DE3523065C2 - Therapeutisches Abgabesystem - Google Patents
Therapeutisches AbgabesystemInfo
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Description
Es sind zahlreiche Vorrichtungen zur Verabreichung ver
schiedener Arzneimittel und anderer biologisch wirksamer
Stoffe (im folgenden als Wirkstoffe bezeichnet) durch die
Haut bekannt. Beispiele hierfür sind die US-PS 3 598 122,
4 144 317, 4 201 211, 4 262 003 und 4 379 454, auf die
Bezug genommen wird. Die einfachste Form eines transderma
len Abgabesystems umfaßt ein Wirkstoffreservoir, das le
diglich ein Gemisch aus einem Matrixmaterial, in dem der
Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist, sein kann und das eine vorbe
stimmte Zeit durch ein Klebemittel oder andere Mittel wie
einen Verband auf der Haut festgehalten wird. Matrixsysteme besitzen den
Vorteil, daß sie leicht hergestellt werden können, und im allgemeinen bil
liger sind als kompliziertere Systeme mit gesteuerter Ab
gabegeschwindigkeit. Die Abgabegeschwindigkeit eines Wirk
stoffs aus einer Matrix nimmt jedoch als Funktion von t-1/2
ab. Eine derartige Abnahme der Abgabegeschwindigkeit tritt auf,
wenn der Wirkstoff in der Matrix in einer Konzentration über
der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der Matrix
enthalten ist und wird noch deutlicher (z. B. exponentiell) wenn
der Wirkstoff in dem übersättigten Reservoir unter die
Sättigungsgrenze fällt oder ursprünglich in der Matrix in einer
Konzentration vorhanden ist, die bei oder unter der Sättigung
liegt.
Aus diesem Grunde ist es im allgemeinen erwünscht, trans
dermale Abgabesysteme mit einem ausreichenden Überschuß an
Wirkstoff in der Matrix herzustellen, um eine einheitliche
Aktivität (oder Sättigung) der Matrix über einen wesentli
chen Teil ihrer Lebensdauer aufrecht zu erhalten. Neben
der Verwendung von abgabegeschwindigkeits-bestimmenden Ele
menten, um die Abgabegeschwindigkeit über die Zeit konstanter
zu machen, wurden verschiedene Versuche unternommen, die
Abgabecharakteristika von einfachen Matrixsystemen zu ver
bessern. Zum Beispiel wird auf die US-PS 3 923 939 und
4 286 592 verwiesen.
Die nicht vorveröffentlichte DE-OS 34 09 079 betrifft ein me
dizinisches Pflaster zur Abgabe eines Wirkstoffes an die Haut
über einen längeren Zeitraum. Dieses medizinische Pflaster
weist eine textile Deckschicht auf, die imprägniert oder be
schichtet ist.
Die DE-OS 31 11 550 betrifft ein antiphlogistisches, analge
tisches Pflaster aus einem flexiblen Substrat und einer darauf
befindlichen wirkstoffhaltigen und druckempfindlichen Kleb
stoffschicht. Bei der Klebstoffschicht handelt es sich um re
lativ aggressive druckempfindliche adhäsive Materialien.
Aus der US-PS-3 921 636 ist ein therapeutisches Abgabesystem
zur transdermalen Verabreichung bekannt, wobei die die Abgabe
rate bestimmenden Reservoir über eine Matrix verteilt sind. In
einem solchen Reservoir ist die therapeutische wirksame Sub
stanz in einer oberhalb der Sättigungskonzentration liegenden
Konzentration vorhanden. Solcherlei Vorrichtungen dienen zu
einer konstanten Abgaberate des Wirkstoffes.
