DE3590085C2

DE3590085C2 -

Info

Publication number: DE3590085C2
Application number: DE3590085A
Authority: DE
Inventors: Ryuichi Mita; Toshio Kawasaki Kanagawa Jp Katoh; Chojiro Higuchi; Akihiro Kamakura Kanagawa Jp Yamaguchi
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1984-03-05
Filing date: 1985-03-05
Publication date: 1990-11-29
Anticipated expiration: 2005-03-06
Also published as: US4675439A; WO1985003933A1; EP0174375A4; GB8525711D0; AU567460B2; NL8520047A; EP0174375A1; GB2175583A; CH667085A5; AU3998485A; GB2175583B; EP0174375B1; DE3590085T

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins durch katalytisches Reduzieren seines entsprechenden N-Acyl-β- phenylserins in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators in einem Lösungsmittel.

N-Acylphenylalanine sind wichtige Verbindungen als Vorläufer für substituierte oder nicht-substituierte Phenylalanine. Insbesondere ist nicht-substituiertes N-Acylphenylalanin eine Verbindung, die als ein Zwischenprodukt für L-Phenylalanin wichtig ist, das als Ausgangsmaterial für Aspartam brauchbar ist, das in jüngster Zeit als ein Süßstoff mit niedrigem Kalorienwert Beachtung gefunden hat. L-Phenylalanin kann leicht hergestellt werden, z. B. indem bewirkt wird, daß ein Enzym, Acylase, auf N-Acetylphenylalanin einwirkt.

Als ein Verfahren zur Herstellung eines N-Acylphenylalanins war es herkömmlicherweise üblich, N-Acetylglycin oder N-Benzoylglycin mit einem Benzaldehyd zu kondensieren, um 2-Methyl(oder Phenyl-)-4-benzyliden-5-oxazolon zu erhalten, das Oxazolon in seine entsprechende α-Acylaminozimtsäure zu hydrolysieren und dann die Zimtsäure der katalytischen Reduktion zu unterwerfen (z. B. "Organic Synthesis", Coll. Vol. 2, S. 1 und S. 491 (1943)). Das vorstehende Verfahren führt jedoch zu dem Auftreten verschiedener Nebenprodukte, weil die Kondensationsreaktion zwischen N-Acetylglycin oder N-Benzoylglycin und dem Benzaldehyd in Essigsäureanhydrid in der Anwesenheit von Natriumacetat und unter Erhitzen und unter Rückfluß durchgeführt wird. Dementsprechend ist das vorstehende Verfahren im allgemeinen von den Nachteilen begleitet, daß das entstehende 2-Methyl(oder Benzoyl)-4-benzyliden-5-oxazolon schlecht in seiner Qualität ist und eine niedrige Ausbeute liefert. Es ist auch bekannt, N-Acetylphenylalanin von Benzylchlorid, Acetamid, Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Anwesenheit eines Kobaltcarbonyl-Katalysators herzustellen (japanische Patentveröffentlichung No. 37 585/1982) oder N-Acetylphenylalanin durch Umsetzen von Styroloxid, Acetamid, Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Anwesenheit eines Kobaltcarbonyl/Titanisopropoxid-Katalysators herzustellen (japanische Patentoffenlegungsschrift No. 85 845/ 1983).

Diese Verfahren bringen jedoch solche Probleme mit sich, daß den Apparaturen Beschränkungen auferlegt werden und daß potentielle Gefahr besteht, da dies alles Reaktionen bei hohen Temperaturen und erhöhten Drücken sind.

Aus der Patentanmeldung WO 85/02 609 bzw. EP 1 64 389 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Acylphenylalanin bekannt, das die im Oberbegriff des Patentanspruchs 1 genannten Merkmale aufweist.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acylphenylalaninen zu schaffen, mit dem diese leicht mit hohen Ausbeuten hergestellt werden können.

Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß mit einem Verfahren zur Herstellung von einem N-Acylphenylalanin, das durch die Formel (II) dargestellt wird:

worin R₃ und R₄ jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenoxy-, Hydroxy- oder R₃ und R₄ zusammen eine Methylendioxy- Gruppe bezeichnen und R eine Methyl- oder Phenylgruppe bezeichnet, durch katalytisches Reduzieren eines N-Acyl-β-phenylserins, das durch die Formel (I) dargestellt wird:

worin R₁ und R₂ jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder R₁ und R₂ zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bezeichnen und R die gleiche Bedeutung, wie sie für die Formel (II) angegeben worden ist, besitzt, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 120°C in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung in Gegenwart von 0,05 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf N-Acyl-β-phenylserin, einer Säure, ausgewählt aus aliphatischen Sulfonsäuren, aromatischen Sulfonsäuren und Trifluoressigsäure, oder von weniger als 1 Mol bis 0,05 Mol einer anorganischen Säure pro Mol N-Acyl-β-phenylserin, durchführt.

