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MITTEL ZUR BEHANDLUNG DES PARKINSONISMUS BZW. DER PARKINSON-
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SCHEN-ERKRANKUNG
In der deutschen Patentanmeldung
Nr. 34 47 075.1 werden Tetrahydrobenzthiazole der allgemeinen Formel
deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, und
Verfahren zu ihrer Rerstellungt , beschrieben.
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Bedeutet in der obigen allgemeinen Formel I einer der Reste R1 oder
R3 oder beide der Reste R1 und R3 einen Acylrest, so stellen diese Verbindungen
der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aufweisen, insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und/oder den Kreislauf.
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In der obigen allgemeinen Formel Bedeutet R1 ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe
mit jeweile 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-
oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei
der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, R4 ein
Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder
Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R3 und R4 zusammen mit
dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-
oder Morpholinogruppe.
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Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen,
in denen die Gruppe
- in 5- oder 6-Stellung steht.
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Für die bei der Definition der Gruppen
und
kommt beispielsweise für die
N-Gruppe die Bedeutung Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-,
n-Butylamino-, Tsobutylamino-, tert..Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-,
n-Hexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, DiMn-propylamino-, Di-n-butylamino-,
Methyl-ethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-isopropylamino-,
Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, N-Methyl-allylamino-, N-Ethyl-allylamino-,
N-n-Propyl-allylamino-, N-n-Butyl-allylamino-, Propargylamino-, N"Methylpropargylamino-,
N-n-Propyl-propargylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propio.nylamino-, Butanoylamino-,
Hexanoylamino-, N-Methyl-acetylamino-, N-Allyl-acetylamino-, N-Propargyl-acetylamino-,
Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, l-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 3-Phenyl-n-propylamino-,
Benzoylamino-, Phenacetylamino- oder 2-Phenylpropionylaminogruppe und für die
N-Gruppe die der Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-,
n-Butylamino-, Isobutylamino-, tert,Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-,
n-Hexylamino-, n-Heptylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-,
Di-n-butylamino-, Methylethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-,
Ethyl-isopropylamino-, Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, Diallylamino-,
N-Methyl-allylamino-, N-Ethyl-allylamino-, N-n-Propyl-allylamino-, N-n-Butylallylamino
¢,
Propargylamino-, Butin-2-ylamino-, Hexin-2-ylamino-, Dipropargylamino-, N-Methyl-propargylamino-,
N-Ethyl-propargylamino-, Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-, Cyclopentylamino-,
Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Ethyl-cyclohexylamino-,
Formylamino=, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Pentanoylamino-, Hexanoylamino-
Heptanoylamino-, N-Methyl -acetylamino , N-Ethyl-acetylamino-, N-n-Propyl-acetylamino-,
N-Allyl-acetylamino-, Benzoylamino-, Fluorbenzoylamino-, Chlorbenzoylamino-, Brombenzoylamino-,
Phenylacetylamino-, 2-Phenylpropionylamino-, N-Methyl-benzoylamino-, N-Ethylchlorbenzoylamino-,
Dichlorbenzoylamino-, N-Cyclohexyl-acetylamino- Benzylamino-, Chlorbenzylamino-,
Brombenzylamino-, l-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 2-Phenyln-propylamino-,
3 -Phenyl-n-propylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Ethyl-benzylamino-, N-Ethyl-chlorbenzylamino-,
N-Ethyl-2-phenylethylamino-, N-Acetyl-benzylamino-, N-Acetyl-chlorbenzylamino-,
N-Allyl-benzylamino-, N-Allyl-chlorbenzylamino-, Pyrrol,idino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-
oder Morpholinogruppe in Betracht.
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Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I
sind jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine
Allyl-, Benzyl oder Phenylethylgruppe,
ein Wasserstoffatom, eine
Methyl- oder Ethylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Chiorbenzyl-, Phenylethyl-, Cyclopentyl- oder
Cyclohexylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder eine Allylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom
eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen die
N-Gruppe in 6-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze' Erfindungsgemäß erhält man die neuen
Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung eines Cyclohexanons der allgemeinen
Formel
in der R3 und P.4 wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe
wie ein Halogenatom, z.B.
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ein Chlor- oder Bromatom, darstellen, mit einem Thioharnstoff der
allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
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Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ethanol, Wasser/-Ethanol, Pyridin, Dioxan, Dioxan/Wasser,
Eisessig, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise bei Temperaturen
zwischen 0 und l500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100C und gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base, z.Bo Natronlauge, Natriumacetat, Pyridin, Triethylamin
oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. - Die als Ausgangsstoffe verwendeten
Verbindungen der allgemeinen Formel II müssen hierbei nicht isoliert werden.
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b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einem Formamidindisulfid der allgemeinen
Formel
in der R1 und h wie eingangs definiert sind und y ein Anion einer
anorganischen oder organischen Säure darstellt.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Schmelze oder in einem hochsiedenden
Lösungsmittel wie Glykol, Dimethylformamid, Diphenylether oder Dichlorbenzol zweckmäßigerweise
bei Temperaturen zwischen 25 und 2O00C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70
und 150°C, durchgeführt.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der
mindestens einer der Reste R1, h , h oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung
eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der mindestens einer der Reste R1' R2', R3 oder R4 eine Schutzgruppe für eine
Aminogruppe wie eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, z.B. eine Acetyl-, Propionyl-,
Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe, oder auch R1' und R2' oder R3' und R4'
zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen Imidorest, z.B. den Phthalimidorest,
bedeuten und
die übrigen der Reste R1, R2' R3 oder R4 die für R1
bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eingangs erwähnten Acylreste
bedeuten.