Unter bestimmten Umständen ist es jedoch nicht nur unnötig,
das Arzneimittelreservoir während der Lebensdauer der Vor
richtung oberhalb der Sättigungsgrenze zu halten, sondern es
ist sogar unerwünscht. Zum Beispiel wäre es bei teuren
Wirkstoffen wünschenswert, die nach der Verwendung in dem
System zurückbleibende Wirkstoffmenge, möglichst gering zu
halten. Im Falle eines Systems, bei dem die einheitliche
Aktivität während der gesamten Lebensdauer aufrecht erhal
ten bleibt, läge die verbleibende Menge an Wirkstoff jedoch
nie unter der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem
Reservoir. Ähnlich ist nicht immer eine relativ konstante
Wirkstoffaufnahme erwünscht, besonders wenn versucht wird,
normalerweise schwankende Blutspiegel bzw. -gehalte an einem
endogen gebildeten Wirkstoff nachzuahmen, wie bei der Hormon
ergänzungs-
Therapie oder der Insulinverabreichung. In diesen Fällen
schwanken die normalen Blutgehalte an dem Wirkstoff von
einem hohen Gehalt bis zu einem niedrigen Gehalt über ver
schiedene Körperzyklen und die Wirkstoffverabreichung sollte
günstiger Weise dem normalen Zyklus der Blutgehalte parallel
laufen. Die Abgabegeschwindigkeit aus einer nicht gesättig
ten Matrix, die durch eine hohe anfängliche Abgabegeschwin
digkeit gekennzeichnet ist, die schnell absinkt, kann je
doch trotzdem für derartige Anwendungen ungünstig sein und
es wäre wünschenswert, wenn ein Weg zur Verfügung stünde,
um die Abgabekurve abzuflachen und die Lebensdauer eines
nicht gesättigten Systems zu verlängern. Der Ausdruck "nicht
gesättigt" wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine
Matrix, die im wesentlichen frei ist von darin dispergiertem,
nicht gelöstem Wirkstoff und umfaßt eine Matrix, in der
der Wirkstoff zu Beginn vor der Anwendung in der Sättigungs
menge vorhanden ist.
Erfindungsgemäß wurde ein therapeutisches transdermales Ab
gabesystem entwickelt unter Anwendung eines nicht gesättig
ten Wirkstoffreservoirs mit verbesserten Abgabecharakteristika.
Es wurden auch transdermale therapeutische Systeme entwickelt,
die besonders geeignet sind zur Verabreichung von Androgenen
wie Testosteron, Progestinen wie Östradiol, Steroiden wie
Hydrocortison und Antivirenmitteln wie Acyclovir. Die er
findungsgemäßen Abgabesysteme sind besonders geeignet zur
scrotalen und labialen Verabreichung von Arzneimitteln.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein verbesserter trans
dermales therapeutisches System zu entwickeln mit einem
nicht gesättigten Reservoir. Das System soll besonders ge
eignet sein zur scrotalen oder labialen Verabreichung von
Arzneimitteln; es soll einfach und billig sein und verbes
serte Abgabecharakteristika besitzen. Darüber hinaus soll
es ohne zusätzliche Haft- und Klebemittel auskommen.
Diese Aufgabe wird durch ein Abgabesystem mit den Merkmalen des
Anspruches 1 gelöst.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen
Ansprüchen 2-6 angegeben.
Bei den beiliegenden Zeichnungen ist
Fig. 1 ein Querschnitt durch eine perspektivische Ansicht
einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vor
richtung;
Fig. 2 eine Kurve, die die theretische in-vitro-Abgabe
geschwindigkeit gegen die Zeit zeigt, wobei ein er
findungsgemäßes System mit dem Stand der Technik
verglichen wird und
Fig. 3 eine Kurve, bei der die theoretische in-vitro-Ab
gabegeschwindigkeit mit der tatsächlichen Abgabe
geschwindigkeit für den Wirkstoff, wie sie bei einer
erfindungsgemäßen Vorrichtung beobachtet wird, ver
glichen wird.
Ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches Abgabe
system 1 ist in seiner einfachsten Form in Fig. 1 dargestellt.
Ein solches System 1 umfaßt ein Arzneimittelreservoir 2 in Form
eines polymeren Materials, in dem der freizusetzende Wirkstoff
in einer Konzentration gelöst ist, die nicht höher liegt als
die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem Matrixmate
rial. Soweit dies erforderlich ist, kann die Matrix auch Mittel
zur leichteren Durchdringung der Haut, Stabilisatoren, Träger
oder andere Zusätze enthalten, wie sie bekannt sind.