Als N-Acyl-β-phenylserine, die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren dieser Erfindung brauchbar sind, können spezieller als Beispiele genannt werden: N-Acetyl-β-phenylserin, N-Benzoyl-β-phenylserin, N-Acetyl-β-(p-methylphenyl)serin, N-Benzoyl-b-(p-methylphenyl)serin, N-Acetyl-β- (p-äthylphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(p-äthylphenyl)serin, N-Acetyl-β-(p-methoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(p-methoxyphenyl)serin, N-Acetyl-β-(m-phenoxyphenyl)serin, N-Benzoyl- β-(m-methoxyphenyl)serin, N-Acetyl-β-(3,4-dimethoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(3,4-dimethoxyphenyl)serin, N-Acetyl-β-(m-phenoxyphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(m-phenoxyphenyl)serin, N-Acetyl-β-(p-benzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(p-benzyloxyphenyl)serin, N-Acetyl-b-(m-benzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(m-benzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(m-benzyloxyphenyl)serin, N-Acetyl-β-(3,4- dibenzyloxyphenyl)serin, N-Benzoyl-b-(3,4-dibenzoyloxyphenyl)serin, N-Acetyl-β-(3,4-methylendioxyphenyl)serin, N-Benzoyl-β-(3,4-methylendioxyphenyl)serin. Diese Verbindungen können leicht durch Acylieren von β-Phenylserinen hergestellt werden, die durch Kondensieren von Glycin und Benzaldehyden in Anwesenheit eines Alkali erhalten worden sind, wobei danach die Kondensate mit einer Säure, mit Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid durch ein übliches Verfahren behandelt worden sind. Insbesondere β-Phenylserine können mit guter Wirksamkeit hergestellt werden, indem Glycin und Benzaldehyde in Zwei-Schichten-Systemen, jedes einzelne aus Wasser und einem hydrophoben organischen Lösungsmittel, umgesetzt werden (japanische Patentoffenlegungsschrift No. 32 753/1985).

Gemäß dem Verfahren dieser Erfindung können N-Acyl-phenylalanine grundsätzlich erhalten werden, indem N-Acyl-β- phenylserine der Formel (I) entweder in einem suspendierten Zustand oder in einem in einem Lösungsmittel gelösten Zustand in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators und entweder bei normalem Druck oder bei erhöhtem Druck katalytisch reduziert werden.

Es bestehen keine besonderen Einschränkungen für das zu verwendende Lösungsmittel, wenn nur das Lösungsmittel selbst bei der katalytischen Reduktion nicht reduziert wird. Üblicherweise werden polare Lösungsmittel, die gute Mischbarkeit mit Ausgangsmaterialien besitzen, in weitem Maße angewendet. Als spezifische Lösungsmittel können Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, β-Hydroxyäthylmethyläther und β-Hydroxyäthyläthyläther; Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglycoldialkyläther; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure; Lösungsmittel vom Estertyp wie Äthylacetat, Butylacetat, Triäthylphosphat und Tributylphosphat; stickstoffhaltige Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; schwefelhaltige Lösungsmittel wie Sulforan und Dimethylsulfoxid und dergleichen genannt werden. Außerdem können auch Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlormethan und Dichloräthan verwendet werden. Es können auch zwei oder mehr dieser Lösungsmittel in Kombination verwendet werden. Es besteht keine spezifische Beschränkung für die Menge des Lösungsmittels, das verwendet werden soll. Es kann in einer beliebigen Menge verwendet werden, so lange nur das entstehende Reaktionsgemisch vollständig durchgerührt werden kann. Normalerweise kann das Lösungsmittel in einer Menge von 1 bis 100 Gewichtsteilen oder vorzugsweise 2 bis 50 Gewichtsteilen, beides bezogen auf jedes Gewichtsteil des Ausgangsmaterials, d. h. N-Acyl-β-phenylserin, verwendet werden.

Der reduzierende Katalysator, der bei der praktischen Durchführung des Verfahrens dieser Erfindung brauchbar ist, ist ein reduzierender Katalysator vom heterogenen System wie Palladium, Platin oder Rhodium, wobei Palladium besonders bevorzugt wird. Diese Katalysatoren werden im allgemeinen in solchen Formen verwendet, bei denen sie auf verschiedenen Trägern getragen werden. Als diese Träger kann eine Vielzahl von Trägern verwendet werden wie z. B. Aktivkohle, Bariumsulfat, Aluminiumoxid, Siliziumdioxid oder Silika und Ferrit. Es werden häufig Katalysatoren verwendet, die Palladium in Mengen von 1 bis 10 Gew.-% auf diesen Trägern tragen. Es muß nicht extra bemerkt werden, daß auch Palladiummohr verwendet werden kann, ohne daß irgendwelche Probleme entstehen. Der reduzierende Katalysator kann in einer Menge von 0,3 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.-%, oder noch stärker zu bevorzugen in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, alles bezogen auf das N-Acyl-β-phenylserin, verwendet werden.

Die katalytische Reduktion bei der vorliegenden Erfindung kann in der Praxis entweder unter normalem Druck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Wenn die Reaktion unter einem erhöhten Druck durchgeführt wird, wird es normalerweise bevorzugt, die Reaktion unter einem erhöhten Wasserstoffdruck von bis zu 30 kg/cm² durchzuführen, um eine Kernhydrierungsreaktion zu unterdrücken. Andererseits liegt die Reaktionstemperatur in dem Bereich von 10 bis 120°C, vorzugsweise 20 bis 100°C, oder stärker zu bevorzugen 30 bis 80°C. Wenn die Reaktionstemperatur 120°C überschreiten sollte, werden Nebenreaktionen wie Zersetzungen von Ausgangsmaterialien und dem Reaktionsprodukt auftreten. Deshalb sind derartige hohe Reaktionstemperaturen nicht vorteilhaft.

