DE3616365A1 - Fuellmaterial zum fuellen von defekten und hohlraeumen in knochen - Google Patents
Fuellmaterial zum fuellen von defekten und hohlraeumen in knochenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Füllmaterial, welches sich zur Wiederherstellung oder Heilung von Knochengewebe eignet,
welches durch operative Entfernung eines Tumors oder durch äußere Verletzungen verlorengegangen ist.
ι Als Ersatzmaterial für harte Gewebe im lebenden Körper
<-L' wurden normalerweise verschiedene Metallegierungen und organische
Materialien eingesetzt. Diese Materialien sind jedoch darin nachteilig,daß einige von ihnen unter den Umgebungsbedingungen
im lebenden Körper gelöst oder anderweitig abgebaut werden oder daß andere dieser Materialien schädlich
für den lebenden Körper sind oder Fremdkörperreaktionen verursachen. In den letzten Jahren wurden keramische Materialien
entwickelt und zu diesem Zweck angewendet, weil sie ausgezeichnete Verträglichkeit mit lebenden Geweben
haben und von den vorstehend erwähnten Nachteilen frei sind. Unter diesen keramischen Materialien wurden künstliche
Knochen und Zähne aus Aluminiumoxid, Kohlenstoff, Tricalciumphosphat
oder Sinterkörper bzw. einkristalline Körper aus Hydroxylapatit entwickelt und haben wegen ihrer ausgezeichneten
Verträglichkeit mit dem lebenden Gewebe allgemeine Aufmerksamkeit erregt.
Diese bekannten künstlichen Knochen und Zähne sind jedoch wesentlich härter als das umgebende Knochengewebe, so daß
sie das den implantierten künstlichen Knochen oder Zahn umgebende benachbarte lebende Gewebe stimulieren. Dies führt
zur Resorption des Knochens, wodurch ein Lockerwerden des implantierten künstlichen Körpers oder Zahnes verursacht
wird. Wegen dieses Problems hat man keramische Materialien noch nicht allgemein für praktische Anwendungszwecke eingesetzt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Füllmaterial zum Füllen von Defekten und Hohlräumen in
Knochen zur Verfügung zu stellen, welches rasch die Bildung von neuem Knochengewebe fördert und eine einheitliehe
Struktur mit dem umgebenden Knochengewebe ausbildet.
Erfindungsgemäß soll ein Füllmaterial zum Füllen von
Defekten und Hohlräumen in Knochen geschaffen werden, welches ausgezeichnete Verträglichkeit mit lebenden Geweben
besitzt und keine Fremdkörperreaktionen verursacht.
Die vorstehenden und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung sind aus der nachstehenden ausführlichen Beschreibung
ersichtlich.
Gegenstand der Erfindung ist ein Füllmaterial zum Füllen von Defekten und Hohlräumen in Knochen, das eine Calciumphosphatverbindung
mit Apatit-Kristallstruktur enthält. Dieses Füllmaterial ist dadurch gekennzeichnet, daß es
eine Calciumphosphatverbindung der allgemeinenFormel
Ca (POJ OH (1,5C£m/ni-] ,70)
m 4 η
und ein für Knochen morphogenetisch wirksames Protein enthält.