Bei der in Fig. 1 gezeigten Ausführungsform ist kein zusätzli
ches Klebe- oder Haftmittel vorgesehen, da das Matrixmaterial
so ausgewählt ist, daß es ausreichend klebrig ist, um das
System im engen Kontakt mit der Haut an der Anwendungsstelle zu
halten.
Um das Reservoir 2 zu verfestigen, die Handhabung, das Auf
bringen und die Entfernung der Vorrichtung zu erleichtern
und den dem Körper abgewandten Teil der Vorrichtung zu
schützen, ist die körperferne Seite mit einer Verstärkung 3
versehen, typischer Weise in Form eines Gewebes oder Vlieses
mit verhältnismäßig offenmaschiger Struktur, das gegen
über den anderen Komponenten des Systems chemisch inert ist
und in die Oberseite der Vorrichtung 1 eingebettet ist.
Eine undurchlässige Schicht 4, die leicht von der mit dem
Körper in Berührung kommenden Seite des Arzneimittelre
servoirs 2 vor der Anwendung abgezogen werden kann, ist
üblicherweise vorgesehen, um das System in der Verpackung
zu schützen.
Erfindungsgemäß besteht zumindest ein Teil der Verstär
kung 3 aus einem Material, in dem der abzugebende Wirkstoff
eine diskrete meßbare Löslichkeit Cr besitzt, die nicht
größer ist als die Anfangskonzentration C₀ des Wirkstoffs
in dem Matrixmaterial 2 und wobei das Material einen Dif
fusionskoeffizienten Dr für den Wirkstoff aufweist, der in
Beziehung auf den Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in
der Matrix Dm so gewählt wird, daß die folgende Beziehung be
steht
Cr·Dr < Dm·C₀ (1)
Das führt zu einer Verlängerung der Lebens- bzw. Abgabe
zeit des Systems 1 und einer Abflachung der Freisetzungs
geschwindigkeitskurve. Das ist der Fall, da der Anteil der
Verstärkung, der den gelösten Wirkstoff enthält, als sekun
däres bzw. zweites Reservoir für den Wirkstoff dient, aus
dem weiterer Wirkstoff freigesetzt wird, nachdem die Kon
zentration des Wirkstoffs in der Matrix auf die Konzentra
tion in der Verstärkung abgesunken ist, aufgrund des Über
gangs des Wirkstoffs aus der Matrix 2 in die Haut.
Mathematisch ausgedrückt wird die anfängliche Freisetzungs
geschwindigkeit aus der Matrix bestimmt durch das zweite
Fick′sche Gesetz
wobei M∞ die anfängliche Masse des Wirkstoffs, Dm der Dif
fusionskoeffizient des Wirkstoffs in der Matrix, l die
Dicke der Matrix, und t die Zeit ist. Nach einer bestimmten
Zeit wird die Freisetzungsgeschwindigkeit aus einem einfa
chen Matrixsystem theoretisch bestimmt durch die Gleichung
Erfindungsgemäß wird jedoch nach einer teilweisen Er
schöpfung der Matrix in Bezug auf den Wirkstoff die spätere
Freisetzungsstufe bestimmt durch das zweite Reservoir, das
sich in einem pseudostationären Zustand bezüglich der Frei
setzungsgeschwindigkeit befindet, bestimmt durch die Glei
chung
in der Cr die Konzentration (oder Löslichkeit) des Wirk
stoffs in dem zweiten Reservoir ist, das zumindest einen Teil
der Verstärkung ausmacht, und die übrigen Symbole die oben
angegebene Bedeutung haben.