Durch das Durchführen der vorstehend beschriebenen katalytischen Reduktionsreaktionen in Anwesenheit einer Säure bei der vorliegenden Erfindung schreitet die katalytische Reduktion des N-Acyl-β-phenylserins schonender und gleichmäßiger fort und die Ausbeute von N-Acylphenylalanin wird so signifikant verbessert. In diesem Fall können anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure (Hydrogenchlorid), Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Chlorsulfonsäure, aliphatische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, und aromatische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure verwendet werden. Wenn diese Säuren verwendet werden, werden sie oft allein angewendet, aber es werden sich keine Probleme aus der kombinierten Verwendung von zwei oder mehr Säuren ergeben. Die Säure kann in einer Menge innerhalb des Bereiches von 0,05 bis 4 Äquivalenten oder geeigneterweise 0,1 bis 2 Äquivalenten, beides bezogen auf das Ausgangsmaterial, N-Acyl-β-phenylserin, verwendet werden. Wenn die Säure in Mengen eingesetzt wird, die kleiner als 0,05 Äquivalente ist, liefert ihre Zugabe nur geringe Wirkungen auf die Reduktionsgeschwindigkeit. Wenn die Säure in einer Menge zugegeben wird, die größer als 4 Äquivalente ist, werden mehr Nebenprodukte gebildet, was auf Hydrolyse der Acylgruppen in dem N-Acyl-β-phenylserin und dem N-Acylphenylalanin zurückzuführen ist, und die Ausbeute an N-Acylphenylalanin wird gesenkt. Deshalb ist es nicht zweckmäßig, die Säure in Mengen zu verwenden, die außerhalb des oben angegebenen Bereiches liegen.

Wenn ein N-Acylphenylalanin mit der Formel (II) durch katalytische Reduktion ihres entsprechenden N-Acyl-β-phenylserins mit der Formel (I) bei gleichzeitigem Vorhandensein einer Säure hergestellt wird, können die Lösungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden, grob in drei Typen unterteilt werden, und zwar in Abhängigkeit von dem Verfahren für die Isolation oder die Abtrennung des N-Acylphenylalanins, das auf die Reaktion folgt.

Lösungsmittel des ersten Typs sind organische Lösungsmittel und/oder Wasser. Geeignete organische Lösungsmittel sind solche, die in der Lage sind, das Ausgangs-N-Acyl-β- phenylserin oder das Reduktionsprodukt, d. h. N-Acylphenylalanin, gut zu lösen und die gute Mischbarkeit mit Wasser besitzen. Als spezifische Lösungsmittel können niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, β-Hydroxyäthylmethyläther und β-Hydroxyäthyläthyläther, Lösungsmittel vom Äthertyp wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Carbonsäuren wie Essigsäure und Propionsäure, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon usw. genannt werden. Wenn die niederen Alkohole von diesen genannten Lösungsmitteln verwendet werden, werden sie als wäßrige Lösungen verwendet, die 10 Gew.-% oder mehr Wasser enthalten, so daß sie die Veresterungsreaktion eines Ausgangsmaterials und des Reaktionsproduktes hemmen oder verzögern. Wenn andere organische Lösungsmittel als Alkohole als mit Wasser gemischte Lösungsmittel verwendet werden, bestehen keine besonderen Einschränkungen für die Verhältnisse von Wasser zu derartigen organischen Lösungsmitteln.

Lösungsmittel des zweiten Typs sind Phosphorsäuretriester. Tributylphosphat wird besonders bevorzugt. Dieses Lösungsmittel besitzt hohe Löslichkeit für das Ausgangsmaterial und das Reaktionsprodukt und gestattet, daß die katalytische Reduktion schonend und gleichmäßig abläuft. Da dies ein organisches Lösungsmittel ist, das mit Wasser nicht mischbar ist, besitzt es den Vorzug, daß nach der Reaktion die Isolation oder Abtrennung des N-Acylphenylalanins und die Rückgewinnung des Lösungsmittels vereinfacht werden können, wie noch beschrieben werden wird.

Lösungsmittel des dritten Typs sind niedere Alkohole. Als spezifische niedere Alkohole können Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, β-Hydroxyäthylmethyläther, β-Hydroxyäthyläthyläther und dergleichen genannt werden. Wenn die katalytische Reduktion in diesen Lösungsmitteln durchgeführt wird, ist das durch Reaktion gebildete N-Acylphenylalanin bereits entweder teilweise oder zum größten Teil durch die als Lösungsmittel verwendeten Alkohole verestert worden, obgleich die Veresterung von dem Typ und der Menge der Säure und dergleichen abhängen kann. Wie hier noch beschrieben werden wird, wird deshalb das Reaktionsgemisch der katalytischen Reduktion mit einer wäßrigen alkalischen Lösung für seine Hydrolyse behandelt, so daß das veresterte N-Acylphenylalanin in freies N-Acylphenylalanin umgewandelt wird.

Die Isolation des entstehenden N-Acylphenylalanins wird auf die folgende Weise durchgeführt.