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
Im Hinblick auf die Tatsache, daß neuer Knochen in der Nachbarschaft einer Calciumphosphatverbindung gebildet
wird, die in einen Defekt oder Hohlraum eines Knochens implantiert worden ist, wurde zuerst angestrebt, die
Eigenschaften von Calciumphosphatverbindungen zum Fördern der Knochenbildung auszunutzen. Die Calciumphosphatverbindung,
die für die Zwecke der Erfindung geeignet ist, ist eine Calciumphosphatverbindung mit der Kristallstruktur
des Apatits, die durch die folgende allgemeine Formel
Cam(PO4JnOH (1,5o4n/n=1,7O) dargestellt wird. Die Calciumphosphatverbindung,
die durch die vorstehende Grundformel
Ca (PO.) OH dargestellt wird, hat aufgrund der inhärenten m 4 η
Struktureigenschaften ihrer Apatit-Kristallstruktur die Tendenz, leicht verschiedene Ionen an ihren Ca-, PO.- oder
OH-Zentren einzuführen. Gemäß der Erfindung können diese Calciumphosphatverbindungen, die verschiedene Ionen enthalten,
angewendet werden, soweit sie Verträglichkeit mit lebendem Gewebe haben und soweit ihre Zusammensetzung in
dem Bereich liegt, der durch den Zusammenhang 1,50=m/n=1,70
festgelegt ist (m/n ist das Molverhältnis von Ca zu PO.). Wenn das Verhältnis m/n außerhalb des definierten Bereiches
liegt, wird die Verträglichkeit mit dem lebenden Körper vermindert und die fördernde Wirkung auf die Bildung von
neuem Knochen wird ebenfalls vermindert. Außerdem wird die Adsorption des für Knochen morphogenetischen Proteins an
der Calciumphosphatverbindung so stark vermindert, daß der synergistische Effekt des erfindungsgemäßen zusammengesetzten
Füllmaterials verschlechtert wird, wenn das Verhältnis m/n außerhalb des definierten Bereiches liegt.
Die in dem erfindungsgemäßen zusammengesetzten Füllmaterial vorliegende Calciumphosphatverbindung mit Apatit-Kristallstruktur
kann künstlich synthetisiert werden, beispielsweise mit Hilfe des Naßverfahrens, des Trockenverfahrens oder
des hydrothermalen Verfahrens, oder kann ein Material natürlichen Ursprungs sein, wie aus menschlichen oder tierischen
Knochen. Unabhängig davon, ob die Calciumphosphatverbindung ein künstlich synthetisiertes Material oder ein Material
mit natürlichem Ursprung ist, ist es wünschenswert, daß sie
bei einer Temperatur von nicht weniger als 4000C, vorzugsweise
nicht weniger als 6000C, gebrannt wird, damit sie das für Knochen morphogenetische Protein adsorbiert und somit
das erfindungsgemäße Füllmaterial hergestellt werden kann.
Wenn die Brenntemperatur unter 4000C liegt, wird die Menge
des durch das gebrannte Calciumphosphat adsorbierten für
Knochen morphogenetischen Proteins zu klein, um zu bewirken,
daß rasch neuer Knochen gebildet wird. Die obere Grenze für die Brenntemperatur unterliegt keiner speziellen
Beschränkung, sollte jedoch unterhalb der Zersetzungstemperatur für die Calciumphosphatverbindung mit Apatit-Kristallstruktur
liegen.
Die erfindungsgemäß eingesetzte Calciumphosphatverbindung kann in Form von Pulver, Granulat oder in Form eines porösen
Körpers eingesetzt werden, solange gewährleistet ist, daß sie das für Knochen morphogenetische Protein adsorbiert, um
so das erfindungsgemäße zusammengesetzte Füllmaterial zu erhalten. Ein poröser Körper wird besonders bevorzugt, da
das für Knochen morphogenetische Protein in der Weise in den Poren festgehalten.wird, daß dieses für Knochen morphogenetische
Protein in situ im Inneren der Calciumphosphatverbindung ohne dispergiert zu sein während langer Zeit vorliegt,
nachdem das Füllmaterial in einen Defekt oder Hohlraum in einem Knochen implantiert worden ist. Es ist außerdem
zu bevorzugen, daß der poröse Körper einen durchschnittlichen Porendurchmesser von nicht mehr als 320 μΐη, insbesondere
nicht mehr als 200 μΐη hat, damit die rasche Bildung
von neuem Knochen gewährleistet ist. Der poröse Körper aus der Calciumphosphatverbindung kann hergestellt werden,
indem ein poröser Träger aus organischem Material mit einer Aufschlämmung der Calciumphosphatverbindung getränkt wird
und das erhaltene Produkt gebrannt wird, um den aus dem organischen Material bestehenden porösen Träger zu verbrennen.