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Die Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch
in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge oder in Gegenwart einer Säure
wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser/-Ethanol,
Wasser/Dioxan oder Wasser/Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Ein als Schutzrest
verwendeter Imidorest wie der Phthalimidorest wird vorzugsweise mit Hydrazin in
einem Losungsmittel wie Wasser, Wasser/-Ethanol oder Wasser/Dioxan bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels abgespalten.
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d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der
mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylgruppen bedeutet: Reduktion einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in der mindestens einer der Reste R1", "R2, R3" oder R4" einen der eingangs erwähnten
Acyl- oder Phenylacylreste darstellt und
die übrigen der Reste
die für R1, R2, R3 und R4 ein gangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Metallhydrid
in einem Lösungsmittel0 Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie
Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Dioxan mit einem Metallhydrid,
z.B. mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, bei Temperaturen
zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C,
durchgeführt.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel T, in der
einer der Reste R3 oder R4 eine der eingangs erwahnten Acylgruppen darstellt, wird
die Umsetzung besonders vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen
zwischen 0 und 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der
mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-,
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Ph-enylalkylgruppen bedeutet: Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in der mindestens einer der Reste R1'", R2'", R3'" oder R4'" ein Wasserstoffatom
darstellt und die übrigen der Reste R1'", R2'", R3'" oder R4'" die für R1 bis R4
eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R5
Z o(IX) in der R5 eine der für R1 bis R4 eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe
wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder Z zusammen mit einem
benachbarten Wasserstoffatom des Restes R5 ein Sauerstoffatom bedeuten.
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Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel
wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, Diethylsulfat, Allyljodid, Benzylbromid,
2-Phenylethylbromid oder Methylp-toluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base wie Natronlauge, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat oder Triethylamin
zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 50au, vorzugsweise jedoch bei
Temperaturen zwischen 0 und 300C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne
Lösungsmittel- durchgeführt werden.
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Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Formaldehyd/Ameisensäure
bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid
wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol,
Ethanol, Ethanol/-Wasser, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen
zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
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Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel
I, in der mindestens einer der Reste ht R2 R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellen,
so kann diese mittels entsprechende Acylierung in eine entsprechende Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 einen
der eingangs erwahnten Acylreste darstellt, ubergeführt werden.
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Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,- Ether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Eisessig, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls
in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden
Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder
N,N' -Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines
die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosph'ortrichlorid, und gegebenenfalls
in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen
Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen
können, bei Temperaturen zwischen -25°C und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen -l00C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch ohne Lbsungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann
während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch
Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels
wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche mindestens
ein chirales Zentrum enthalten, lassen sich in ihre Enantiomeren nach üblichen Methoden
auftrennen, beispielsweise
durch Säulenchromatographie an einer
chiralen Phase, mittels fraktionierter Kristallisation ihrer diastereomeren Salze
oder mittels Säulenchromatographie ihrer Konjugate mit optisch aktiven Hilfssäuren
wie Weinsäure, OO¢Dibenzoyl-weinsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure oder a-Methoxy-phenylessigsäure.
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Ferner lassen sich die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze,
insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Sauren uberfuhren. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis IX sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten
Verfahren.
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So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
II durch Halogenierung des entsprechenden Cyclohexanons, welches seinerseits durch
Oxidation des entsprechenden Cyclohexanols und gegebenenfalls anschließende Alkylierung
und/oder Acylierung hergestellt wird.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
VI, VII und VIII erhält man durch Kondensation eines entsprechenden a-Brom-cyclohexanons
mit einem entsprechenden Thioharnstoff.
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Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der mindestens einer der Reste R bis R4 einen der eingangs erwähnten
Acylreste darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I dar, in denen R1 bis R4 mit
Ausnahme der
eingangs erwähnten Acylreste die für R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen.
Diese Verbindungen und deren physiologisch verträgliche S&ureadditionssalze
weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf
den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem,
insbesondere eine Dopaminrezeptor-stimulierende Wirkung.
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Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen A » 2°Amino-6-dimethylamino
4t5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, B = 2-Amino"'6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid,
C = 2bAmino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, D = 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid,
E = 6-[N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino] -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
und F = 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid zur
Untersuchung der Beeinflussung praesynaptischer Dopaminrezeptoren zunächst die Wirkung
auf die exploratorische Aktivität von Mäusen untersucht und anschließend, nach Abklärung
einer Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren (Motilität an mit Reserpin vorbehandelten
Tieren), die Beeinflussung des Dopaminturnovers und der Dopaminsynthese wie folgt
bestimmt:
lo Hemmung der exploratorischen Aktivität Die Aktivitätsmessung
erfolgte in Beobachtungskäfigen, die mit einer Infrarotlichtschranke versehen sind.
Gemessen wird die Häufigkeit der Unterbrechung des Lichtstrahles durch eine Gruppe
von 5 Mäusen innerhalb von 5 Minuten. Gruppen von jeweils 5 Tieren erhalten die
zu untersuchende Substanz, falls nichts anderes angegeben ist, in einer Dosis von
lO-mg/kg subkutan injiziert. 1 Stunde später werden die Tiere in die Beobachtungskäfige
gebracht, wo sofort mit der Messung der exploratorischen Aktivität über 5 Minuten
begonnen wird. Parallel bzw. alternierend zu Gruppen, die mit Testsubstanz behandelt
wurden, werden kochsalzbehandelte Kontrollgruppen (0,%ig; 0,1 ml/10 g Körpergewicht
subkutan) untersucht.