Im Falle eines Lösungsmittels des ersten Typs kann nach dem folgenden Verfahren für die Abtrennung des entstehenden N-Acylphenylalanins von dem Reaktionsgemisch im Anschluß an die katalytische Reduktion gearbeitet werden. Wenn nämlich das Reaktionsprodukt in einem gelösten Zustand nach der Reaktion vorliegt, kann das N-Acylphenylalanin isoliert werden, indem der Reduktionskatalysator abfiltriert wird, eine wäßrige alkalische Lösung hinzugegeben wird, um die Säure zu neutralisieren, das organische Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wird und dann der Rückstand mit Wasser und einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure behandelt wird. Wenn die Reaktion in Wasser oder in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, liegt das N-Acylphenylalanin häufig in einer kristallinen Form nach der Reaktion vor. Dementsprechend kann das N-Acylphenylalanin ausgefällt werden, indem eine wäßrige alkalische Lösung nach der Reaktion hinzugegeben wird, um das N-Acylphenylalanin zu lösen, der Katalysator abfiltriert wird, das Lösungsmittel ausgetrieben wird und dann eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben wird.

Im Falle eines Lösungsmittels des zweiten Typs kann die Isolation des N-Acylphenylalanins nach der katalytischen Reduktion auf die folgende Weise durchgeführt werden. Wenn das Reaktionsprodukt nach der Reaktion in einer gelösten Form vorliegt, kann das N-Acylphenylalanin ausgefällt werden, indem der Reduktionskatalysator abfiltriert wird, um ein Filtrat zu erhalten, das N-Acylphenylalanin von dem Filtrat mit einer wäßrigen alkalischen Lösung extrahiert wird, z. B. mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in einer Menge, die wenigstens gleich der Gesamtmenge der Äquivalentmenge der starken bei der Reaktion verwendeten Säure und der Äquivalentmenge für das Ausgangs- N-Acyl-β-phenylserin ist, dann die entstehende Mischung sich in getrennte Schichten trennen gelassen wird, eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure zu der Wasserschicht hinzugegeben wird, um dieselbe anzusäuern. Wenn das hergestellte N-Acylphenylalanin teilweise oder zum größten Teil als ein Niederschlag nach der Reaktion auskristallisiert worden ist, ist es nur notwendig, das N- Acylphenylalanin zusammen mit dem reduzierenden Katalysator aufzusammeln, die filtrierte Masse mit einer wäßrigen alkalischen Lösung wie einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zu lösen, um so die N-Acylphenylalaninlösung von dem Katalysator zu trennen, das in dem Filtrat abgelöste N-Acylphenylalanin mit einer wäßrigen alkalischen Lösung zu extrahieren und zu separieren, die Lösung und den Extrakt zu kombinieren und dann eine Säure zu der kombinierten Lösung für die Kristallisation des N-Acylphenylalanin hinzuzugeben.

Wenn ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie z. B. das vorstehend erwähnte Tributylphosphat, kann das Lösungsmittel, das nach der Extraktion und Abtrennung des N-Acylphenylalanins mit der wäßrigen alkalischen Lösung rückgewonnen worden ist, für seine Wiederverwendung zurückgeführt werden, nachdem es nur mit Wasser gewaschen worden ist, ohne daß eine weitere Reinigung durch Destillation erforderlich wäre.

Im Falle eines Lösungsmittels des dritten Typs ist das durch die Reaktion gebildete N-Acylphenylalanin entweder bereits teilweise oder zum größten Teil mit dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol verestert worden, obgleich die Veresterung von dem Typ und der Menge der verwendeten Säure und dergleichen abhängen kann. Um das so veresterte N-Acylphenylalanin in das freie N-Acylphenylalanin umzuwandeln, wird das Reaktionsgemisch aus der Reduktionsreaktion mit einer wäßrigen alkalischen Lösung behandelt. Diese Behandlung kann nach der Reduktionsreaktion durchgeführt werden, indem die wäßrige alkalische Lösung zu der Lösung, die durch Abfiltrieren des Reduktionskatalysators erhalten worden ist, hinzugegeben wird oder indem die wäßrige alkalische Lösung vor dem Abfiltrieren des Reduktionskatalysators hinzugegeben wird. Als wäßrige alkalische Lösung, die bei dieser Behandlung eingesetzt wird, werden häufig wäßrige Lösungen von Alkalimetallhydroxiden verwendet. Es ist jedoch auch möglich, das Hydroxid oder Oxid eines Erdalkalimetalles in einem in Wasser suspendierten Zustand zu verwenden. Als spezifische Beispiele für die wäßrige alkalische Lösung können wäßrige Lösungen und Suspensionen von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kalziumhydroxid, Kalziumoxid, Bariumhydroxid und Bariumoxid genannt werden. Es ist notwendig, die wäßrige alkalische Lösung in einer Menge zu verwenden, die wenigstens gleich der Summe aus der Menge, die zum Neutralisieren der für die katalytische Reduktion verwendeten Säure erforderlich ist, und der Menge, die äquivalent zu dem Ausgangs-N-Acyl-β-phenylserin ist, ist. Andererseits können die Temperatur und die Zeit der Behandlung mit der wäßrigen alkalischen Lösung entsprechend 20 bis 100°C bzw. 0,5 bis 5 Stunden oder vorzugsweise 30 bis 80°C und 1 bis 3 Stunden sein. Unter diesen Bedingungen wird der Ester hydrolysiert, um das freie N-Acylphenylalanin zu bilden. Das so hergestellte N-Acylphenylalanin kann als Kristalle isoliert werden, wenn das Alkohollösungsmittel unter Unterdruck von der Lösung, die mit der wäßrigen alkalischen Lösung behandelt worden ist, abdestilliert wird und die entstehende Mischung dann mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure für die Ausfällung des N-Acylphenylalanins angesäuert wird.