Diese Beziehungen sind graphisch in Fig. 2 dargestellt, in
der die theoretische in-vitro-Freisetzung von Wirkstoff aus
einer nicht gesättigten Matrix in unbegrenztem Ab
sinken als durchgezogene Linie dargestellt ist und ein ty
pisches Freisetzungsmuster, das erfindungsgemäß erhalten
wird, wobei zumindest in einem Teil der Verstärkung der
Wirkstoff löslich ist, als unterbrochene Linie dargestellt
ist.
Das Ausmaß der Abweichung von der theoretischen Abgabege
schwindigkeit kann variiert werden durch Einstellung der
verschiedenen Parameter des Systems. Obwohl die absoluten
Werte für die Löslichkeit und die Diffusionskoeffizienten
des Wirkstoffs in der Verstärkung und der Matrix nicht kri
tisch sind, sollte das Produkt von Dr und Cr um zumindest
10% und vorzugsweise etwa 100% kleiner sein als das Pro
dukt von Dm und C₀. Je größer der Prozentsatz der Gesamt
vorrichtung, der aus dem Teil der Verstärkung in dem der
Wirkstoff löslich ist, besteht, umso deutlicher ist die Wir
kung für einen vorgegebenen Unterschied in den D·C-Werten.
So ist durch entsprechende Auswahl der Anfangskonzentration
und des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Matrix,
der Löslichkeit und des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Ver
stärkung und den Anteilen der (verschiedenen) Materialien
in der gesamten Vorrichtung eine hohe Flexibilität erziel
bar, um ein gewünschtes Abgabemuster zu erreichen.
Es ist zu bemerken, daß die Verstärkung nicht vollständig
aus einem Material hergestellt sein muß, in dem der Wirk
stoff in dem gewünschten Maße löslich ist. Zum Beispiel sind
bei einer typischen Verstärkung, nämlich einem Polyester-
Spinnvlies die einzelnen Polyesterfasern mit einem poly
olefinischen Bindemittel oder einem heißverschweißbaren Ma
terial wie Polyethylen überzogen, das die einzelnen Fasern
zu einem Stoff verbindet. Bei einer bevorzugten Ausführungs
form nach der Erfindung ist der Wirkstoff in dem polyethyleni
schen Haftmittel löslich, während er in den Verstärkungsfasern
selbst nicht löslich ist.
Geeignete Matrices zur Herstellung des Reservoirs können aus einem
Ethylen/Vinylacetat-Polymeren
(EVA) wie z. B. in den US-PS 4 069 307 und 4 144 317 angegebenen,
hergestellt werden.
Geeignete Verstärkungen umfassen Polyester- und Polyamid-
Spinnvliese wie oben erwähnt sowie Gewebe aus Natur- und
Kunstfasern und geschnittenes Vorgarn, die in jedem Falle mit
einem entsprechenden Material überzogen sein können, das die
gewünschten Eigenschaften bezüglich der Löslichkeit für einen
bestimmten Wirkstoff und bezüglich der Matrix, in die es ein
gebettet werden soll, aufweist. Da die Fasern selbst nicht die
notwendigen Löslichkeitseigenschaften besitzen müssen, ist es
nur erforderlich, die Fasern mit einem Material zu überziehen
oder zu imprägnieren, das die gewünschten Eigenschaften bezüg
lich der Löslichkeit besitzt, um erfindungsgemäß die erwünsch
ten Ergebnisse zu erhalten.
Bevorzugte Ausführungsformen nach der Erfindung sind beson
ders geeignet zur scrotalen und labialen Verabreichung ver
schiedener Arzneimittel wie Testosteron und Progesteron. Es
ist bekannt, daß Progesteron und Testosteron durch die Haut
absorbiert werden können und sowohl Testosteron als auch
Progesteron wurden bereits so verabreicht. Ben Galim, et al.,
"Topically Applied Testosterone and Phallic Growth", Am. J.
Dis. Child. 134: 296-298 (1980); Jacobs, et al., "Topical
Testosterone Therapy for Penile Growth", Urol. 6: 708-710 (1975)
und Klugo, et al., "Response of Micropenis to Topical Testo
sterone and Gonadotropin", J. Urol, 119: 667-668 (1978) be
richten, daß die Verabreichung von 5 und 10%iger Testo
steroncreme entweder auf die Haut des Penis oder der Achsel
von Kindern mit Penishypoplasie das Peniswachstum angeregt
und den Gehalt an Testosteron im Serum erhöht hat.
