an vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis); die Dosis in mg/kg ist auf die freie Base berechnet. % Changes (BP) in genetically hypertensive rats after a single po application for four consecutive days (N = 6 / dose); the dose in mg / kg is calculated on the free base.

Claims (22)

1. Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I worin Ar einen Cyclus der Formel darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin (-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel oder bedeutet,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6- alkyl, C3-C7-alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryloxy-C1-C6- alkyl bedeuten,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxycarbonyl, C2-C5-acyl, Amino oder Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino bedeuten, R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, Amino, Mono- oder Di- C1-C4-alkylamino oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes C1-C4-alkoxy bedeuten,
A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen bedeutet, das durch C1-C4-alkoxy oder Aryl substituiert sein kann,
und ihre Salze.1. Substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid derivatives of the general formula I wherein Ar is a cycle of the formula represents in which Y represents oxygen (O), sulfur (S), vinylene (-CH = CH-), azomethine (-CH = N-) or a group of the formula or means
R1, R2 and R3 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 alkoxyalkyl, aryl, aryl-C 1 -C 6 alkyl or aryloxy-C 1 -C 6 alkyl ,
R4 and R5 are identical or different and are hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 alkyl, Are C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 2 -C 5 acyl, amino or mono- or di-C 1 -C 4 alkylamino, R6, R7, R8 and R9 are identical or different and are hydrogen, hydroxyl, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono- or di- C 1 -C 4 alkylamino or completely or partially substituted by fluorine-substituted C 1 -C 4 alkoxy,
A denotes straight-chain or branched C 2 -C 5 alkylene, which can be substituted by C 1 -C 4 alkoxy or aryl,
and their salts. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Ar den in Anspruch 1 genannten Cyclus darstellt, in dem Y Vinylen (-CH=CH-) bedeutet, und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und A die in Anspruch 1 angebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein Ar the in claim 1 represents the cycle in which Y is vinylene (-CH = CH-) means, and R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and A which in claim 1 have indicated meanings, and their salts. 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Ar den in Anspruch 1 genannten Cyclus darstellt, in dem Y bedeutet, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten und R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 und A die in Anspruch 1 angebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.3. Compounds of formula I according to claim 1, wherein Ar represents the cycle mentioned in claim 1, in which Y means R4 and R5 are hydrogen and R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 and A have the meanings given in Claim 1, and their salts. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 C1-C4- alkyl, R2 C1-C4-alkyl, R3 C1-C4-alkyl oder C3-C5-alkoxyalkyl, R4 Wasserstoff, Chlor, Nitro, Methyl oder Methoxy, R5 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethyl oder Acetyl, R6 Wasserstoff oder Methoxy, R7 Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, R8 Wasserstoff oder Methoxy, R9 Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze. 4. Compounds according to any one of claims 1 to 3, wherein R1 is C 1 -C 4 alkyl, R2 C 1 -C 4 alkyl, R3 C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 5 alkoxyalkyl, R4 is hydrogen, Chlorine, nitro, methyl or methoxy, R5 hydrogen, chlorine, fluorine, nitro, cyano, methyl, methoxy, difluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethyl or acetyl, R6 hydrogen or methoxy, R7 hydrogen, hydroxy, chlorine , Methyl, methoxy, difluoromethoxy or 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, R8 is hydrogen or methoxy, R9 is hydrogen, hydroxy, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy or 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy and A is ethylene or propylene , and their salts. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 Methyl, R2 Methyl, R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl, R4 Wasserstoff, R5 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder Trifluormethyl, R6 Wasserstoff, R7 Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, R8 Wasserstoff, R9 Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Methyl, Methoxy, Difluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.5. Compounds according to any one of claims 1 to 3, wherein R1 is methyl, R2 Methyl, R3 methyl, ethyl or methoxyethyl, R4 hydrogen, R5 hydrogen, Chlorine, fluorine, nitro, cyano, methyl, methoxy, difluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy or trifluoromethyl, R6 hydrogen, R7 Hydrogen, hydroxy, chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy or 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, R8 hydrogen, R9 hydrogen, hydroxy, Chlorine, methyl, methoxy, difluoromethoxy or 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy and A represents ethylene or propylene, and their salts. 6. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1 Methyl, R2 Methyl, R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl, R4 Wasserstoff oder Chlor, R5 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano, Difluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder Trifluormethyl, R6 Wasserstoff, R7 Wasserstoff oder Methoxy, R8 Wasserstoff, R9 Wasserstoff oder Methoxy und A Ethylen, Propylen, Butylen, 1,1-Dimethylethylen oder 2,2-Dimethylethylen bedeutet, und ihre Salze.6. Compounds according to claim 2, wherein R1 is methyl, R2 is methyl, R3 Methyl, ethyl or methoxyethyl, R4 hydrogen or chlorine, R5 hydrogen, Chlorine, fluorine, nitro, cyano, difluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy or trifluoromethyl, R6 hydrogen, R7 hydrogen or methoxy, R8 is hydrogen, R9 is hydrogen or methoxy and A is ethylene, propylene, Butylene, 1,1-dimethylethylene or 2,2-dimethylethylene, and their salts. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar Phenyl, 2-Nitrophenyl, 3- Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)- phenyl, 3-(1,1,2,1-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 2-Difluormethoxy- phenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl, R1 Methyl, R2 Methyl, R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl, R6 Wasserstoff, R7 Wasserstoff oder Methoxy, R8 Wasserstoff, R9 Wasserstoff oder Methoxy und A Ethylen, Propylen, Butylen, 1,1-Dimethylethylen oder 2,2-Dimethylethylen bedeutet, und ihre Salze.7. Compounds according to claim 1, wherein Ar is phenyl, 2-nitrophenyl, 3- Nitrophenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 2- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) - phenyl, 3- (1,1,2,1-tetrafluoroethoxy) phenyl, 2-difluoromethoxy- phenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl or 3-trifluoromethylphenyl, R1 methyl, R2 methyl, R3 methyl, ethyl or Methoxyethyl, R6 hydrogen, R7 hydrogen or methoxy, R8 hydrogen, R9 is hydrogen or methoxy and A is ethylene, propylene, butylene, 1,1-dimethylethylene or 2,2-dimethylethylene means, and their salts. 8. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R1 Methyl, R2 Methyl, R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl, R4 Wasserstoff, R5 Wasserstoff, R6 Wasserstoff, R7 Wasserstoff oder Methoxy, R8 Wasserstoff, R9 Wasserstoff oder Methoxy, und A Ethylen, Propylen, Butylen, 1,1-Dimethylethylen oder 2,2-Dimethylethylen bedeutet, und ihre Salze.8. Compounds according to claim 3, wherein R1 is methyl, R2 is methyl, R3 Methyl, ethyl or methoxyethyl, R4 hydrogen, R5 hydrogen, R6 Hydrogen, R7 hydrogen or methoxy, R8 hydrogen, R9 hydrogen or methoxy, and A ethylene, propylene, butylene, 1,1-dimethylethylene or 2,2-dimethylethylene, and their salts. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar die Bedeutung 2-Nitrophenyl oder 3-Nitrophenyl hat, R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung C1-C6-alkyl oder c3-C7-alkoxyalkyl haben, A geradkettiges oder verzweigtes C2-C5-alkylen darstellt und R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff bedeuten, und ihre Salze. 9. Compounds according to claim 1, in which Ar is 2-nitrophenyl or 3-nitrophenyl, R1, R2 and R3 are identical or different and are C 1 -C 6 alkyl or c 3 -C 7 alkoxyalkyl, A represents straight-chain or branched C 2 -C 5 alkylene and R6, R7, R8 and R9 are hydrogen, and their salts. 10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar 2-Nitrophenyl oder 3-Nitrophenyl, R1 Methyl, R2 Methyl, R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl, R6 Wasserstoff, R7 Wasserstoff, R8 Wasserstoff, R9 Wasserstoff und A Ethylen oder Propylen bedeutet, und ihre Salze.10. Compounds according to claim 1, wherein Ar is 2-nitrophenyl or 3-nitrophenyl, R1 methyl, R2 methyl, R3 methyl, ethyl or methoxyethyl, R6 Hydrogen, R7 hydrogen, R8 hydrogen, R9 hydrogen and A Means ethylene or propylene, and their salts. 11. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-- 3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester, 4-(3-Cyanphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-- methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3- methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-2-methyl-propyl]-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3- ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxi)-phenyl]-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)- propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxi)-phenyl]-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)- ethyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (2-methoxiethyl)-5-[2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- (2-methoxiethyl)-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3- methyl-5-(3-[4-methoxiphenyl)-methylenpiperidyl-1]-propyl)-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3- methyl-5-[4-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-butyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3- methyl-5-[1,1-dimethyl-2-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-ethyl]-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxi-phenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure- 3-ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3- [3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxi)-phenyl]-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)- propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-difluormethoxiphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure- 3-ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester, 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsä-ure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester, 4-(2,1,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]- ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3- methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluromethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester, 4-(2-Cyanphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3-- ethyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester und ihren Salzen.11. Connection selected from the group consisting of
