DE3523065C2

DE3523065C2 - Therapeutisches Abgabesystem

Info

Publication number: DE3523065C2
Application number: DE3523065A
Authority: DE
Inventors: Patricia S Campbell; James B Eckenhoff; Virgil A Dr Med Place
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-06-29
Filing date: 1985-06-27
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2005-06-28
Also published as: GB8514446D0; FR2571623B1; GB2161073A; DE3523065A1; IT8567597A0; ES296615Y; US4704282A; JPH0614976B2; FR2571623A1; JPS6125569A; IT1199891B; ES296615U; GB2161073B

Description

Es sind zahlreiche Vorrichtungen zur Verabreichung ver schiedener Arzneimittel und anderer biologisch wirksamer Stoffe (im folgenden als Wirkstoffe bezeichnet) durch die Haut bekannt. Beispiele hierfür sind die US-PS 3 598 122, 4 144 317, 4 201 211, 4 262 003 und 4 379 454, auf die Bezug genommen wird. Die einfachste Form eines transderma len Abgabesystems umfaßt ein Wirkstoffreservoir, das le diglich ein Gemisch aus einem Matrixmaterial, in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist, sein kann und das eine vorbe stimmte Zeit durch ein Klebemittel oder andere Mittel wie einen Verband auf der Haut festgehalten wird. Matrixsysteme besitzen den Vorteil, daß sie leicht hergestellt werden können, und im allgemeinen bil liger sind als kompliziertere Systeme mit gesteuerter Ab gabegeschwindigkeit. Die Abgabegeschwindigkeit eines Wirk stoffs aus einer Matrix nimmt jedoch als Funktion von t^-1/2 ab. Eine derartige Abnahme der Abgabegeschwindigkeit tritt auf, wenn der Wirkstoff in der Matrix in einer Konzentration über der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der Matrix enthalten ist und wird noch deutlicher (z. B. exponentiell) wenn der Wirkstoff in dem übersättigten Reservoir unter die Sättigungsgrenze fällt oder ursprünglich in der Matrix in einer Konzentration vorhanden ist, die bei oder unter der Sättigung liegt.

Aus diesem Grunde ist es im allgemeinen erwünscht, trans dermale Abgabesysteme mit einem ausreichenden Überschuß an Wirkstoff in der Matrix herzustellen, um eine einheitliche Aktivität (oder Sättigung) der Matrix über einen wesentli chen Teil ihrer Lebensdauer aufrecht zu erhalten. Neben der Verwendung von abgabegeschwindigkeits-bestimmenden Ele menten, um die Abgabegeschwindigkeit über die Zeit konstanter zu machen, wurden verschiedene Versuche unternommen, die Abgabecharakteristika von einfachen Matrixsystemen zu ver bessern. Zum Beispiel wird auf die US-PS 3 923 939 und 4 286 592 verwiesen.

Die nicht vorveröffentlichte DE-OS 34 09 079 betrifft ein me dizinisches Pflaster zur Abgabe eines Wirkstoffes an die Haut über einen längeren Zeitraum. Dieses medizinische Pflaster weist eine textile Deckschicht auf, die imprägniert oder be schichtet ist.

Die DE-OS 31 11 550 betrifft ein antiphlogistisches, analge tisches Pflaster aus einem flexiblen Substrat und einer darauf befindlichen wirkstoffhaltigen und druckempfindlichen Kleb stoffschicht. Bei der Klebstoffschicht handelt es sich um re lativ aggressive druckempfindliche adhäsive Materialien.

Aus der US-PS-3 921 636 ist ein therapeutisches Abgabesystem zur transdermalen Verabreichung bekannt, wobei die die Abgabe rate bestimmenden Reservoir über eine Matrix verteilt sind. In einem solchen Reservoir ist die therapeutische wirksame Sub stanz in einer oberhalb der Sättigungskonzentration liegenden Konzentration vorhanden. Solcherlei Vorrichtungen dienen zu einer konstanten Abgaberate des Wirkstoffes.