Goldzieher, et al., "The Percutaneous Absorption of Estra
diol-17β and Progesterone" berichten über die perkutane Ab
sorption von Progesteron aus einer Salbengrundsubstanz.
Transdermale Abgabesysteme zur Verabreichung von Testo
steron oder Progesteron nach der Erfindung umfassen ein etwa
35 cm² großes rechteckiges Kissen mit abgerundeten Ecken,
das so ausgebildet ist, daß es etwa 5 mg des Arzneimittels
über einen Zeitraum von 24 Stunden abgibt. Es ist vorgesehen,
daß die Kissen entweder auf das Scrotum oder die Labien aufge
bracht und bis zu 24 Stunden oder eine kürzere Zeit dort be
lassen werden, wie sie erforderlich ist, um den gewünschten
Blutspiegel zu erreichen. Die Abgabe an das Scrotum und die
Labien ist bevorzugt wegen der hohen Durchlässigkeit des
Scrotal- und Labialgewebes. Die psychologische Wirkung der
Verabreichung an das Scrotum, wenn der Testosteronmangel zu
einer sexuellen Disfunktion geführt hat, ist ebenfalls ein
Auswahlfaktor.
Die Empfindlichkeit des Scrotal- und Labialgewebes und ihre
unregelmäßige Konfiguration führen zu erheblichen Begren
zungen der Eigenschaften, die ein transdermales System zur
scrotalen oder labialen Verabreichung von Arzneimitteln
aufweisen muß. Zum Beispiel muß das System ausreichend dünn
und flexibel sein, so daß es sich leicht der Form der Labien
oder des Hodensacks anpassen kann und es muß ausreichend
haften, um von selbst an der Anwendungsstelle zu haften, ohne
daß es so stark haftet, daß es unangenehm zu entfernen ist.
Für derartige Anwendungen hat es sich gezeigt, daß die Dicke
des Systems im Bereich von 50,8 bis 250,4 µm liegt, wo
bei. 76,2 bis 127,0 µm bevorzugt sind. Die Abziehfestigkeit
der mit der Haut in Berührung stehenden Oberfläche sollte
ausreichend hoch sein, um während der Anwendung fest zu haf
ten, und ausreichend niedrig, um schmerzlos und ohne daß eine
Reizung auftritt, entfernt werden zu können. Abziehfestig
keiten im Bereich von 1-20 g/cm in Betracht. EVA-
Polymere mit einem Vinylgehalt von 40 bis 60% zeigen eine
zufriedenstellende Kombination von Klebrigkeit, Lösungs
vermögen und Diffusionsfähigkeit, um beispielsweise mit
Arzneimitteln wie Testosteron und Progesteron zusammen ver
wendet zu werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er
läutert.
Eine Lösung von 24,38% EVA (51% VA), gelöst in Methylen
chlorid, zu der 0,625% Testosteron zugegeben worden waren,
wurde vermischt bis sich alles gelöst hatte. Die Lösung wur
de dann als 76,2 µm dicker Film auf eine undurchlässige
Trennschicht aufgegossen und das Lösungsmittel abgedampft,
wobei man ein Material erhielt, enthaltend 97,5% EVA und
2,5% testosteron. Ein Polyester-Spinnvlies von 17 g/m²
wurde über die etwa 76,2 µm dicke EVA-Schicht aufgebracht.
Anschließend wurden Probestücke von 35 cm² mit etwa 5×7 cm Kantenlänge
ausgestanzt, wobei der Polyesterspinnvlies in die
Oberseite der EVA-Schicht eingebettet wurde. Die Systeme
wurden mindestens 48 h liegen gelassen, wobei sich in dieser
Zeit das Testosteron in dem polyethylenischen Bindemittel,
das auf die Polyesterfasern bei der Herstellung des spun
bonded Stoffes aufgebracht worden war, löste. Die in-vitro-
Abgabegeschwindigkeit von Testosteron gegen die Zeit (bei
einem unbegrenzten Sinken) aus dem so hergestellten System
verglichen mit der theoretischen Freisetzung aus einer ein
fachen Matrix ist in Fig. 3 angegeben.