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Die Ergebnise sind in folgender Tabelle zusammengestellt:
| Substanz Dosisl Hemmung der Aktivität |
| (mg/kg s.c.) in Prozent gegenüber |
| kochsalzbehandelten |
| Kontrollen |
| A 2,7 50 |
| B 10,0 94 |
| C 10,0 20* |
| D 10,0 76* |
| E 10,0 56* |
| F 10,0 60* |
* Explorationsmessung: 75 Minuten nach Substanzapplikation 1) abgelesen von Dosis
Wirkungskurve im Bereich 1-10 mg/kg subkutan
20 Bestimmung der
Dopaminturnoverhemmung Die Dopaminturnoverhemmung wurde an Mäusen gemessen. Bei
Tieren, die mit a-Methylparatyrosin (AMPT) (250 mg/kg intraperitoneal) zum Zeitpunkt
15 Minuten des Experimentes behandelt werden, fällt die Dopaminkonzentration im
Gesamthirn mit fortschreitender Versuchsdauer ab. Durch Substanzen, die an Autorezeptoren
wirken, kann der Dopaminabfall (im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren)
verhindert werden.
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Testsubstanzen werden zum Zeitpunkt 0 des Experiments - soweit nicht
anders angegeben - mit 5 mgjkg s.c. appliziert.
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Zum Zeitpunkt 4 Stunden und 15 Minuten des Experiments werden die
Tiere getötet und die Gehirne der Dopaminbestimmung mittels Hochdruckflüssigkeitchromatographie
mit elektrochemischer Detektion zugeführt. Bestimmt wird die durch die Testsubstanz
bewirkte prozentuale Hemmung des durch AMPT induzierten Dopaminabfalls.
| Substanz Dosis¹ %Hemmung des |
| (mg/kg s.c.) AMPT-Effektes |
| A 0,95 50 |
| B 5 67 |
| D 5 52 |
| E 5 32 |
1) abgelesen von Dosis Wirkungskurve im Bereich von 0,5-3 mg/kg s.c0 3. Bestimmung
der Dopaminsynthesehemmung Hierzu erhalten 5 Tiere, sofern nicht anders angegeben
ist, jeweils 10 mg/kg s.c. der zu untersuchenden Substanz. Nach 5
Minuten
erfolgt die Gabe von 750 mg/kg i.p. y-Butyrolacton, um über Blockade der präsynaptischen
Impulsleitung den Einfluß postsynaptischer Rückkopplungsschleifen auf die Dopaminsyntheserate
auszuschließen. Dies führt zu einer beträchtlichen Steigerung der DOPA- bzw. Dopaminsynthese.
Zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA werden nach weiteren 5 Minuten 200 mg/kg
i,p. 3-Hydroxybenzyl-hydrazin-hydrochlorid appliziert. 40 Minuten nach Substanzgabe
werden die Tiere getötet und das Corpus striatum präpariert. Die Messung des DOPA-Gehaltes
erfolgt mit Hiife von HPLC mit elektrochemischer Detektion (Standard: Dihydroxibenzylamin).
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Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung
der durch y-Butyrolacton stimulierten Dopaakkumulierung gegenüber den mit 0,9%iger
Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren Die Ergebnisse dieses Versuches sind in
nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
| Substanz Dosis1 Hemmung der Dopaakku- |
| (mg/kg s.c.) mulierung in % gegenüber |
| kochsalzbehandelten |
| Kontrollen |
| A 0,55 50 |
| C 10 60 |
1) abgelesen von Dosiswirkungskurve im Bereich 0,1-1,0 mg/kg subkutan.
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4. Bestimmung der Anti-Parkinsonismus- bzw. der Anti-Parkinson-Wirkung
Die Entdeckung des Neurotoxins l-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)
vor eineinhalb Jahren (Langston et al., Science 219, 979 (1983)) hat ein Tiermodell
für die Parkinsonsche-Erkrankung zur Verfügung gestellt.
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Das durch MPTP beim Menschen und beim Affen ausgelöste, irreversible,
neurologische Krankheitsbild ähnelt in seiner klinischen, pathologischen, biochemischen
und pharmakologischen Ausprägung weitgehend der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung
(Markey et al., Nature 311, 464 (1984)). Ursache dieser überzeugenden Ubereinstimmung
ist die Tatsache, daß MPTP selektiv jene kleine Gruppe dopaminerger Nervenzellen
in der Substantia nigra des Gehirns zerstört, welche auch bei der natürlich auftretenden
Parkinsonschen Erkrankung durch degenerative Prozesse zerstört werden. Es wird gar
diskutiert, daß auch die Ursache der idiopathischen Parkinsonschen Erkrankung im
Organismus entstehendes MPTP oder eine ähnliche chemische Verbindung ist (Snyder,
S.H., Nature 311, 514 (1984)). Möglicherweise bedingt durch den spezifischen Metabolismus
des MPTP ist die klinische Ausprägung des MPTP-Parkinsonbi-ldes bisher außer beim
Menschen nur beim Affen nachweisbar.
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Das an Rhesusaffen verwirklichte MPTP-Modell ist daher in hervorragendem
Maße geeignet, die Wirkung von Anti-Parkinson-Medikamenten zu prüfen.