Unter bestimmten Umständen ist es jedoch nicht nur unnötig, das Arzneimittelreservoir während der Lebensdauer der Vor richtung oberhalb der Sättigungsgrenze zu halten, sondern es ist sogar unerwünscht. Zum Beispiel wäre es bei teuren Wirkstoffen wünschenswert, die nach der Verwendung in dem System zurückbleibende Wirkstoffmenge, möglichst gering zu halten. Im Falle eines Systems, bei dem die einheitliche Aktivität während der gesamten Lebensdauer aufrecht erhal ten bleibt, läge die verbleibende Menge an Wirkstoff jedoch nie unter der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem Reservoir. Ähnlich ist nicht immer eine relativ konstante Wirkstoffaufnahme erwünscht, besonders wenn versucht wird, normalerweise schwankende Blutspiegel bzw. -gehalte an einem endogen gebildeten Wirkstoff nachzuahmen, wie bei der Hormon ergänzungs- Therapie oder der Insulinverabreichung. In diesen Fällen schwanken die normalen Blutgehalte an dem Wirkstoff von einem hohen Gehalt bis zu einem niedrigen Gehalt über ver schiedene Körperzyklen und die Wirkstoffverabreichung sollte günstiger Weise dem normalen Zyklus der Blutgehalte parallel laufen. Die Abgabegeschwindigkeit aus einer nicht gesättig ten Matrix, die durch eine hohe anfängliche Abgabegeschwin digkeit gekennzeichnet ist, die schnell absinkt, kann je doch trotzdem für derartige Anwendungen ungünstig sein und es wäre wünschenswert, wenn ein Weg zur Verfügung stünde, um die Abgabekurve abzuflachen und die Lebensdauer eines nicht gesättigten Systems zu verlängern. Der Ausdruck "nicht gesättigt" wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Matrix, die im wesentlichen frei ist von darin dispergiertem, nicht gelöstem Wirkstoff und umfaßt eine Matrix, in der der Wirkstoff zu Beginn vor der Anwendung in der Sättigungs menge vorhanden ist.

Erfindungsgemäß wurde ein therapeutisches transdermales Ab gabesystem entwickelt unter Anwendung eines nicht gesättig ten Wirkstoffreservoirs mit verbesserten Abgabecharakteristika. Es wurden auch transdermale therapeutische Systeme entwickelt, die besonders geeignet sind zur Verabreichung von Androgenen wie Testosteron, Progestinen wie Östradiol, Steroiden wie Hydrocortison und Antivirenmitteln wie Acyclovir. Die er findungsgemäßen Abgabesysteme sind besonders geeignet zur scrotalen und labialen Verabreichung von Arzneimitteln.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein verbesserter trans dermales therapeutisches System zu entwickeln mit einem nicht gesättigten Reservoir. Das System soll besonders ge eignet sein zur scrotalen oder labialen Verabreichung von Arzneimitteln; es soll einfach und billig sein und verbes serte Abgabecharakteristika besitzen. Darüber hinaus soll es ohne zusätzliche Haft- und Klebemittel auskommen.

Diese Aufgabe wird durch ein Abgabesystem mit den Merkmalen des Anspruches 1 gelöst.

Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen 2-6 angegeben.

Bei den beiliegenden Zeichnungen ist

Fig. 1 ein Querschnitt durch eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vor richtung;

Fig. 2 eine Kurve, die die theretische in-vitro-Abgabe geschwindigkeit gegen die Zeit zeigt, wobei ein er findungsgemäßes System mit dem Stand der Technik verglichen wird und

Fig. 3 eine Kurve, bei der die theoretische in-vitro-Ab gabegeschwindigkeit mit der tatsächlichen Abgabe geschwindigkeit für den Wirkstoff, wie sie bei einer erfindungsgemäßen Vorrichtung beobachtet wird, ver glichen wird.

Ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches Abgabe system 1 ist in seiner einfachsten Form in Fig. 1 dargestellt. Ein solches System 1 umfaßt ein Arzneimittelreservoir 2 in Form eines polymeren Materials, in dem der freizusetzende Wirkstoff in einer Konzentration gelöst ist, die nicht höher liegt als die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem Matrixmate rial. Soweit dies erforderlich ist, kann die Matrix auch Mittel zur leichteren Durchdringung der Haut, Stabilisatoren, Träger oder andere Zusätze enthalten, wie sie bekannt sind.

Bei der in Fig. 1 gezeigten Ausführungsform ist kein zusätzli ches Klebe- oder Haftmittel vorgesehen, da das Matrixmaterial so ausgewählt ist, daß es ausreichend klebrig ist, um das System im engen Kontakt mit der Haut an der Anwendungsstelle zu halten.

Um das Reservoir 2 zu verfestigen, die Handhabung, das Auf bringen und die Entfernung der Vorrichtung zu erleichtern und den dem Körper abgewandten Teil der Vorrichtung zu schützen, ist die körperferne Seite mit einer Verstärkung 3 versehen, typischer Weise in Form eines Gewebes oder Vlieses mit verhältnismäßig offenmaschiger Struktur, das gegen über den anderen Komponenten des Systems chemisch inert ist und in die Oberseite der Vorrichtung 1 eingebettet ist. Eine undurchlässige Schicht 4, die leicht von der mit dem Körper in Berührung kommenden Seite des Arzneimittelre servoirs 2 vor der Anwendung abgezogen werden kann, ist üblicherweise vorgesehen, um das System in der Verpackung zu schützen.