Nach Entfernung der undurchlässigen Trennschicht können die
entsprechend Beispiel 1 hergestellten Abgabesysteme auf das
Scrotum eines an Testosteronmangel leidenden männlichen
Patienten vor dem Schlafengehen aufgebracht und 8 bis 24 h
dort belassen werden je nach dem erwünschten zyklischen
Testosterongehalt im Blut bei der Testosteronersatz-Therapie.
Nach der ersten Anwendung können neue Systeme unmittelbar
anschließend oder nach einer vorbestimmten Zeit zur
Dauerbehandlung aufgebracht werden. Das System des Bei
spiels 1 kann auch auf die Haut des Oberschenkels oder einen
anderen verhältnismäßig unbehaarten Teil des Körpers aufge
bracht werden, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen.
Ein Progesteron enthaltendes System wurde nach dem in Bei
spiel beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Progesteron
anstelle von Testosteron verwendet wurde. Zwei der 35 cm²
großen Kissen wurden auf die intakte Haut von Patienten auf
gebracht und zu verschiedenen Zeiten Blutproben entnommen
und auf den Progesterongehalt untersucht. Die Ergebnisse
verglichen mit den Grundgehalten sind in Tabelle 1 angegeben.
Claims (6)
1. Therapeutisches Abgabesystem zur transdermalen Verabrei
chung von biologisch wirksamen Substanzen über einen längeren
Zeitraum, insbesondere an das Scrotum und die Labien, in Form
einer Matrix, in der der Wirkstoff gleichmäßig verteilt ist und
mit einer faserigen Verstärkung an der dem Körper abgewandten
Seite der Matrix,
dadurch gekennzeichnet, daß die Abziehfestig
keit des Matrixmaterials von der Haut ausreichend hoch ist, um
während der Anwendung fest zu haften und ausreichend niedrig um
schmerzlos und ohne daß eine Reizung auftritt, entfernt werden
zu können,
wobei die Abziehfestigkeit im Bereich von 1 bis 20 g/cm liegt,
daß die Matrix aus einem Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren mit einem Vinylacetatgehalt von 40 bis 60% besteht,
daß der Wirkstoff in einer Konzentration, die unter der Sätti gungskonzentration liegt, in der Matrix enthalten ist und
daß die Verstärkung in Form eines Gewebes oder Vlieses mit verhältnismäßig offen-maschiger Struktur in die Matrix eingebettet ist.
wobei die Abziehfestigkeit im Bereich von 1 bis 20 g/cm liegt,
daß die Matrix aus einem Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren mit einem Vinylacetatgehalt von 40 bis 60% besteht,
daß der Wirkstoff in einer Konzentration, die unter der Sätti gungskonzentration liegt, in der Matrix enthalten ist und
daß die Verstärkung in Form eines Gewebes oder Vlieses mit verhältnismäßig offen-maschiger Struktur in die Matrix eingebettet ist.
2. Abgabesystem nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch wirk
same Substanz Testosteron oder Progesteron ist.
3. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß zumindest in einem
Teil der Verstärkung die biologisch wirksame Substanz löslich
ist und die Anfangskonzentration der Substanz in der Verstär
kung, Cr, geringer ist als die Anfangskonzentration der Sub
stanz in der Matrix, C₀.
4. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die Beziehung
zwischen dem Diffusionskoeffizienten des Wirkstoff s in der
Matrix Dm und in der Verstärkung Dr und den Konzentrationen C₀
und Cr
Dr·Cr < Dm·C₀ist.
5. Abgabesystem nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet, daß Dr·Cr zumindest
10% kleiner ist als Dm·C₀.
6. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtdicke
50,8 bis 254 µm beträgt.
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