DE3626421A1 - Peptid, pharmazeutisches mittel und verwendung desselben zur stimulierung der lipolyse - Google Patents
Peptid, pharmazeutisches mittel und verwendung desselben zur stimulierung der lipolyseInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Peptid und die Verwendung
desselben zur Stimulierung der Lipolyse im Fettgewebe.
Es ist bekannt, daß Proopiomelanocorticotropin (POMC) im
Molekül Peptidsequenzen aufweist, die stimulierend auf die
Lipolyse oder die Insulinsekretion wirken. Der C-terminale
Teil von POMC umfaßt ACTH und β-Lipotropin zusammen. Das
genannte β-Lipotropin (b-LPH) umfaßt wiederum die
Aminosäuresequenzen von β-Melanocyten-stimulierendem
Hormon (β-MSH), Met-Enkephalin und β-Endorphin.
β-Endorphin setzt sich aus insgesamt 31 Aminosäuren
zusammen. Es ist bekannt, daß β-Endorphin eine die
Insulinsekretion stimulierende Aktivität besitzt.
Die vom Hypothalamus und der Hypophyse ausgehende
Kontrolle des Lipidmetabolismus in Säugern kann sich an
drei Wirkzentren richten, nämlich an das Gehirn (z. B.
durch Beeinflussung der Nahrungsaufnahme), den
gastrointestinalen Trakt (z. B. durch Wirkung auf die
Nahrungsabsorption und die Pankreasfunktionen) und an das
Fettgewebe (z. B. durch Beeinflussung der
Lipidmobilisierung).
Es besteht ein Bedarf nach einem Wirkstoff zur Bekämpfung
bzw. Verhinderung von Übergewichtigkeit bei Mensch und
Tier. Dabei ist es erforderlich, daß dieser Wirkstoff auf
eines oder mehrere der vorstehend genannten Wirkzentren
bereits in physiologischen Konzentrationen wirkt und es
dabei nicht zum Auftreten toxischer Nebenerscheinungen
kommt. Der Wirkstoff soll den Stoffwechsel des Fettgewebes
entweder durch direkte Einwirkung auf das Fettgewebe oder
über Mediatoren regulieren. Im weiteren ist ein Wirkstoff
bevorzugt, der hinsichtlich seiner Zusammensetzung genau
definiert ist, in einfacher Weise in den erforderlichen
Mengen synthetisiert werden kann, und an welchem
exponierte Gruppen gegebenenfalls mit Hilfe von
Schutzgruppen vor einem vorzeitigen Abbau geschützt sind.
Die vorstehende Aufgabe wird durch ein Peptid der
folgenden Sequenz gelöst:
A-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-B-Lys-Asn-Ala-C-Lys-Lys-Gly-D
wobei A Wasserstoff oder das Pentapeptid Thyr-X-Gly-Phe-Y
bedeutet, wobei X Glycin oder Alanin darstellt, Y
Methionin oder Prolin bedeutet, B die Bedeutung von
Isoleucin oder Valin hat, C Tyrosin oder Histidin
darstellt und D Glutamin oder Glutaminsäure bedeutet.
Die vorstehenden Modifikationen gemäß den
unterschiedlichen Bedeutungen von B, C und D entsprechen
den genetisch vorliegenden Abweichungen der jeweiligen
Aminosäuren am C-terminalen Ende von Human- und
Schweine-β-Endorphin. Offensichtlich sind die in den
Positionen B, C und D angegebenen Aminosäuren nicht von
zentraler Bedeutung, so daß es denkbar ist, daß sie durch
weitere, insbesondere sterisch ähnliche Aminosäuren
ersetzt werden können.
Die in der vorstehenden Teilsequenz von β-Endorphin
vorliegenden Aminosäurereste stellen L-Aminosäurereste
dar. Es ist jedoch auch möglich, durch Austausch
bestimmter L-Aminosäuren gegen D-Aminosäuren in der
Teilsequenz, letztere resistenter gegenüber Abbau zu
machen.
Nach einer weiteren Ausführungsform gemäß der Erfindung
ist es bevorzugt, exponierte Gruppen in der
erfindungsgemäßen Peptidsequenz durch Einführung von
Schutzgruppen zu schützen. Dadurch soll das
erfindungsgemäße Peptidmolekül stabilisiert werden, und es
soll einem vorzeitigen Abbau desselben vorgebeugt werden.