Erfindungsgemäß besteht zumindest ein Teil der Verstär kung 3 aus einem Material, in dem der abzugebende Wirkstoff eine diskrete meßbare Löslichkeit C_r besitzt, die nicht größer ist als die Anfangskonzentration C₀ des Wirkstoffs in dem Matrixmaterial 2 und wobei das Material einen Dif fusionskoeffizienten D_r für den Wirkstoff aufweist, der in Beziehung auf den Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Matrix D_m so gewählt wird, daß die folgende Beziehung be steht

C_r·D_r < D_m·C₀ (1)

Das führt zu einer Verlängerung der Lebens- bzw. Abgabe zeit des Systems 1 und einer Abflachung der Freisetzungs geschwindigkeitskurve. Das ist der Fall, da der Anteil der Verstärkung, der den gelösten Wirkstoff enthält, als sekun däres bzw. zweites Reservoir für den Wirkstoff dient, aus dem weiterer Wirkstoff freigesetzt wird, nachdem die Kon zentration des Wirkstoffs in der Matrix auf die Konzentra tion in der Verstärkung abgesunken ist, aufgrund des Über gangs des Wirkstoffs aus der Matrix 2 in die Haut.

Mathematisch ausgedrückt wird die anfängliche Freisetzungs geschwindigkeit aus der Matrix bestimmt durch das zweite Fick′sche Gesetz

wobei M∞ die anfängliche Masse des Wirkstoffs, D_m der Dif fusionskoeffizient des Wirkstoffs in der Matrix, l die Dicke der Matrix, und t die Zeit ist. Nach einer bestimmten Zeit wird die Freisetzungsgeschwindigkeit aus einem einfa chen Matrixsystem theoretisch bestimmt durch die Gleichung

Erfindungsgemäß wird jedoch nach einer teilweisen Er schöpfung der Matrix in Bezug auf den Wirkstoff die spätere Freisetzungsstufe bestimmt durch das zweite Reservoir, das sich in einem pseudostationären Zustand bezüglich der Frei setzungsgeschwindigkeit befindet, bestimmt durch die Glei chung

in der C_r die Konzentration (oder Löslichkeit) des Wirk stoffs in dem zweiten Reservoir ist, das zumindest einen Teil der Verstärkung ausmacht, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Diese Beziehungen sind graphisch in Fig. 2 dargestellt, in der die theoretische in-vitro-Freisetzung von Wirkstoff aus einer nicht gesättigten Matrix in unbegrenztem Ab sinken als durchgezogene Linie dargestellt ist und ein ty pisches Freisetzungsmuster, das erfindungsgemäß erhalten wird, wobei zumindest in einem Teil der Verstärkung der Wirkstoff löslich ist, als unterbrochene Linie dargestellt ist.

Das Ausmaß der Abweichung von der theoretischen Abgabege schwindigkeit kann variiert werden durch Einstellung der verschiedenen Parameter des Systems. Obwohl die absoluten Werte für die Löslichkeit und die Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Verstärkung und der Matrix nicht kri tisch sind, sollte das Produkt von D_r und C_r um zumindest 10% und vorzugsweise etwa 100% kleiner sein als das Pro dukt von D_m und C₀. Je größer der Prozentsatz der Gesamt vorrichtung, der aus dem Teil der Verstärkung in dem der Wirkstoff löslich ist, besteht, umso deutlicher ist die Wir kung für einen vorgegebenen Unterschied in den D·C-Werten. So ist durch entsprechende Auswahl der Anfangskonzentration und des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Matrix, der Löslichkeit und des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Ver stärkung und den Anteilen der (verschiedenen) Materialien in der gesamten Vorrichtung eine hohe Flexibilität erziel bar, um ein gewünschtes Abgabemuster zu erreichen.

Es ist zu bemerken, daß die Verstärkung nicht vollständig aus einem Material hergestellt sein muß, in dem der Wirk stoff in dem gewünschten Maße löslich ist. Zum Beispiel sind bei einer typischen Verstärkung, nämlich einem Polyester- Spinnvlies die einzelnen Polyesterfasern mit einem poly olefinischen Bindemittel oder einem heißverschweißbaren Ma terial wie Polyethylen überzogen, das die einzelnen Fasern zu einem Stoff verbindet. Bei einer bevorzugten Ausführungs form nach der Erfindung ist der Wirkstoff in dem polyethyleni schen Haftmittel löslich, während er in den Verstärkungsfasern selbst nicht löslich ist.