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7 Rhesusaffen wurden mit MPTP (3 Tage lang 1 x 0,15 mg/kg i.m. täglich,
3 Tage Pause, 3 Tage lang 1 x 0,30 - 0,40 mg/kg täglich) appliziert und wiesen folgende
Symptome auf: die Tiere waren akinetisch und nicht in der Lage, Wasser und Futter
aufzunehmen. Sie zeigten eine typische gebeugte Haltung; gelegentlich traten kataleptische
Zustände auf. Die Extremitäten wiesen einen Rigor auf, welcher bei passiver Bewegung
von klonischen Krämpfen durchbrochen wurde. Willkürbewegungen des Rumpfes und der
Extremitäten waren in der Regel durch stärkste, schmerzhafte Reize nicht auszulösen.
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Nach der intramuskulären Gabe von; Verbindung C (0-100 pg/kg) traten
im zeitlichen Abstand von 5 bis 10 min erste Wilikürbewegungen auf, die in den folgenden
10 bis 30 min von einer allmählichen, weitestgehenden Normalisierung der Motorik
gefolgt war. Die Tiere waren in der Lage Nahrung aufzunehmen. Sie verhielten sich
innerhalb ihrer Käfige regelrecht, dies galt auch hinsichtlich Vigilanz und artspezifischen
Verhaltens. Als Restsymptomatik wurden gelegentlich vorübergehender, leichter Ruhetremor
und Verringerung der groben Kraft registriert. Eine Sedation trat nicht ein. Die
Hautdurchblutung erschien gegenüber dem Zustand vor Gabe der Verbindung C qesteiqert.
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Die Wirkung von Verbindung C ließ nach ca. 5 bis 7 Stunden nach, und
die Tiere verfielen wieder in die oben beschriebene Parkinson-Symptomatik; eine
enneute Applikation dieser Verbindung führte wieder zur Besserung bzw. weitgehenden
Aufhebung der klinisch pathologischen Erscheinung. Die vorteilhafte Wirkung der
Verbindung wurde an jedem einzelnen Tier somit mehrfach reproduziert.
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Nebenwirkungen traten in den bisher angewandten Dosierungen nicht
in Erscheinung.
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Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weitgehend
untoxisch. So konnten bei der Untersuchung der Substanzen an Mäusen mit Dosen zwischen
27 und 50 mg/kg p.o.
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keine Todesfälle festgestellt werden.
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Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen,
insbesondere der Schizophrenie, zur Behandlung des Parkinsonismus bzw. Parkinsonschen-Erkrankung
und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere der Hypertonie.
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Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die neuen Verbindungen
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination
mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Drades,
Tabletten, Pulver, Suppositorien, SusFensionen, Tropfen oder Ampullen einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich 0,01 -0,5 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise jedoch 0,1 -0,3 mg/kg Körpergewicht.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er-1 äutern:
Beispiel A 4 - [N (4-Chlor -benzyl) -aminoi -cyclohexanol 75,8 g (0,5 Mol) 4"Amino-cyclohexanol-hydrochlorid
werden in 60 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 36 g (0,26 Mol) Kaliumcarbonat
und 500 ml Toluol bis zur Beendigung der Wasserabscheidung am Wasserabscheider gekocht.
Dann werden unter weiterem Kochen am Wasserabscheider langsam 71,7 g (0,5 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd
zugegeben. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird auf Wasser
gegeben und die Toluolphase abgetrennt und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird
in 500 ml Ethanol gelöst und unter Rühren portionsweise mit 19 g (0,5 Mol) Natriumborhydrid
versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform
extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird der Rückstand aus Essigsäure-ethylester
umkristallisiert.
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Ausbeute: 93,4 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 103-1040C Ber.:
C 65,12 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79 Gef.: 65,21 7,68 5,93 14,65
Analog
Beispiel A wurde unter Verwendung von Propionaldehyd folgende Verbindung hergestellt:
4 -n-Propylamino-cyclohexanol Ausbeute: 12,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C
Ber.: m/e - 157 Gef0: m/e = 157 Beispiel B 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol
7,2 g (30 mMol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol werden in 30 ml
Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,2 g (16 mMol) Kaliumkarbonat tropfenweise
mit 4,26 g (30 mMol) Methyljodid versetzt. Nach Abklingen der leicht exothermen
Reaktion wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die
eingeengten Extrakte werden zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel:
Methylenchlorid/Methanol = 20/1).
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Ausbeute: 3,3 g (43,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 74-750C ber.:
C 66,26 H 7,94 N 5,52 C1 13,97 Gef.: 66,36 7,95 5,46 13,81 Analog Beispiel B wurden
folgende Verbindungen hergestellt: 4-Hexamethylenimino-cyclohexanol
Hergestellt
aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,6-Dihromhexan.
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Ausbeute: 47,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e =
197 Gef.: m/e = 197 4-Diallylamino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Aminocyclohexanol
und Allylbromid.
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Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 195
Gef.: m/e = 195 4-Piperidino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und
1,5-Dibrompentan.
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Ausbeute: 65,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e -
183 Gef: m/e = 183 4-Pyrrolidino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol
und 1,4-Dibrom-butan.
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Ausbeute: 35,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e =
169 Gef.: m/e = 169
Beispiel C 4 -Diethylamino-cyclohexanol 28,75
g (0,25 Mol) 4-Amino-cyclohexanol werden unter Zusatz von 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxid
in 150 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit 65,6 ml (0,5 Mol) Diethylsulfat versetzt.