Ein derart geschütztes Peptid gemäß der Erfindung weist
folgende allgemeine Formel auf:
wobei A Wasserstoff oder das Pentapeptid
bedeutet und X, Y, B, C und D die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, und die Schutzgruppen P die folgende
Bedeutung haben können:
Wasserstoff, Alkyl, wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, 2-Halogenalkyl, Benzyl, Alkoxy(alkyl)benzyl, wie 2,4-Dimethoxybenzyl, Dimethoxydimethylbenzyl, 1-Ferrocenylalkyl, wie Ferrocenylmethyl (Fem), Phenyl, Nitrophenyl, Nitrophenylsulfenyl (Nps), Alkoxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), 2-Halogenalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonyl (Tcboc), Benzyloxycarbonyl (Z), Alkoxy(alkyl)benzyloxycarbonyl, wie Dimethoxybenzyl und Dimethoxydimethylbenzyl (Ddz).
Wasserstoff, Alkyl, wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, 2-Halogenalkyl, Benzyl, Alkoxy(alkyl)benzyl, wie 2,4-Dimethoxybenzyl, Dimethoxydimethylbenzyl, 1-Ferrocenylalkyl, wie Ferrocenylmethyl (Fem), Phenyl, Nitrophenyl, Nitrophenylsulfenyl (Nps), Alkoxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), 2-Halogenalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonyl (Tcboc), Benzyloxycarbonyl (Z), Alkoxy(alkyl)benzyloxycarbonyl, wie Dimethoxybenzyl und Dimethoxydimethylbenzyl (Ddz).
Die Schutzgruppe P stellt vorzugsweise tert.-Butyl,
tert.-Butyloxycarbonyl,
2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonyl oder
Ferrocenylmethyl dar. Im besonderen Maße bevorzugt ist der
Ferrocenylmethylrest (siehe Publikation "Der
Ferrocenylmethyl(Fem)-Rest als hochlipophile und
chromophore Gruppe zur Maskierung von Peptidbindungen" von
H. Eckert und C. Seidel in Angewandte Chemie, 98 (1986),
S. 168-170). Die am N- oder C-Terminus der Peptidkette
und/oder an funktionellen Gruppen in den Seitenketten
mehrfunktioneller Aminosäuren und/oder an Amidfunktionen,
insbesondere Peptidbindungen des Peptids eingeführten
Schutzgruppen bewirken Änderungen in den
Löslichkeitseigenschaften und der Stabilität dieser
Peptid-Derivate; außerdem ermöglicht die Einführung von
Schutzgruppen die Manipulation bzw. Unterdrückung der
Sekundärstruktur der Peptid-Derivate, was Auswirkungen auf
die enzymatische Abbaubarkeit und die pharmakologische
Wirkung der Peptid-Derivate haben kann.
Die Erfindung umfaßt im weiteren ein pharmazeutisches
Mittel und ein Verfahren zur Herstellung des
erfindungsgemäßen Peptids sowie eines mit Schutzgruppen
versehenen Peptids. Die Synthese des erfindungsgemäßen
Peptids erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei
insbesondere auf die in den Patentanmeldungen P 27 47 724
und P 26 19 247 offenbarten Verfahren verweisen wird.
Im weiteren sieht die Erfindung die Verwendung des
vorstehend genannten Peptids zur Stimulierung der Lipolyse
vor. Insbesondere eignet sich das Peptid gemäß der
Erfindung zur Verabreichung als Appetitzügler bei Mensch
und Tier.
Als Verabreichungsformen eignen sich alle üblicherweise
für Peptide vorgesehenen Verabreichungsformen. Besonders
bevorzugt ist die intravenöse Verabreichung sowie die
intranasale.
Die Verabreichungsmengen sind abhängig vom Zustand und dem
Alter des Patienten sowie der Verabreichungsform. Versuche
an Fettzellen von Kaninchen haben ergeben, daß bereits
Konzentrationen von 10-6 bis 10-8 M des
erfindungsgemäßen Peptids eine deutliche Stimulierung der
Lipolyse in Fettzellen bewirken.
Die folgenden Versuche sollen die lipolytische Aktivität
der erfindungsgemäßen Peptidsequenz zeigen.