Eine Calciumphosphatverbindung mit Apatit-Kristallstruktur, die ein zeta-Potential von nicht mehr als - (minus) 0,1 mV
aufweist, wird besonders bevorzugt, weil eine solche Verbindung verbesserte Adsorptionsfähigkeit für das für Knochen
morphogenetische Protein besitzt und somit eine verbesserte Wirkung zur Förderung der Bildung von neuem Knochen zeigt.
Das zeta-Potential wird mit Hilfe der Strömungsmethode zur Potentialbestimmung gemessen. Im einzelnen wird die
zu messende Probe fein pulverisiert und in eine Testzelle so eingefüllt, daß ein Diaphragma gebildet wird, durch
welches eine Flüssigkeit (destilliertes Wasser) unter Anwendung eines Inertgases, wie Stickstoff, als Druckquelle
zwangsweise gedrückt wird, wobei die Potentialdifferenz zwischen den Endflächen der in Form eines Diaphragmas ausgebildeten
Probe gemessen wird. Das zeta-Potential wird errechnet, indem die Werte für den angewendeten Druck und
die gemessene Potentialdifferenz in die nachstehende Helmholtz-Smoluchowski-Gleichung eingesetzt werden:
zeta-Potential =
15
15
Darin bedeuten η den Koeffizienten der Viskosität in Poise (dPa.s) der Flüssigkeit, λ die spezifische Leitfähigkeit
(q~ .cm ) der Flüssigkeit,ε die Dielektrizitätskonstan
(-) der Flüssigkeit in Luft, E die gemessene Potentialdifferenz (mV) und P den angewendeten Gasdruck in cm H2O
(98,1 . Pa).
Das wesentliche Merkmal der Erfindung besteht in der Ausnutzung des synergistischen Effekts der Calciumphosphatverbindung
mit dem für Knochen morphogenetisch wirksamen
Protein, das auf die Calciumphosphatverbindung aufgetragen ist, um eine bemerkenswert raschere Bildung von Knochen zu
verursachen,als im Fall eines Füllmaterials, welches lediglieh
aus der Calciumphosphatverbindung besteht. Das für die Zwecke der Erfindung eingesetzte für Knochen morphogenetisch
wirksame Protein kann beispielsweise mit Hilfe des Verfahrens nach Urist et al. hergestellt werden. Das Verfahren
nach ürist umfaßt Verfahrensstufen des Entfernens von weichem Gewebe,
wie von muskulärem Periost, aus menschlichen Knochen oder Rinder-, Schweine- oder Kaninchenknochen, Zerkleinern des
Knochens in kleine Teilchen, Entfernen des Knochenmarkes aus den zerkleinerten Knochenteilchen, die dann mit Hilfe
eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (1:1) entfettet und mit einer 0,6n HCl-Lösung entkalkt werden,
erneutes Entfetten mit dem Gemisch aus Chloroform und Methanol (1:1), Zugabe einer 8-molaren LiCl-Lösung zu den
entfetteten und entkalkten Knochen, Waschen mit Wasser, Erhitzen und anschließende Gefriertrocknung.