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester , 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] - ester, 4- (3-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester ,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [2- (4-diphenylmethylene-piperidyl-1) -2-methyl- propyl] ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-ethyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) -propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- ( 4-diphenylmethylene piperidyl-1) -propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- ( 4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- (2-methoxyethyl) -5- [2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) ethyl ] ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- (2-methoxyethyl) -5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl- 1) -propyl] ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- (3- [4-methoxiphenyl ) -methylene-piperidyl-1] -propyl) -ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [4- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) butyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [1,1-dimethyl-2- (4-diphenylmethylene piperidyl-1 ) -ethyl] -ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-difluoromethoxyphenyl) pyridine-3,5-dica-rbonic acid-3-ethyl-5- [3- (4th -diphenylmethylene-piperidyl-1) -propyl] -ester, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3- [3- (4-diphenylmethylene-piperidyl- 1) -propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- ( 4-diphenylmethylene piperidyl-1) -propyl] ester,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-difluoromethoxiphenyl) pyridine-3,5-dica-rbonic acid-3-ethyl-5- [3- (4-diphenylmethylene-piperidyl-1) propyl] - ester, 4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl ] esters, 4- (2,1,3-benzoxdiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl-5- [3- ( 4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-fluorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene-piperidyl-1) propyl] ester ,
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluromethylphenyl) pyridine-3,5-dica-rbonic acid-3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene-piperidyl-1) propyl] - ester, 4- (2-cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester and their salts. 12. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-- 3-methyl-5-[3-(4-diphenylmethylenpiperidyl-1)-propyl]-ester und seine Salze.12. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid - 3-methyl-5- [3- (4-diphenylmethylene piperidyl-1) propyl] ester and his salts. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man13. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 and its salts, characterized in that one a) Zimtsäurederivate der Formel II mit Enaminderivaten der Formel III odera) cinnamic acid derivatives of the formula II with enamine derivatives of the formula III or b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV oderb) cinnamic acid derivatives of the formula II with ammonia and β- ketocarboxylic acid derivatives of the formula IV or c) Enamine der Formel V mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI oderc) enamines of formula V with benzylidenecarboxylic acid derivatives of the formula VI or d) Ketoverbindungen der Formel VII mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oderd) keto compounds of the formula VII with ammonia and benzylidenecarboxylic acid derivatives of the formula VI, or e) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminen der Formel V und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, odere) aldehydes of the formula VIII with enamines of the formula V and β- ketocarboxylic acid derivatives of the formula IV, or f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oderf) aldehydes of the formula VIII with enamine derivatives of the formula III and Keto compounds of the formula VII, or g) 1,4-Dihydropyridine der Formel IX mit Diarylverbindungen der Formel X als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat darstellt.g) 1,4-dihydropyridines of the formula IX with diaryl compounds of formula X as such (s) or in the form of their salts and, if desired, subsequently obtained salts are converted into the free bases or bases obtained into the salts, where Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y and A has the meanings given in claim 1 and Z together with the carbonyl group to which it is attached represents a carboxyl group or a reactive carboxylic acid derivative. 14. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze.14. Medicament containing one or more compounds according to one or more of claims 1 to 12 and / or their pharmacologically acceptable Salts. 15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention beruhen.15. Compounds according to one or more of claims 1 to 12 and their pharmacologically acceptable salts for use in treatment and / or prophylaxis of hypertension, coronary heart disease, peripheral and cerebral circulation disorders and / or diseases, based on increased water or sodium retention.
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