Geeignete Matrices zur Herstellung des Reservoirs können aus einem Ethylen/Vinylacetat-Polymeren (EVA) wie z. B. in den US-PS 4 069 307 und 4 144 317 angegebenen, hergestellt werden.

Geeignete Verstärkungen umfassen Polyester- und Polyamid- Spinnvliese wie oben erwähnt sowie Gewebe aus Natur- und Kunstfasern und geschnittenes Vorgarn, die in jedem Falle mit einem entsprechenden Material überzogen sein können, das die gewünschten Eigenschaften bezüglich der Löslichkeit für einen bestimmten Wirkstoff und bezüglich der Matrix, in die es ein gebettet werden soll, aufweist. Da die Fasern selbst nicht die notwendigen Löslichkeitseigenschaften besitzen müssen, ist es nur erforderlich, die Fasern mit einem Material zu überziehen oder zu imprägnieren, das die gewünschten Eigenschaften bezüg lich der Löslichkeit besitzt, um erfindungsgemäß die erwünsch ten Ergebnisse zu erhalten.

Bevorzugte Ausführungsformen nach der Erfindung sind beson ders geeignet zur scrotalen und labialen Verabreichung ver schiedener Arzneimittel wie Testosteron und Progesteron. Es ist bekannt, daß Progesteron und Testosteron durch die Haut absorbiert werden können und sowohl Testosteron als auch Progesteron wurden bereits so verabreicht. Ben Galim, et al., "Topically Applied Testosterone and Phallic Growth", Am. J. Dis. Child. 134: 296-298 (1980); Jacobs, et al., "Topical Testosterone Therapy for Penile Growth", Urol. 6: 708-710 (1975) und Klugo, et al., "Response of Micropenis to Topical Testo sterone and Gonadotropin", J. Urol, 119: 667-668 (1978) be richten, daß die Verabreichung von 5 und 10%iger Testo steroncreme entweder auf die Haut des Penis oder der Achsel von Kindern mit Penishypoplasie das Peniswachstum angeregt und den Gehalt an Testosteron im Serum erhöht hat.

Goldzieher, et al., "The Percutaneous Absorption of Estra diol-17β and Progesterone" berichten über die perkutane Ab sorption von Progesteron aus einer Salbengrundsubstanz.

Transdermale Abgabesysteme zur Verabreichung von Testo steron oder Progesteron nach der Erfindung umfassen ein etwa 35 cm² großes rechteckiges Kissen mit abgerundeten Ecken, das so ausgebildet ist, daß es etwa 5 mg des Arzneimittels über einen Zeitraum von 24 Stunden abgibt. Es ist vorgesehen, daß die Kissen entweder auf das Scrotum oder die Labien aufge bracht und bis zu 24 Stunden oder eine kürzere Zeit dort be lassen werden, wie sie erforderlich ist, um den gewünschten Blutspiegel zu erreichen. Die Abgabe an das Scrotum und die Labien ist bevorzugt wegen der hohen Durchlässigkeit des Scrotal- und Labialgewebes. Die psychologische Wirkung der Verabreichung an das Scrotum, wenn der Testosteronmangel zu einer sexuellen Disfunktion geführt hat, ist ebenfalls ein Auswahlfaktor.

Die Empfindlichkeit des Scrotal- und Labialgewebes und ihre unregelmäßige Konfiguration führen zu erheblichen Begren zungen der Eigenschaften, die ein transdermales System zur scrotalen oder labialen Verabreichung von Arzneimitteln aufweisen muß. Zum Beispiel muß das System ausreichend dünn und flexibel sein, so daß es sich leicht der Form der Labien oder des Hodensacks anpassen kann und es muß ausreichend haften, um von selbst an der Anwendungsstelle zu haften, ohne daß es so stark haftet, daß es unangenehm zu entfernen ist. Für derartige Anwendungen hat es sich gezeigt, daß die Dicke des Systems im Bereich von 50,8 bis 250,4 µm liegt, wo bei. 76,2 bis 127,0 µm bevorzugt sind. Die Abziehfestigkeit der mit der Haut in Berührung stehenden Oberfläche sollte ausreichend hoch sein, um während der Anwendung fest zu haf ten, und ausreichend niedrig, um schmerzlos und ohne daß eine Reizung auftritt, entfernt werden zu können. Abziehfestig keiten im Bereich von 1-20 g/cm in Betracht. EVA- Polymere mit einem Vinylgehalt von 40 bis 60% zeigen eine zufriedenstellende Kombination von Klebrigkeit, Lösungs vermögen und Diffusionsfähigkeit, um beispielsweise mit Arzneimitteln wie Testosteron und Progesteron zusammen ver wendet zu werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er läutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 24,38% EVA (51% VA), gelöst in Methylen chlorid, zu der 0,625% Testosteron zugegeben worden waren, wurde vermischt bis sich alles gelöst hatte. Die Lösung wur de dann als 76,2 µm dicker Film auf eine undurchlässige Trennschicht aufgegossen und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Material erhielt, enthaltend 97,5% EVA und 2,5% testosteron. Ein Polyester-Spinnvlies von 17 g/m² wurde über die etwa 76,2 µm dicke EVA-Schicht aufgebracht.