Auf die beschriebene Weise kann durch das Verfahren dieser Erfindung mit gutem Wirkungsgrad das N-Acylphenylalanin hergestellt werden, das dem N-Acyl-β-phenylserin entspricht, das als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde. Wenn jedoch das Ausgangsmaterial ein benzyloxisubstituiertes N-Acyl-β-phenylserin ist, wird auch die Benzyloxygruppe reduziert und es wird ein hydroxysubstituiertes N-Acylphenylalanin erhalten.

Wie im vorstehenden beschrieben worden ist, ist das Verfahren dieser Erfindung ein Verfahren, das einen hohen Wert als ein industrielles Herstellungsverfahren besitzt, da es ein Herstellungsverfahren mit verschiedenartigen Vorteilen ist wie z. B. daß 1) die Ausgangs-N-Acyl-b-phenylserine Verbindungen sind, die leicht ausgehend von Glycin und Benzaldehyden hergestellt werden können; 2) die katalytischen Reduktionen der N-Acyl-β-phenylserine schonend und gleichmäßig unter milden Bedingungen ablaufen, insbesondere wenn eine Säure vorhanden ist, so daß die N-Acylphenylalanine mit hohen Ausbeuten hergestellt werden, und 3) die Verfahrensdurchführung einfach ist.

Die Erfindung wird im folgenden im einzelnen durch die folgenden Beispiele beschrieben.

In den folgenden Beispielen wurden die folgenden analytischen Bedingungen für Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie angewendet.

Säule:
YMC-Pack A-312, 6 mm quer × 150 mm (Packungsmaterial: ODS)

Mobile Phase:
0,005 M/Liter wäßrige Lösung von Natriumheptansulfonat : Methanol = 6 : 4 (volumenmäßig) eingestellt auf pH 2 mit Phosphorsäure.

Strömungsgeschwindigkeit:
1,0 ml/mm

Detektor:
Ultraviolettspektrophotometer (Wellenlänge: 225 nm).

Beispiel 1 (Vergleichsversuch)

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,6 g N-Acetyl-β-phenylserin, 30 ml Isopropanol und 0,22 g 5% Palladium/Kohlenstoff gegeben. Nach Stickstoffspülung wurde katalytische Reduktion bei 40 bis 45°C für 8 Stunden und bei normalem Druck durchgeführt.

Nach der Reaktion wurde das Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Hochleistungschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, daß das Filtrat 0,16 g N-Acetylphenylalanin enthielt. Dies ist äquivalent einer Ausbeute von 3,1 Mol-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, d. h. N-Acetyl-β-phenylserin.

Beispiele 2 bis 5 (Vergleichsversuche)

Katalytische Reduktionen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 5,6 g N-Acetyl-β-phenylserin verwendet wurden und der Katalysator, das Lösungsmittel und der Wasserstoffdruck variiert wurden. Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Beispiel 6 (Vergleichsversuch)

In 30 ml Wasser wurden 5,6 g N-Acetyl-β-phenylserin suspendiert, woraufhin Zugabe und Lösung von 2,2 g 45% Natriumhydroxid folgte. Die entstandene wäßrige Lösung wurde in einen 300 ml Autoklaven eingebracht und, nachdem dieser mit Stickstoff gespült worden war, wurde Wasserstoff unter Druck bis zu einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm² eingegeben. Danach wurde die Temperatur auf 50°C erhöht und die katalytische Reduktion wurde 5 Stunden lang bei 50 bis 55°C durchgeführt. Nach dem Absaugen von Wasserstoff aus dem Autoklaven und Spülen des Autoklaven mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, daß N-Acetylphenylalanin mit einer Ausbeute von 7,2 Mol-% hergestellt worden war.

Beispiel 7 (Vergleichsversuch)

Unter Nacharbeitung des Verfahrens von Beispiel 6 mit der Ausnahme, daß 6,73 g N-Benzoyl-β-phenylserin anstelle des N-Acetyl-β-phenylserins verwendet wurde und die Menge an Wasser auf 50 ml erhöht wurde, wurde N-Benzoylphenylalanin mit einer Ausbeute von 6,8 Mol-% hergestellt.

Beispiel 8

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,6 g N-Acetyl-β-phenylserin, 50ml Dioxan, 0,28 g 5% Palladium/ Kohlenstoff und 1,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Nachdem das Innere des Gefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült worden war, wurde eine katalytische Reduktion 9 Stunden lang bei 50 bis 52°C durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde festgestellt, daß Wasserstoffabsorption bis etwa zu 95% der stöchiometrischen Menge reichte. Nach der Reaktion wurde das Gefäß auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengefügt. Die Ergebnisse einer Analyse dieser kombinierten Lösung waren die folgenden:

N-Acetylphenylalanin:
92,5 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
N-Acetyl-β-phenylserin:	1,8 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	1,5 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	1,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin).

Nachdem 2,5 g einer 10% wäßrigen Lösung Natriumhydroxid zu der Lösung hinzugegeben worden waren, wurde das Dioxanlösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert. Nach Zugabe von 20 ml Wasser und 1,0 g von 35% Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand und vollständigem Durchrühren der Mischung wurde die Mischung bei 5°C mit gekühltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch 4,40 g weißes N-Acetylphenylalanin erhalten wurden.