Hierbei erwärmt sich der Ansatz auf 65°C. Man rührt eine Stunde bei 700C nach, gibt
dann auf Eis und extrahiert mit Chloroform.
-
Ausbeute: 18,2 g (42,5 8 der Theorie), Schmelzpunkt: < 20°C Ber.:
m/e = 171 GefO- m/e = 171 Beispiel D 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon 23,9
g (0,1 Mol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanol werden in 125 ml Eiswasser
suspendiert und mit 32 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend gibt
man 29,4 g (0,1 Mol) Kaliumdichromat in 2 Portionen zu und erwärmt 5 Stunden auf
SOOC. Dann kühlt man ab, stellt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform.
Nach dem Einengen erhält man eine gelblich gefärbte ölige Flüssigkeit.
-
Ausbeute: 8,2 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.:
m/e = 237/239 Gef.: m/e = 237/239
Analog Beispiel D wurden folgende
Verbindungen hergestellt: 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanon Ausbeute:
38 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 251/253 Gef.: m/e = 251/253
4-Diallylamino-cyclohexanon Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt:< 20°C Ber.:
m/e = 193 Gef.: m/e = 193 4-Piperidino-cyclohexanon Ausbeute: 22,2 % der Theorie,
Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 181 Gef.: m/e = 181 4-Pyrrolidino-cyclohexanon
Ausbeute: 45,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e m 167 -Gef.: m/e
= 167 4=Diethylamino-cyclohexanon Ausbeute: 49,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: <
200C Ber.: m/e = 169 Gef.: m/e = 169
4-n-Propylamino-cyclohexanon
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Berg: m/e = 155 Gef.: m/e r
155 Beispiel E 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol 8,4 g (35 mMol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon
werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,6 g (18,7
mMol) Kaliumcarbonat bei 25-30°C tropfenweise mit 5,0 g (35 mMol) Methyljodid versetzt.
Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
-
Ausbeute: 8,1 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.:
m/e = 251/253 Gef.: m/e = 251/253 Analog Beispiel E wurden folgende Verbindungen
hergestellt: 4-[N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino)-cyclobexanon Ausbeute: 70,7 %
der Theorie Schmelzpunkt: < 20°C Ber.: m/e = 277/279 Gef.: m/e 5 277/279
4-[N-(4-Chlor-benzyl)-ethylamino]-cyclohexanon
Ausbeute: 30 % der Theorie Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 265/267 Gef0: m/e
= 265/267 Beispiel F 4-Hexamethylenimino-cyclohexanon Zur Suspension von 107,5 g
(0,jr Mol) Pyridiniumchlorochromat und 40 g (0,5 Mol) Natriumacetat in 700 ml Methylenchlorid
tropft man bei 20-25°C die Lösung von 47 g (0,5 Mol) 4-Hexamethylenimino-cyclohexanol
in 300 ml Methylenchlorid. Nach einstündigem Rühren bei 200C gibt man auf Eiswasser
und Na-Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Einengen
der Extrakte hinterbleibt eine farblose ölige Flüssigkeit0 Ausbeute: 16,8 g (35,8
% der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 195 Gef.: m/e = 195
Beispiel
1 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthioazoldihydrochlorid 2,82 g (0,02
Mol) 4-Dimethylamino-cyclohexanon werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 4,7 ml 36%iger
Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt und unter Kühlung tropfenweise mit einer
Lösung, von 1,0 ml (0,02 Mol) Brom in 12 ml Eisessig behandelt. Anschließend engt
man im Vakuum ein und digeriert den Rückstand mehrfach-mit Diethylether. Die Etherextrakte
werden verworfen und der Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 3,04
g (40 mMol) Thioharnstoff wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt,
mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert0 Nach dem Trocknen
und Einengen der Extrakte wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel:
Chloroform/Methanol = 1/1). Anschließend wird die Base (Schmelzpunkt: 1910C) in
Aceton gelöst und mit. isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
-
Ausbeute: 1,09 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2720C Ber.: C 40,00
H 6,34 N 15,55 C1 26,24 Gef.: 39,63 6,55 15,31 26,29 Aus den entsprechenden Ketonen
wurden analog Beispiel 1 die nachfolgenden Tetrahydrobenzthiazole hergestellt: 2-Amino-6-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthioazol
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 182-1830C Ber: C 58,62 H 8,49 N 18,64
Gef.: 58,65 8,72 18,50
2-Amino-6-piperidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 13 * der Theorie, Schmelzpunkt : 280°C Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,55 C1
22,85 Gef.: 46,37 6,75 13,41 22,95 2¢Amino-6-pyrrolidino-4,5,6t7-tetrahydro-benzthiazol
Ausbeute: 24,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 204-2060C Ber.: C 59,15 H 7,67 N 18,81
Gef.: 59,50 7274 18,95 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2420C Ber. C 48,44 H 6,56 N 13,03 Cl 22,00
Gef.: 47,90 6,49 12,95 22,21 2-Amino-6-[N-(4-chlorl-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146 CC Ber.: C 57,23 H 5,49 N 14,30 Cl
12,06 Gef.: 56,93 5,56 13,86 12,04 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-methylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 163°C Ber.: C 58,69 H 5,89 N 13,64 Cl
11,51 Gef0: 58,50 5,94 13,49 11,55 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-ethylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute
49 * der Theorie, Schmelzpunkt: 2580C (Zersetzung) Ber.: C 48,67 H 5,61 N 10,64
Cl 26,94 Gef: 48,30 5,85 10,57 26,97 2-Amino-6-[N-allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 46,5 % der Theorie,-Schmelzpunkt: 2400C (Zersetzung) Ber.: C 50,19 H 5S45
N 10,33 Cl 26,14 Gef.: 49,84 5f68 9,97 26,04 2-Amino-6-hexamethylenimino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Ausbeute: 15,4 * der Theorie, Schmelzpunkt: 2950C (Zersetzung) Ber.: C 48,17 B 7,14
N 12,95 Cl 21,86 Gef.: 47,90 7,34 12,44 21,64 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Hergestellt aus 4-Dimethylamino-cyclohexanon durch Bromierung und anschließende
Umsetzung mit Allylthioharnstoff.