Es wurden insgesamt 30 unterschiedliche
Aminosäuresequenzen von β-Endorphin bzw. Teilsequenzen
desselben als Stimulatoren der Lipolyse an isolierten
Kaninchen-Fettzellen untersucht. Außerdem wurden
Untersuchungen an Adipozyten von Kaninchen unter
Nahrungsentzug durchgeführt.
Bei den nachfolgend aufgeführten β-Endorphin-Sequenzen
handelt es sich um synthetisch hergestellte Sequenzen
sowie um isoliertes und gereinigtes Human- und
Schweine-β-Endorphin.
Das für die Untersuchungen dienende perirenale Fettgewebe
stammte von weiblichen Kaninchen (Körpergewicht zwischen 3
und 6,5 kg), wobei diese entweder ad libitum gefüttert, 12
bis 72 Stunden unter Nahrungsentzug gehalten oder 48
Stunden unter Nahrungsentzug und daraufhin 24 Stunden
erneut gefüttert wurden. Isolierte Fettzellen wurden nach
Rodbell (Metabolism of isolated fat cells, J. Biol. Chem.
239 (1964), S. 375) durch Abbau von Fettgewebe mit Hilfe
von Collagenasen, die im wesentlichen frei von
kontaminierenden spezifischen Proteasen waren, gewonnen.
Für die Lipolyseuntersuchung wurden ca. 70.000 Adipozyten
in 1 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer (ph 7,4), der 4%
entfettetes Rinderserumalbumin Fraktion V und 3 mM Glucose
enthielt, bei 37°C eine Stunde unter Schütteln inkubiert.
Die Peptide wurden in Konzentrationen von 10-6 bis
10-9 M den Zellen zugegeben. Die Überlebensfähigkeit der
Adipozyten wurde aufgrund ihres mikroskopischen Aussehens
und ihrer Fähigkeit, auf β-Lipotropin anzusprechen,
getestet. Die Inkubation wurde durch Eiskühlung und
4minütiges Zentrifugieren bei 12 000 g gestoppt. Der
erhaltene Unterstand wurde bei -35°C zur
Bestimmung von Glycerin tiefgefroren. Glycerin wurde mit
Hilfe eines automatisierten enzymatischen Verfahrens, wie
dies in Clin. Chem. 27 (1981) S. 512, beschrieben ist,
bestimmt.
Der folgenden Tabelle 1 sind die untersuchten
Aminosäuresequenzen zu entnehmen.
Von den insgesamt 28 unterschiedlichen Teilsequenzen des
β-Endorphins zeigten nur zwei eine lipolytische Aktivität,
nämlich β-Endorphin 6-31 und β-Endorphin (1-5)-(16-31). Im
weiteren wurde die lipolytische Aktivität von Human- und
Schweine-β-Endorphin bestimmt.
Aus diesem Ergebnis läßt sich ableiten, daß insbesondere
die Aminosäuren (16-31), nämlich ein 16er Peptid, zur
Stimulierung der Lipolyse erforderlich sind. Von Bedeutung
ist, daß eine Eliminierung der letzten zwei Aminosäuren
am C-terminalen Ende oder der letzten 4 oder 5
Aminosäurereste den vollständigen Verlust der
lipolytischen Aktivität bewirkten. Daraus ist abzuleiten,
daß zur lipolytischen Wirkung insbesondere die
C-terminalen Aminosäuren von Bedeutung sind. Es zeigte
sich aber auch, daß zumindest ein Decahexapeptid
vorliegen muß, um eine Stimulierung der Lipolyse bewirken
zu können. Teilsequenzen, i.e. 25-31 oder 21-31, waren
lipolytisch inaktiv.
Im Gegensatz zu den C-terminalen Aminosäuren, scheinen die
N-terminalen Aminosäuren zur Stimulierung der Lipolyse
nicht von besonderer Bedeutung zu sein. N-terminale
Aminosäuresequenzen von β-Endrophin 1-5 (Met-Enkephalin)
bis zu β-Endorphin 1-17 (gamma-Endorphin) zeigten keine
lipolytische Wirkung; dies trifft ebenfalls für die
modifizierten Peptide Leu-Enkephalin,
D-Met²-Pro⁵-Enkephalinamid und das
Straussen-Sequenz-β-Endorphin 1-9 zu. Aus der Tatsache,
daß β-Endorphin (1-5)-(16-31) lipolytisch aktiv ist,
jedoch β-Endorphin 1-5 und β-Endorphin D-Ala²-Leu⁵
(1-5)-(16-29) inaktiv sind, läßt sich ableiten, daß für
die lipolytische Wirkung des β-Endorphins die
Aminosäuresequenz 16-31 von Bedeutung ist. Dabei kann die
Sequenz an den mit B, C und D bezeichneten Positionen
unterschiedliche Aminosäuren aufweisen.