Die so erhaltenen gefriergetrockneten Knochenteilchen werden in eine 4-molare Guanidin- Hydrochloridlösung
(mit einem Gehalt an 10 mMol N-Ethylmaleinimid und
1 mMol Phenylmethylsulfonylfluorid) gegeben und die lösliche
Fraktion wird filtriert und danach der Zentrifugalabscheidung unterworfen, wobei eine überstehende Fraktion
erhalten wird, die gegen das siebenfache Volumen an entionisiertem Wasser dialysiert wird. Die während der Dialyse
gebildete wasserunlösliche Fraktion wird durch Zentrifugalabscheidung gewonnen, mit Wasser gewaschen und gefriergetrocknet,
wobei das für Knochen morphogenetische Protein erhalten wird. Das so zubereitete für Knochen morphogenetische
Protein kann durch Gelfiltration gereinigt werden und es wird bevorzugt, das so gereinigte Produkt einzusetzen,
Es ist natürlich wünschenswert, daß für ein Füllmaterial zur Implantation in den menschlichen Körper ein knochen-morphogenetisches
Protein eingesetzt wird, welches aus menschlichem Knochen gewonnen worden ist, und daß zur Implantation
in ein Tier ein knochen-morphogenetisches Protein verwendet wird, welches aus Knochen des betreffenden Tieres gewonnen
wurde.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen zusammengesetzten Füllmaterials, in welchem ein für Knochen morphogenetisches
Protein auf eine Calciumphosphatverbindung mit Apatit-Kristallstruktur als Träger aufgetragen ist, kann das wie
vorstehend zubereitete knochen-morphogenetische Protein
erneut in einer 4-molaren Guanidin-Chlorwasserstoffsäure-Lösung gelöst, mit einer Calciumphosphatverbindung versetzt,
durch einen Dialyseschlauch dialysiert und danach gefriergetrocknet
werden.
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher anhand von Beispielen beschrieben. In den nachstehenden Beispielen
wird das knochen-morphogenetisch wirksame Protein kurz als KMP und die Calciumphosphatverbindung mit Apatit-Kristallstruktur
kurz als HAp bezeichnet. Die pulverförmige HAp wurde durch Synthese mit Hilfe des Naßverfahrens und anschließendes
Brennen und Pulverisieren hergestellt. Die HAp in Granulatform wurde durch Granulieren des pulverförmigen
HAp mit Hilfe eines Drehgranulators (rolling granulator) und anschließendes Brennen hergestellt. Der
poröse Körper aus HAp wurde durch Imprägnation unter Verwendung einer Aufschlämmung von HAp-Pulver und anschliessendes
Brennen hergestellt. Das KMP wurde mit Hilfe des Verfahrens nach Urist aus Kaninchenknochen gewonnen. Jede
HAp wurde zu einer Lösung von KMP in einer 4-molaren
Guanidin-Chlorwasserstoffsäurelösung zugefügt, wonach das
Gemisch durch einen Dialyseschlauch dialysiert und gefriergetrocknet wurde, um jedes der Füllmaterialien herzustellen.
Mit Hilfe eines Bohrers mit einem Durchmesser von 4,5 mm wurden zylindrische Defekte in den Oberschenkelknochen
von Kaninchen ausgebildet. Die Defekte wurden mit porösen Körpern aus KMP-HAp und porösen Körpern aus HAp gefüllt,
die jeweils Abmessungen von 4 mm Durchmesser und 8 mm Länge hatten, bei 9000C calciniert worden waren, ein Verhältnis
Ca/P von 1,67 und durchschnittliche Porendurchmesser von 90 μπι, 200 um, 320 μπι bzw. 410 μΐη aufwiesen. Der Zustand
der Defekte nach dem Implantieren der erfindungsgemäßen Füllmaterialien wurde untersucht.
Als Ergebnis zeigte sich, daß die Bildung von neuem Knochen in allen Defekten nach Ablauf von zwei Wochen nach der Implantation
festgestellt wurde. Das Wachstum von neuem Knochen in den Defekten, in die KMP-HAp-poröse Körper implantiert
worden waren, erreichte einen höheren Wert und das stärkste Knochenwachstum wurde in den Defekten beobachtet,
die mit porösen Körpern aus KMP-HAp mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von nicht mehr als 320 μπι
gefüllt worden waren. Die nach Ablauf von vier Wochen bzw. acht Wochen beobachteten Ergebnisse waren insofern den
Ergebnissen nach Ablauf von zwei Wochen ähnlich, als das Wachstum von neuem Knochengewebe in den Defekten, in die
poröse Körper aus KMP-HAp implantiert worden waren, einen wesentlich höheren Grad erreicht hatte.