-
Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2480C Ber.: C 46,45 H 6,82
N 13,54 Cl 22,85 Gef.: 46,30 7,00 13,29 12,99 2-Amino-5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Hergestellt aus 3-Dimethylamino-cyclohexanon.
-
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1940C Ber.: C 40,00 B 6,34
N 15,55 Cl 26,24 Gef.: 39,74 6,37 15,15 25,96
2-Amino-5-morpholino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Hergestellt aus 3-Morpholino-cyclohexanon Ausbeute: 7,4 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt:
237-2380C C C 42,31 H 6,13 N 13,46 Gef.: 42,00 6,29 13,13 Beispiel 2 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
a) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol 75,5 g (0,5 Mol) 4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid
und 74,0 g (0,5 Mol) Phthalsäureanhydrid werden nach Zusatz von 65 g (0,5 Mol) Ethyl-diisopropyl-amin
und 1000 ml Toluol 36 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann wird mit Wasser
versetzt, die Toluolphase abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der
Einengungsrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
-
Ausbeute: 95 g (77,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 17'5-1760C b) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon
95 g (0,388 Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol werden in 600 ml Chloroform gelöst
und nach Zugabe von 450 ml Wasser und 120 ml Schwefelsäure portionsweise mit 90
g (0,3 Mol) Kaliumdichromat versetzt. Die Innentemperatur des Ansatzes wird hierbei
durch leichte Kühlung zwischen 25 und 300C gehalten. Man rührt 3 Stunden nach, trennt
dann die Chloroformphase ab und extrahiert noch zweimal mit Chloroform Nach dem
Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man 82 g (86,9 % der Theorie).
-
c) 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol 48,6 g (0,2
Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon werden analog Beispiel 1 mit 32 g (0,2 Mol) Brom
bromiert und anschließend mit Thioharnstoff in das 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
übergeführt.
-
Ausbeute 30 g (50 % der Theorie) Schmelzpunkt: 244-2460C (Zersetzung)
Ber.: C 60,18 H 4,38 N 14,04 Gef.: 60,05 4,25 13,95 d) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
9,5 g (31,7 mMol) 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol werden in
100 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1,8 g (36 mMol) Hydrazinhydrat 2
Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt und im Fließmittel Methanol
an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.
-
Dann wird in Ethanol mit ethanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid
gefällt.
-
Ausbeute: 2,0 g (26 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 3150C (Zersetzung)
Ber.: C 34,72 H 5,41 N 17,35 C1 29,25 Gef 35,00 5,26 16,95 29,10 Beispiel 3 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazolhydrobromid
Zu einer Lösung von 155 g (1,0 Mol) 4-Acetylamino-cyclohexanon in 1,5 1 Eisessig
werden 160 g (1,0 Mol) Brom getropft.
-
Bei Raumtemperatur wird 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktion
gemisch
werden 152,0 g (2,0 Mol) Thioharnstoff gegeben und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser und
Aceton gewaschen.
-
Ausbeute: 73 g (37 % der Theorie), Schmelzpunkt: 292-2930C (Zersetzung)
Ber.: C 36,99 H 4,83 N 14,38 Gef: 36,82 4,76 14,18 Durch Rühren des Hydrobromids
in wässriger Kaliumcarbonatlösung und anschließendem Absaugen erhält man die freie
Base vom Schmelzpunkt 194-196°C (Methanol).
-
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Acetylamino-2-allylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194-196°C Ber.: m/e = 251 Gef.: m/e =
251 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 64 % der
Theorie, Schmelzpunkt: 238-240°C Ber.: C 53,30 H 6,71 N 18,65 GefO: 53,18 6,78 18,41
6°Acetylamino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol Ausbeute: 51 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 170-1710C Ber.: C 55,20 H 7,16 N 17,56 Gef 55,l5 7,17 17,58
Beispiel
4 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 3 g (0,01 Mol) 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-hydrobromid
werden in 20 ml halbkonzentrierter Bromwasserstoffsäure gelost und 6 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Methanol
umkristallisiert.