Reinheit:\|100%
Schmelzpunkt:	150 bis 151°C
Ausbeute:	84,9%

Beispiel 9

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,6 g N-Acetyl-β-phenylserin, 50 ml Wasser, 0,28 g 5% Palladium/ Kohlenstoff und 1,2 g 98% Schwefelsäure gegeben. Nachdem das Innere des Gefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff gespült worden war, wurde eine katalytische Reduktion 20 Stunden lang bei 60 bis 65°C durchgeführt. Während dieser Periode wurde eine Wasserstoffabsorption, die etwa 70% der stöchiometrischen Menge erreichte, festgestellt. Nach der Reaktion wurde das Gefäß auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Dann wurde 45% Natriumhydroxid hinzugegeben, um den pH auf 8 einzustellen. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert. Ergebnisse einer Analyse der kombinierten Lösung waren die folgenden:

N-Acetylphenylalanin:
62,4 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
N-Acetyl-β-phenylserin:	15,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	6,8 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	14,9 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin).

Beispiel 10

Es wurde eine katalytische Reduktion auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel 8 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 50 g Tetrahydrofuran anstelle des Dioxans und 1,2 g Methansulfonsäure anstelle von p-Toluolsulfonsäure verwendet wurden. Es wurde Wasserstoffabsorption von etwa 95% der stöchiometrischen Menge bei 50 bis 52°C in 9 Stunden festgestellt. Nach der Reaktion wurde das Gefäß auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Stickstoff gespült. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert, und die entstandene Lösung wurde analysiert. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

N-Acetylphenylalanin:
91,7 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
N-Acetyl-β-phenylserin:	2,6 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	1,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	1,6 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin).

N-Acetylphenylalanin wurde von der Reaktionslösung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 isoliert. Als Ergebnis wurde N-Acetylphenylalanin mit einer Ausbeute von 4,43 g und mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151°C erhalten.

Beispiel 11

Es wurde eine katalytische Reduktion auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 1,43 g Trifluoressigsäure anstelle der p-Toluolsulfonsäure verwendet wurden. Es wurde beobachtet, daß Wasserstoffabsorption etwa 95% der stöchiometrischen Menge in 8 Stunden bei 50 bis 52°C erreichte. Nach der Reaktion wurde das Gefäß mit Stickstoff gespült, und der Katalysator wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert, und die entstandene Lösung wurde analysiert. Es wurde das folgende Ergebnis erhalten:

N-Acetylphenylalanin:
90,8 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
N-Acetyl-β-phenylserin:	4,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	2,1 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	1,9 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin).

Beispiel 12

Die Reaktion, d. h. die katalytische Reduktion von Beispiel 8, wurde unter der Bedingung eines Wasserstoffdruckes von 5 kg/cm² bei 50°C und über 8 Stunden unter Verwendung eines aus Glas hergestellten Autoklaven durchgeführt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

N-Acetylphenylalanin:
94,9 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
N-Acetyl-β-phenylserin:	0,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	0,7 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	1,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin).

Beispiel 13

In ein hermetisch abgedichtetes 200 ml Glasgefäß wurden 7,88 g N-Acetyl-β-(m-phenoxyphenyl)serin, 80 g Dioxan, 0,3 g 5% Palladium/Kohlenstoff (50% wasserhaltiges Produkt) und 1,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Es wurde dann eine katalytische Reduktion bei 50 bis 55°C und unter normalem Druck auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß in 10 Stunden die Wasserstoffabsorption etwa 95% der stöchiometrischen Menge erreichte. Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung wurde durch Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetyl- (m-phenoxyphenyl)alanin 92,9 Mol-% betrug (bezogen auf N-Acetyl-β-(m-phenoxyphenyl)serin). Durch Behandeln der Lösung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 wurden 6,7 g N-Acetyl-(m-phenoxyphenyl)alanin erhalten. Schmelzpunkt: 145 bis 146°C.

Beispiel 14

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,60 g N-Acetyl-β-phenylserin und 50 ml Tributylphosphat gegeben, woraufhin eine weitere Zugabe von 0,28 g 5% Palladium/Kohlenstoff und 1,2 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat folgte. Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine Reduktion unter normalem Druck bei 50 bis 60°C über 15 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde Wasserstoffabsorption von im wesentlichen der stöchiometrischen Menge (molares Verhältnis: 1) festgestellt.

Nach dem Spülen bei der gleichen Temperatur mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Tributylphosphat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert. 30 g einer 5% wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu der entstandenen Lösung hinzugegeben, um die letztere zu extrahieren. Nachdem die entstandene Mischung stehen gelassen worden war, wurden die Wasserschicht und die Lösungsmittelschicht getrennt. Die Lösungsmittelschicht wurde wieder mit 20 ml einer 1% wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrigen Extraktschichten wurden zusammengegeben.

Die wäßrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetylphenylalanin 96,2 Mol-% betrug (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin). Andererseits war der prozentuale Rest des Ausgangsmaterials, d. h. N-Acetyl-β-phenylserin, 0,8 Mol-%. Die Ausbeuten an β-Phenylserin und Phenylalanin als Nebenprodukte betrugen 0,7 Mol-% bzw. 1,4 Mol-%.