Es wird angenommen, daß die C-terminalen Aminosäuren des
β-Endorphins, insbesondere das Decahexapeptid 16-31, an
Fettzellrezeptoren bindet, wie dies in jüngster Zeit für
Human-Komplement oder Lymphozyten gezeigt wurde. Dies
wurde im weiteren durch eigene Versuche bestätigt, wonach
eine Preinkubation von Adipozyten mit β-Endorphin 28-31 zu
einer Inhibierung der lipolytischen Aktivität von
β-Endorphin 1-31 führte.
Tabelle 2 gibt eine qualitative Aussage zur Aktivität der
untersuchten β-Endorphin-Sequenzen wieder.
Tabelle 3 gibt die quantitativen Ergebnisse zur
lipolytischen Wirkung von Human-β-Endorphin (1-5)-(16-31)
und 6-31 sowie als Vergleichssubstanzen Human- und
Schweine-β-Endorphin in Adipozyten von 12 Stunden lang
unter Nahrungsentzug gehaltenen Kaninchen (n = 6) wieder.
Claims (6)
1. Peptid der folgenden Sequenz
A-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-B-Lys-Asn-Ala-C-Lys-
Lys-Gly-Dwobei A Wasserstoff oder das Pentapeptid
Thyr-X-Gly-Phe-Y bedeutet, wobei X Glycin oder Alanin
darstellt, Y Methionin oder Prolin bedeutet, B die
Bedeutung von Isoleucin oder Valin hat, C Tyrosin oder
Histidin darstellt und D Glutamin oder Glutaminsäure
bedeutet.
2. Peptid nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es, wie nachstehend
angegeben, durch eine oder mehrere Schutzgruppen
geschützt ist:
wobei A Wasserstoff oder das Pentapeptid
bedeutet; P folgende Bedeutungen haben kann:Wasserstoff, Alkyl, wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl,
2-Halogenalkyl, Benzyl, Alkoxy(alkyl)benzyl, wie
2,4-Dimethoxybenzyl, Dimethoxydimethylbenzyl,
1-Ferrocenylalkyl, wie Ferrocenylmethyl (Fem), Phenyl,
Nitrophenyl, Nitrophenylsulfenyl (Nps), Alkoxycarbonyl,
wie tert.-Butyloxycarbonyl (Boc),
9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc),
2-Halogenalkoxycarbonyl, wie
2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonyl (Tcboc),
Benzyloxycarbonyl (Z), Alkoxy(alkyl)benzyloxycarbonyl,
wie Dimethoxybenzyl und Dimethoxydimethylbenzyl (Ddz);
und X, Y, B, C und D die vorstehend angegebene
Bedeutung haben.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch
gekennzeichnet, daß es in therapeutisch
wirksamer Menge ein Peptid bzw. ein mit Schutzgruppen
versehenes Peptid gemäß den Ansprüchen 1 oder 2
zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder
Exzipienten umfaßt.
4. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Mittel im
weiteren ein Schutzpeptid umfaßt.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3 oder 4,
dadurch gekennzeichnet, daß dasselbe in
einem Liposom vorliegt.
6. Verwendung des Peptids gemäß den Ansprüchen 1 und 2 zur
Stimulierung der Lipolyse.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863626421 DE3626421A1 (de) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Peptid, pharmazeutisches mittel und verwendung desselben zur stimulierung der lipolyse |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19863626421 DE3626421A1 (de) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Peptid, pharmazeutisches mittel und verwendung desselben zur stimulierung der lipolyse |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3626421A1 true DE3626421A1 (de) | 1988-02-11 |
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ID=6306692
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
DE19863626421 Withdrawn DE3626421A1 (de) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | Peptid, pharmazeutisches mittel und verwendung desselben zur stimulierung der lipolyse |
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DE (1) | DE3626421A1 (de) |
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1986
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