-
Ausbeute: 2,8 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 3150C, Schmelzpunkt
der Base: 233-236°C Ber.: C 25,39, H 3,96 N 12,69 Gefç 25,34 3,93 12,51 Analog Beispiel
4 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-hydrobromid
Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262-2630C Berg: C 36,37 H 5,34 N 15,90
Gef.: 36,30 5,45 15,82 2eAllylamino-6-amino-4t5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-oxala.t
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-1650C (Zersetzung) Ber.: m/e = 209
Gef.: m/e = 209 6-Amino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute:
45 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2700C (Zersetzung) Ber.: C 30,10 H 4,77 N 11,70
Gef.: 30,13 4,84 11,68
Beispiel 5 2-Amino-6-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol
dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-tetrahydrobenzthiazol
in 34 ml Dimethylformamid werden 5 g (0,022 Mol) 2 Phenyl-ethylbromid und 2,6 g
Kaliunkarbondt gegeben und die Reaktionsmischung bei 1000C 3 Stunden gerührt. Anschließend
wird das ausgefallene Kaliumbromid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Methanol
= 80/20 + 3 % Ammoniak). Durch Zugabe etherischer Salzsäure kristallisiert die gewünschte
Verbindung.
-
Ausbeute: 2,1 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: 289-2910C BerOo
C 52,02 H 6,11 N 12,13 Gef.: 51,82 6,13 12,16 Analog Beispiel 5 wurden folgende
Verbindungen hergestellt: 2-Amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 295-2960C (Zersetzung) Ber: C 42,25 H
6,74 N 14,78 Gef.: 41,95 7,09 14,50 2-Amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2680C (Zersetzung) Ber.: C 44,29 H 7,10
N 14,09 Gef.: 43,97 7,17 13,97
6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydro-Chlorid
Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt; 282-283°C (Zersetzung) Ber.: C 42,56 H
6,07 N 14,89 Gef0: 42,17 6,07 14,71 2-Amino-6-[N-(2-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benz
thiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2800C (Zersetzung)
Ber.: C 45,85 H 4,95 N 11,45 Gef.: 45250 4,86 11,08 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 268o270°C (Zersetzung) Ber.: C 42,86'
H 5,40 N 15,00 Gef0: 42,78 5,59 14,79 2-Amino-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydro
bromid Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 312-3130C (Zersetzung) Ber.: C
27,84 H 4,38 N 12,18 Gef.: 27,78 4,46 12,21
Beispiel 6 2eAmino°6-di°n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlor
id-monohydrat Zu einer Lösung von 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
in 50 ml Methanol werden 10 g (0,08 Mol) n-Propylbromid und 11,1 g Kaliumkarbonat
gegeben und 3 Tage am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 100 ml Wasser versetzt
und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und
der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20) chromatographiert.
Die entsprechende Fraktion wird eingeengt und die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid
gefällt.
-
Ausbeute: 1,9 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: 271-2730C Ber.:
C 4534 H 7,90 N 12,20 Gef 45,00 7,98 12,00 Beispiel 7 2-Amino-6-n-butylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Zu einer Lösung aus 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
in 34 ml Dimethylformamid werden 1,8 g (0,022 Mol) n-Butanal gegeben und 1 Stunde
auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 0,8 g (0,02 Mol)
Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten auf 500C erwärmt. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 20 ml Wasser
und 2N Salzsäure bis pH=1 versetzt. Die wäßrige
Lösung wird mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige
Phase wird mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Unter Zusatz von
etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung.
-
Ausbeute: 2,3 g (39 % der Theorie), Schmelzpunkt: 254-256°C Ber.:
C 44,29 H 7,10 N 14,09 Gef.: 44,44 7,31 14,07 Analog Beispiel 7 wurden nachfolgende
Verbindungen hergestellt: 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 296-2970C Ber e C 40,00 H 6,34 N 15,55
Gef0: 39,97 6,41 15,35 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-semifumarat
Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2700C Ber. C 56,54 B 7,79 N 14,13
Gef.: 56,13 7,80 13,97 2°Amino 6°n-heXylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 272-2740C Ber.: C 47,85 H 7,72 N 12,88
Gef.: 47,96 7,65 12,71
2-Amino°6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 286-288°C Ber.: C 42,25 H 6,74 N 14,78
Gefç: 42,05 6,77 14,57 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
d ioxalat Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212-2130C Ber.: C 46,04 H 5,55
N 10,07 Gef.: 45,95 5,28 10,08 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 288-290°C Ber.: C 48,14 B 7,15 N 12,96
Gef4 47,88 7,16 12,74 Beispiel 8 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Eine Lösung aus 1 g (0,0044 Mol) 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 0,4 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 g einer
40%igen Diammoniumtatratlösung
zugetropft. Die organische Phase
wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert
(Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20). Die entsprechende Fraktion wird
eingeengt. Unter Zugabe von etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung.
-
Ausbeute: 0,3 g (33 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 2600C Ber.:
m/e = 211 Gef.: m/e = 211 Analog Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Allylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute:
37 % der Theorie, Scmelzpunkt: 218-220°C (Zersetzung) Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,54
Gef0: 46,60 7,03 13,66 2-Dimethylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoloxalat-hydrat
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1900C Ber.: C 46,83 H 6,95 N 12,60
Gef.: 47,03 6,89 12,49
Beispiel 9 6XAcetylamino-2-benzoylaminou4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
Zu einer Lösung aus 4,2 g (0,02 Mol) 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,2 g Triethylamin und 3,1 g (0,022 Mol)
Benzoylchlorid gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
-
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsåure-ethylester
extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol
umkristallisiert.
-
Ausbeute: 3 g (48 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 2600C BerOcO
m/e = 315 Gef.: m/e = 315 Analog Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt:
258-2590C Ber.: m/e = 252 Gef.: m/e = 252 6-Acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthia
zol Ausbeute: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2600C Ber.: m/e = 266 Gef.: m/e
= 266
6-Acetylamino-2-phenylacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
Ausbeute: 78 * der Theorie, Schmelzpunkt: 1120C Ber.: m/e = 329 GefOO m/e = 329
Beispiel 10 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Zu einer Lösung aus 1,2 g (3,2 mMol) 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6'7-tetrahydro-benzthiazol
in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 0,24 g (64 mMol) Lithiumaluminiumhydrid
gegeben und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel
8.