Nach der Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu der wäßrigen Lösung bei 20 bis 25°C, um ihren pH auf 1 einzustellen, wurde die wäßrige Lösung auf 0 bis 5°C abgekühlt und die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgesammelt. Durch Waschen der Kristalle mit kaltem Wasser und nachfolgendem Trocknen wurden 4,54 g weißes N-Acetylphenylalanin erhalten.

Schmelzpunkt:
150 bis 151°C
Reinheit:	99,8%
Ausbeute:	87,6 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)

Beispiele 15 bis 21

Es wurden Reaktionen durchgeführt, wobei 5,6 g N-Acetyl-β- phenylserin verwendet wurden und die Menge des Tributylphosphats, der Typ und die Menge des reduzierenden Katalysators und der Typ und die Menge der starken Säure verändert wurden. Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Die Analysedaten wurden dadurch erhalten, daß Filtrate, die durch Abfiltrieren der Katalysatoren nach den Reaktionen erhalten worden waren, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert wurden und dann die abgetrennten Wasserschichten auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 analysiert wurden.

Beispiel 22

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 7,13 g N-Benzoyl-β-phenylserin und 60 ml Tributylphosphat gegeben, woraufhin weitere Zugabe von 0,28 g 5% Palladium/ Kohlenstoff und 2,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat folgte. Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine Reduktion unter normalem Druck bei 55-60°C über 15 Stunden durchgeführt. Während dieser Zeitdauer wurde Wasserstoffabsorption von etwa 95% der stöchiometrischen Menge festgestellt.

Nach dem Spülen bei der gleichen Temperatur mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Tributylphosphat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert. 50 g 5% Natriumhydroxid wurden zu der entstandenen Lösung hinzugegeben, um die letztere zu extrahieren. Nachdem die entstandene Mischung stehengelassen worden war, wurden die Wasserschicht und die Lösungsmittelschicht getrennt. Die Lösungsmittelschicht wurde wieder mit 30 ml einer 1% wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrigen Extraktschichten wurden kombiniert und durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.

N-Benzoylphenylalanin:
92,8 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin)
N-Benzoyl-β-phenylserin:	3,9 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	1,7 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	1,4 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin)

Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei 20 bis 25°C zu der Wasserschicht hinzugegeben, bis ihr pH 1 erreichte. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 5°C wurden die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle durch Filtrieren aufgesammelt, mit sehr kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 6,00 g weißes N-Benzoylphenylalanin zu erhalten.

Schmelzpunkt:
186 bis 186,5°C
Reinheit:	99,6%
Ausbeute:	88,8%

Beispiel 23

Nachdem 7,88 g N-Acetyl-β-(m-phenoxyphenyl)serin, 70 ml Tributylphosphat, 0,39 g 5% Palladium/Kohlenstoff und 2,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß gegeben worden waren, wurde eine katalytische Reduktion bei normalem Druck auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 durchgeführt. Es wurde Wasserstoffabsorption von im wesentlichen der stöchiometrischen Menge bei 50 bis 60°C in 15 Stunden festgestellt.

Eine Wasserschicht, die durch Extrahieren mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid erhalten worden war, wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetyl- m-phenoxyphenylalanin 94,5% betrug. Durch Behandeln der Wasserschicht mit einer Säure wurden 6,7 g N-Acetyl-m- phenoxyphenylalanin als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145-146°C erhalten. Ausbeute: 89,6%.

Beispiel 24

In ein hermetisch abgedichtetes 100 ml Glasgefäß wurden 5,6 g N-Acetyl-β-phenylserin, 50 g Methanol, 1,23 g 98% konzentrierte Schwefelsäure und 0,56 g 5% Palladium/Kohlenstoff (50% wasserhaltiges Produkt) gegeben.

Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine Reduktion bei normalem Druck bei 50 bis 55°C über 12 Stunden durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß die Wasserstoffabsorption während dieser Zeitdauer 95% des theoretischen Wertes erreichte. Nach Abkühlen des Reaktionsgefäßes auf 30°C und Spülen desselben mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Palladium/Kohlenstoff-Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengefügt. 50 g einer 5% wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu der Lösung hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde bei 30 bis 35°C 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Methanol unter Unterdruck abdestilliert, und die entstandene wäßrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Es wurde als ein Ergebnis gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetylphenylalanin 87,1 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin) betrug, wohingegen der prozentuale Rest des eingesetzten N-Acetyl- β-phenylserins zu 4,1 Mol-% bestimmt wurde. Das Ausmaß der Nebenproduktion von Phenylalanin und β-Phenylserin, die beide durch Hydrolysieren der Acetylgruppe erhalten wurden, betrug 5,6 Mol-% bzw. 3,2 Mol-% (beides bezogen auf N-Acetyl-b-phenylserin).

Nachdem konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu der wäßrigen Lösung bei 30°C hinzugegeben worden war, um ihren pH auf 1 einzustellen, wurde die wäßrige Lösung auf 5°C abgekühlt, und die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle wurden durch Filtrieren aufgesammelt. Durch Waschen der Kristalle mit einer kleinen Menge abgekühltem Wasser und nachfolgendes Trocknen derselben wurden 4,3 g N-Acetylphenylalanin in Form weißer Kristalle erhalten.