KMP-HAp-Granulat und HAp-Granulat (mit einem Granulatdurchmesser
von 1,0 bis 0,5 mm und einem Ca/P-Verhältnis von 1,67, hergestellt durch Brennen bei 10000C) wurden in Knochendefekte bei Kaninchen implantiert, die in gleicher Weise
wie in Beispiel 1 erzeugt worden waren, und der Zustand der Defekte nach dem Implantieren der Füllmaterialien wurde
untersucht.
Als Ergebnis wurde festgestellt, daß nach Ablauf von zwei Wochen nach der Implantation in beiden Defekten neues
Knochengewebe gebildet war und daß das Wachstum von neuem Knochengewebe in den Defekten, die mit dem KMP-HAp-Granulat
gefüllt worden waren, einen höheren Grad erreicht hatte.
Poröse Körper aus HAp mit einem Ca/p-Verhältnis von 1,35,
1,50, 1,67 bzw. 1,85 wurden durch Brennen bei einer Brenntemperatur von 6000C hergestellt und daraus wurden poröse
KMP-HAp-Körper (mit einem durchschnittlichen Porendurch-
messer von jeweils 90 um) hergestellt.
Die so erhaltenen porösen KMP-HAp-Körper wurden in Knochendefekte bei Kaninchen implantiert, die in gleicher Weise
wie in Beispiel 1 erzeugt worden waren, und der Zustand der Defekte nach der Implantation mit den Füllmaterialien
wurde untersucht. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß nach Ablauf von zwei Wochen nach der Implantation das Wachstum
von neuem Knochengewebe in den Defekten, die mit Füllmaterialien mit Ca/P-Verhältnissen von 1,50 und 1,67 gefüllt
worden waren, einen beträchtlichen Grad erreicht hatte, daß jedoch nur geringes Wachstum von neuem Knochengewebe in den Defekten beobachtet wurde, in welche die
Füllmaterialien mit einem Ca/P-Verhältnis von 1,35 und 1,85 implantiert worden waren.
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wurden außerdem zur Kontrolle poröse Körper in Defekte implantiert,
die lediglich aus HAp gebildet waren. Die mit den porösen 0 Vergleichskörpern aus HAp gefüllten Defekte wurden nach
Ablauf von zwei Wochen nach der Implantation untersucht. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Bildung von
neuem Knochengewebe in den Defekten, in welche die aus HAp bestehenden porösen Vergleichskörper implantiert
worden waren, geringer als in den Defekten war, in welche die entsprechenden porösen KMP-HAp-Körper implantiert
worden waren, wobei die Unterschiede besonders beträchtlich in den Fällen waren, in denen das Verhältnis Ca/P 1,50
bzw. 1,67 betrug.
Poröse HAp-Körper mit einem Ca/p-Verhältnis von 1,67
wurden hergestellt und bei 3000C, 4000C, 6000C, 9000C,
12000C und 13000C gebrannt. Daraus wurden dann entsprechende
poröse KMP-Hap-Körper hergestellt. Die so erhaltenen porösen Körper aus KMP-HAp wurden in Defekte in Oberschen-
kelknochen von Kaninchen implantiert, die in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erzeugt worden waren, und der
Zustand der Defekte nach der Implantation wurde untersucht. Die Ergebnisse zeigten, daß bemerkenswerte Bildung von
neuem Knochengewebe in den Defekten beobachtet wurde, in welche Füllmaterialien implantiert worden waren, die durch
Brennen bei 6000C oder höherer Temperatur erhalten worden
waren, daß jedoch das Wachstum von neuem Knochengewebe in dem Defekt, in den ein Füllmaterial implantiert worden ist,
das durch Brennen bei 4000C erhalten worden war, einen etwas niedrigeren Grad zeigte, als in den Defekten, die
mit Füllstoffen gefüllt wurden, die durch Brennen bei 6000C
oder höheren Temperaturen hergestellt worden waren. Im Gegensatz dazu wurde sehr geringes Wachstum von neuem
Knochengewebe in dem Defekt beobachtet, der mit einem durch Brennen bei 3000C erhaltenen Füllmaterial gefüllt worden
war.