Anschließend wurden Probestücke von 35 cm² mit etwa 5×7 cm Kantenlänge ausgestanzt, wobei der Polyesterspinnvlies in die Oberseite der EVA-Schicht eingebettet wurde. Die Systeme wurden mindestens 48 h liegen gelassen, wobei sich in dieser Zeit das Testosteron in dem polyethylenischen Bindemittel, das auf die Polyesterfasern bei der Herstellung des spun bonded Stoffes aufgebracht worden war, löste. Die in-vitro- Abgabegeschwindigkeit von Testosteron gegen die Zeit (bei einem unbegrenzten Sinken) aus dem so hergestellten System verglichen mit der theoretischen Freisetzung aus einer ein fachen Matrix ist in Fig. 3 angegeben.

Beispiel 2

Nach Entfernung der undurchlässigen Trennschicht können die entsprechend Beispiel 1 hergestellten Abgabesysteme auf das Scrotum eines an Testosteronmangel leidenden männlichen Patienten vor dem Schlafengehen aufgebracht und 8 bis 24 h dort belassen werden je nach dem erwünschten zyklischen Testosterongehalt im Blut bei der Testosteronersatz-Therapie. Nach der ersten Anwendung können neue Systeme unmittelbar anschließend oder nach einer vorbestimmten Zeit zur Dauerbehandlung aufgebracht werden. Das System des Bei spiels 1 kann auch auf die Haut des Oberschenkels oder einen anderen verhältnismäßig unbehaarten Teil des Körpers aufge bracht werden, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen.

Beispiel 3

Ein Progesteron enthaltendes System wurde nach dem in Bei spiel beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Progesteron anstelle von Testosteron verwendet wurde. Zwei der 35 cm² großen Kissen wurden auf die intakte Haut von Patienten auf gebracht und zu verschiedenen Zeiten Blutproben entnommen und auf den Progesterongehalt untersucht. Die Ergebnisse verglichen mit den Grundgehalten sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Claims

1. Therapeutisches Abgabesystem zur transdermalen Verabrei chung von biologisch wirksamen Substanzen über einen längeren Zeitraum, insbesondere an das Scrotum und die Labien, in Form einer Matrix, in der der Wirkstoff gleichmäßig verteilt ist und mit einer faserigen Verstärkung an der dem Körper abgewandten Seite der Matrix, dadurch gekennzeichnet, daß die Abziehfestig keit des Matrixmaterials von der Haut ausreichend hoch ist, um während der Anwendung fest zu haften und ausreichend niedrig um schmerzlos und ohne daß eine Reizung auftritt, entfernt werden zu können,
wobei die Abziehfestigkeit im Bereich von 1 bis 20 g/cm liegt,
daß die Matrix aus einem Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren mit einem Vinylacetatgehalt von 40 bis 60% besteht,
daß der Wirkstoff in einer Konzentration, die unter der Sätti gungskonzentration liegt, in der Matrix enthalten ist und
daß die Verstärkung in Form eines Gewebes oder Vlieses mit verhältnismäßig offen-maschiger Struktur in die Matrix eingebettet ist.

2. Abgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch wirk same Substanz Testosteron oder Progesteron ist.

3. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest in einem Teil der Verstärkung die biologisch wirksame Substanz löslich ist und die Anfangskonzentration der Substanz in der Verstär kung, C_r, geringer ist als die Anfangskonzentration der Sub stanz in der Matrix, C₀.

4. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Beziehung zwischen dem Diffusionskoeffizienten des Wirkstoff s in der Matrix D_m und in der Verstärkung D_r und den Konzentrationen C₀ und C_r D_r·C_r < D_m·C₀ist.

5. Abgabesystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß D_r·C_r zumindest 10% kleiner ist als D_m·C₀.

6. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtdicke 50,8 bis 254 µm beträgt.