Schmelzpunkt:
150 bis 151°C
Reinheit:	100%

Beispiele 25 bis 29

Ähnlich wie bei Beispiel 24 wurden katalytische Reduktionen durchgeführt, wobei 5,6 g N-Acetyl-β-phenylserin eingesetzt wurden und der Typ des Alkohol-Lösungsmittels, der Typ und die Menge des Reduktionskatalysators, der Typ der Säure und dergleichen geändert wurden. Danach wurden die Reaktionsmischungen mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt, um die Analyse von N-Acetylphenylalanin durchzuführen. Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Beispiel 30

Es wurde eine katalytische Reduktion auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel 24 durchgeführt mit der Ausnahme, daß 7,13 g N-Benzoyl-β-phenylserin anstelle des N-Acetyl- β-phenylserins verwendet wurden. Nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegeben, und es wurden 50 g eines 5% Natriumhydroxids zu der entstandenen Lösung hinzugegeben, woraufhin eine Reaktion bei 30 bis 35°C für 1 Stunde lang folgte. Danach wurde das Methanol unter Unterdruck abdestilliert, und die so erhaltene wäßrige Lösung wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

N-Benzoylphenylalanin:
85,9 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin)
N-Benzoyl-β-phenylserin:	5,6 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	4,1 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	4,0 Mol-% (bezogen auf N-Benzoyl-β-phenylserin).

Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei 30°C zu der wäßrigen Lösung hinzugegeben, um ihren pH auf 1 zu senken. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 5°C wurden die ausgefällten oder abgelagerten Kristalle durch Filtrieren aufgesammelt, mit einer kleinen Menge abgekühltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 5,15 g N-Benzoylphenylalanin in Form weißer Kristalle zu erhalten.

Schmelzpunkt:
186 bis 187°C
Reinheit:	99,8%
Ausbeute:	81,8%

Beispiel 31

Es wurde eine Reaktion auf die gleiche Weise wie in Beispiel 24 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 7,88 g N- Acetyl-β-(m-phenoxyphenyl)serin anstelle des N-Acetyl-β- phenylserins verwendet wurden.

Es wurde festgestellt, daß die Wasserstoffabsorption bei 50 bis 55°C in 12 Stunden etwa 95% der stöchiometrischen Menge erreichte.

Nach der Reduktion wurde die Reaktionsmischung auch mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 24 behandelt. Eine wäßrige Lösung, die durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten worden war, wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß die Ausbeute an N-Acetyl-m-phenoxyphenylalanin 87,6% betrug. Durch Behandeln der entstandenen wäßrigen Lösung mit Chlorwasserstoffsäure wurden 6,3 g N-Acetyl-m-phenoxyphenylalanin in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C erhalten. Ausbeute: 84,2%.

Beispiel 32

In ein hermetisch abgedichtetes 300 ml Gefäß wurden 80 g n-Butanol, 0,55 g (0,0055 Mol) 98% konzentrierte Schwefelsäure, 22,3 g (0,1 Mol) N-Acetyl-β-phenylserin und 0,67 g 5% Palladium/Kohlenstoff gegeben.

Nach dem Spülen des Inneren des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff wurde eine katalytische Reduktion bei normalem Druck bei 80°C über 8 Stunden durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß während dieser Zeitdauer die Wasserstoffabsorption 95% des theoretischen Wertes erreichte. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgefäßes auf 40°C und Spülen desselben mit Stickstoff nach der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20 g n-Butanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zusammengegeben. Es wurden 120 ml Wasser und 14,8 g einer 45% wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zu der kombinierten Lösung hinzugegeben. Die entstandene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 30 bis 35°C gerührt. Danach wurde das n-Butanol unter Unterdruck abdestilliert, und die entstandene wäßrige Lösung wurde durch Hochleistungs- Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Ergebnisse waren wie folgt:

N-Acetylphenylalanin:
87,8 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
N-Acetyl-β-phenylserin:	1,3 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
β-Phenylserin:	3,5 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin)
Phenylalanin:	5,9 Mol-% (bezogen auf N-Acetyl-β-phenylserin).

Beispiel 33

Es wurde eine Reaktion auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 mit der Ausnahme durchgeführt, daß 2,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat anstelle der 98% konzentrierten Schwefelsäure verwendet wurden. Als Ergebnis betrug die Umwandlung von N-Acetyl-β-phenylserin in N-Acetylphenylalanin 85,5 Mol-%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von einem N-Acylphenylalanin, das durch die Formel (II) dargestellt wird: Worin R₃ und R₄ jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkly-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenoxy-, Hydroxy- oder R₃ und R₄ zusammen eine Methylendioxy- Gruppe bezeichnen und R eine Methyl- oder Phenylgruppe bezeichnet, durch katalytisches Reduzieren eine N-Acyl-β-phenylserins, das durch die Formel (I) dargestellt wird: worin R₁ und R₂ jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder R₁ und R₂ zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bezeichnen und R die gleiche Bedeutung, wie sie für die Formel (II) angegeben worden ist, besitzt, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 120°C in Anwesenheit eines reduzierenden Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von 0,05 bis 4 Äquivalenten, bezogen auf N-Acyl-β-phenylserin, einer Säure, ausgewählt aus aliphatischen Sulfonsäuren, aromatischen Sulfonsäuren und Trifluoressigsäure, oder von weniger als 1 Mol bis 0,05 Mol einer anorganischen Säure pro Mol N-Acyl-β-phenylserin, durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus Wasser, Tributylphosphat und Methanol ausgewählt ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der reduzierende Katalysator Palladium ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Phosphorsäuretriester ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach der katalytischen Reduktion die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen alkalischen Lösung behandelt wird.