Poröse Körper, die nur aus HAp bestanden, wurden in Kontrollversuchen nach der gleichen Verfahrensweise wie
vorstehend in Defekte implantiert. Der Zustand der Defekte, in welche die porösen HAp-Vergleichskörper implantiert
worden waren, wurde nach Ablauf von zwei Wochen nach der Implantation untersucht. Als Ergebnis zeigte sich, daß die
Bildung von neuem Knochengewebe in den mit den porösen Kontrollkörpern aus HAp gefüllten Defekten geringer war
als in den Defekten, in welche die entsprechenden porösen KMP-HAp-Körper implantiert worden waren, und daß die
Unterschiede besonders stark in Fällen waren, in denen die Füllmaterialien durch Brennen bei 6000C oder höheren Brenntemperaturen
hergestellt worden waren.
HAp-Pulver mit Ca/P-Verhältnissen von 1,55, 1,68 bzw. 1,74
wurden bei 6000C gebrannt und das zeta-Potential der HAp-Pulver
wurde unter Verwendung von destilliertem Wasser als
zwangsweise durchfließende Flüssigkeit bestimmt. Das zeta-Potential
des Pulvers mit einem Ca/P-Verhältnis von 1,55 betrug - 0,5 +^ 0,4 mV, das zeta-Potential des Pulvers mit
dem Ca/P-Verhältnis von 1,68 betrug - 0,8 +_ 0,5 mV und das zeta-Potential des Pulvers mit einem Ca/P-Verhältnis
von 1,74 betrug - 0,05 _+ 0,01 mV.
Das KMP wurde an jedem der pulverförmigen Materialien
adsorbiert, wobei ein KMP-HAp-Pulver erhalten wurde, welches in einen in gleicher Weise wie in Beispiel 1 erzeugten
Defekt eingefüllt wurde. Als Kontrolle wurde jedes der HAp-Pulver in einen gleichen Defekt eingefüllt.
Als Ergebnis wurde gefunden, daß die Bildung von neuem Knochengewebe in allen mit KMP-HAp-Pulver gefüllten Defekten
stattgefunden hatte und daß das Wachstum von neuem Knochengewebe in dem Defekt, der mit dem KMP-HAp-Pulver mit einem
Ca/P-Verhältnis von 1,74 geringer war, als in den Defekten, die mit den beiden anderen KMP-HAp-Pulverη gefüllt worden
waren. Das Wachstum von neuem Knochen in jedem der Defekte, die mit dem KMP-HAp-Pulver gefüllt worden waren, war stärker
als in dem Defekt, der mit dem entsprechenden HAp-Kontroll-Pulver gefüllt worden war, wobei die Unterschiede besonders
stark in Fällen waren, in denen das Ca/P-Verhältnis 1,55 und 1,68 betrug.
Claims (3)
1. Füllmaterial zum Füllen von Defekten und Hohlräumen
in Knochen, enthaltend eine Calciumphosphatverbin dung mit Apatit-Kristallstruktur, dadurch gekennzeichnet , daß es eine Calciumphosphatverbindung
der allgemeinen Formel
Cam(PO4JnOH (1,50*m/n=1,70)
und ein Knochen-morphogenetisches Protein enthält.
2. Füllmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumphosphatverbindung mit Apatit-Kristallstruktur
ein zeta-Potential von nicht mehr als - (minus) 0,1 mV, bestimmt unter Verwendung von destilliertem Wasser
als Flüssigkeit unter Zwangsströmung, aufweist.
3. Füllmaterial nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumphosphatverbindung mit
Apatit-Kristallstruktur in Form eines porösen Körpers vorhanden ist.
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1986
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