-
Ausbeute: 0,4 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: 242-2450C Ber.:
C 53,33 H 6,43 N 19,68 Gef.: 53,59 6,37 19,42 Analog Beispiel 10 wurden folgende
Verbindungen hergestellt: 2,6-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 241-2430C Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09
44,06 7,27 13,85
6-Ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid
Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 267-2680C Ber0: C 46,15 H 7242 N 13,46
Gef 45,95 7,53 13,33 6-Ethylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid-halbhydrat
Ausbeute: 26 * der Theorie, Schmelzpunkt: 248-2510C Ber0: C 53,25 H 6,84 N 10,96
Gef.: 53,31 6,64 10,89 6-Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
Hergestellt aus 2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
-
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 234-2350C Ber.: m/e = 238
Gef.: m/e = 238 6cAcetylamino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt
aus 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
-
6°Acetylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt
aus 6-Acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
-
6-Acetylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol
Beispiel
11 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt
aus 6 Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol analog Beispiel 4.
-
Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-158°C Ber.: C 40,00
H 6,34 N 15,55 Gef.: 39,86 6,31 15,26 Analog Beispiel 11 wurden folgende Verbindungen
hergestellt: 6-Amino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid
6çAmino-2^nwpropylamino 4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihy° drobromid 6-Amino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid
Beispiel 12 2-Benzoylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
3,0 g (15 mMol) 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahyd benzthiazol werden in 15
ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit 2,1 g (15 mMol) Benzoylchlorid versetzt.
Nach Stehen über Nacht engt man ein, versetzt mit Sodalösung und extrahiert mit
Chloroform. Den Chloroformextrakt engt man ein und chromatographiert anschließend
an Kieselgel (Fließmittel;
Methylenchlorid/Methanol = 9/1). Die
isolierte Base (Schmelzpunkt: 1740C) wird in Aceton gelöst und mit isopropanolischer
Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
-
Ausbeute: 2,8 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2840C (Zersetzung)
Ber.: C 51,33 H 5,65 N 11,23 C1 18,94 Gef.: 51,51 5,76 11,32 18,75 Beispiel 13 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
3,1 g (20 mMol) 4-Acetylamino-cyclohexanon und 6,2 g (20 mMol) Formamidin-disulfid-dihydrobromid
werden innig vermischt und im Heizbad bei einer Temperatur von 120-1300C 2 Stunden
unter Rühren erhitzt. Anschließend nimmt man mit Wasser auf, stellt mit Ammoniak
alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen der Extrakte wird eingeengt,
mit Aceton digeriert und abgesaugt.
-
Ausbeute: 1,8 g (42,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2300C (Zersetzung)
Ber.: C 51,17 H 6,20 N 19,89 Gef.: 51,09 6,22 19,75 Analog Beispiel 13 wurde ausgehend
von 4-Dimethylaminocyclohexanon nachstehende Verbindung hergestellt: 2 Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1900C Ber.: C 54,80 H 7,66 N 21,29
Gef.: 54,71 7,53 21,12
Beispiel 1 Dragéekern mit 5 mg 2-Amino-6-fpropyl
ami no-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 DEageekern
enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 33,5 mg Maisstärke 10,0 mg Gelatine l,0mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz
mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer obigen wässrigen Gelatinelösung durch
ein Sieb von l mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch
obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt
und zu Drageekernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen
werden.
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Kerngewich: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne
werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Dragéegewicht: 100 mg
Beispiel II Tropfen mit 5
mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid Zusammensetzung:
100 ml Tropfsubstanz enthalten: pBydroxybenzoesäure-methylester 0,035 g p-8ydroxybenzoesäure-n-propylester
0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Ethanol rein 10,0 g Wirksubstanz 0,5 g Zitronensäure
0,7 g Natriumphosphat sek. x 2 H2° 0,3 g Natr iumcyclamat 1,0 g Glycerin 15,0 g
DestO Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl
sowie Menthol werden in Ethanol gelöst (Lösung I).
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Die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden
in dest. Wasser gelöst und Glycerin zugefügt (Lösung II). Lösung I wird in Lösung
II eingerührt und die Mischung mit dest. Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
Die fertige Tropflösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung
und Abfüllung der Tropflösung muß unter Lichtschutz und unter Schutzbegasung erfolgen.
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Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
1 Näpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmassen (zB. Witepsol W 45) 1 690,0
mg 1 l 700.0 mg Herstellungsverfahren; Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe
eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse
eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Ampullen mit 5 mg 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid
1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Zitronensäure 7,0 mg Natriumphosphat sek.
x 2 H2° 3,0 mg Natriumpyrosulfit 1,0 mg Dest. Wasser ad 1,0 ml
Herstellungsverfahren:
In ausgekochtem und unter CO2 -Begasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die
Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man fullt mit
abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.
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Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilisation:
20 Minuten bei 120°C Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten
Räumen vorgenommen werden.
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Beispiel V Dragees mit 1 mg 2çAmino°6° n-propylamino-4,5,6 ,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid
1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Milchzucker 35,5 mg Maisstärke 12,0 mg
Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel
1.
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Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Drageegewicht: 100 mg